Un modello di valutazione del rischio per la previsione del cancro endometriale tra le donne sintomatiche in postmenopausa con spessore endometriale > 4 mm

Abstract

Obiettivo. Sviluppare e testare un modello di punteggio di rischio per la previsione del cancro endometriale tra le donne sintomatiche in postmenopausa a rischio di malignità intrauterina. Metodi. Abbiamo studiato prospetticamente 624 donne in postmenopausa con sanguinamento vaginale e spessore endometriale > 4 mm sottoposte a isteroscopia diagnostica. Le caratteristiche del paziente e la valutazione endometriale delle donne con o senza cancro endometriale sono state confrontate. Poi, è stato testato un modello di punteggio di rischio, che include i migliori predittori di cancro endometriale. Sono state eseguite analisi univariate, multivariate e della curva ROC. Infine, è stata eseguita anche una convalida interna a campione diviso. Risultati. I migliori predittori di cancro endometriale sono stati il sanguinamento vaginale ricorrente (odds ratio ), la presenza di ipertensione endometriale di spessore > 8 mm , e l’età > 65 anni . Queste variabili sono state utilizzate per creare un modello di punteggio di rischio (RHEA risk-model) per la previsione della malignità intrauterina, con un’area sotto la curva di 0,878 (95% CI 0,842 a 0,908; ). Al miglior valore di cut-off (punteggio ≥ 4), la sensibilità e la specificità erano rispettivamente 87,5% e 80,1%. Conclusioni. Tra le donne sintomatiche in postmenopausa con spessore endometriale > 4 mm, un modello di punteggio di rischio che include le caratteristiche della paziente e lo spessore endometriale ha mostrato una moderata accuratezza diagnostica nel discriminare le donne con o senza cancro endometriale. Sulla base di questo modello, è stato sviluppato un algoritmo decisionale per la gestione di tale popolazione.

1. Introduzione

È noto che circa il 90-95% delle donne in postmenopausa con cancro endometriale riferisce un’esperienza di sanguinamento vaginale, mentre circa il 10% delle donne sintomatiche in postmenopausa rivela una neoplasia intrauterina. Quindi, un sanguinamento vaginale postmenopausale è un segno che non deve essere sottovalutato. A questo proposito, una buona pratica clinica prevede, come primo passo diagnostico, un’ecografia transvaginale al fine di discriminare una donna ad alto o basso rischio di malignità.

Usualmente, uno spessore endometriale ≤ 4 mm è un valore di cut-off per il quale dovrebbe essere adottata una gestione conservativa. Infatti, in quest’ultimo caso la probabilità post-test di avere un cancro endometriale scende dal 10% allo 0,8%. Al contrario, tra le donne sintomatiche in postmenopausa con spessore endometriale > 4 mm, vi è un aumento del rischio di cancro. In questi casi, sono necessari ulteriori esami e, di solito, un campionamento endometriale o un’isteroscopia ambulatoriale dovrebbe essere eseguita. Tuttavia, circa l’80-90% di questi esami non rivelerà un cancro in una popolazione considerata a rischio di malignità. Questa apparente “inadeguatezza” è giustificata dal fatto che il nostro obiettivo è quello di mancare il minor numero possibile di donne con il cancro.

Nonostante si tenga presente questo importante obiettivo, ci si chiede se esistano variabili cliniche che possano migliorare la performance diagnostica delle nostre procedure. Diversi studi che includono caratteristiche del paziente o caratteristiche ecografiche sono stati eseguiti al fine di testare la loro utilità clinica. Alcuni autori hanno incluso, come partecipanti allo studio, tutte le donne in postmenopausa con sanguinamento vaginale, mentre altri autori hanno incluso solo donne sintomatiche in postmenopausa con uno spessore endometriale a rischio di malignità intrauterina. La maggior parte di questi studi ha mostrato risultati discreti con un miglioramento delle prestazioni diagnostiche nel rilevamento dei tumori endometriali. Tuttavia, ad oggi, questi modelli non sono ancora validati esternamente, per cui lo spessore endometriale rimane la caratteristica più importante da valutare in questi casi. È probabile che la valutazione dello spessore endometriale, insieme ad altri fattori predittivi, potrebbe fornire risultati migliori nella previsione della malignità intrauterina tra le donne ad alto rischio.

A questo proposito, lo scopo del presente studio è stato quello di creare e testare un modello di punteggio di rischio, includendo la valutazione endometriale e le caratteristiche della paziente, tra le donne sintomatiche in postmenopausa con spessore endometriale > 4 mm, e inoltre, di sviluppare un algoritmo decisionale per la gestione di tale popolazione.

2. Materiali e metodi

Questo studio prospettico osservazionale ha incluso 624 donne sintomatiche in postmenopausa con spessore endometriale > 4 mm sottoposte a isteroscopia diagnostica. Il presente studio è stato eseguito presso l’Ospedale Cesare Magati, Divisione di Ostetricia e Ginecologia, Scandiano, e l’Ospedale Universitario, Istituto di Ostetricia e Ginecologia, Modena, Italia, da marzo 2008 a novembre 2013. Il nostro Institutional Review Board ha approvato questo studio e ogni donna ha dato un consenso informato.

Ogni donna in postmenopausa con sanguinamento vaginale è stata sottoposta a ecografia transvaginale. Quest’ultimo esame è stato eseguito utilizzando un trasduttore vaginale da 5-9 MHz e la parte più spessa del bilayer endometriale anteroposteriore è stata misurata sul piano sagittale. Inoltre, l’ecogenicità endometriale è stata valutata e definita secondo i termini IETA (uniforme o non uniforme).

In base al nostro protocollo che suggerisce ulteriori valutazioni in tutti i casi con uno spessore endometriale > di 4 mm, abbiamo reclutato solo le donne poi sottoposte a isteroscopia diagnostica. Abbiamo escluso tutte le donne sintomatiche in postmenopausa con un sanguinamento vaginale derivante da una malattia cervicale o vaginale o vulvare, così come tutti i sanguinamenti vaginali dovuti alla terapia ormonale sostitutiva (TOS). Al contrario, tutte le donne in postmenopausa sotto HRT con sanguinamento vaginale non programmato sono state incluse nello studio. Lo stato postmenopausale è stato definito come l’assenza di mestruazioni per almeno 12 mesi dopo i 40 anni, dove qualsiasi condizione patologica di amenorrea era esclusa.

Tutte le donne eleggibili, dopo l’ecografia transvaginale, hanno compilato un questionario per la loro storia medica che includeva l’età; età al menarca; età alla menopausa; tempo trascorso dalla menopausa; indice di massa corporea (BMI = peso (kg)/altezza2 (m2)); parità; presenza di ipertensione o diabete; uso di TOS, anticoagulanti o tamoxifene; storia di cancro al seno; sanguinamento vaginale ricorrente o episodio singolo; spessore endometriale; ed ecogenicità. Sulla base di studi precedenti, il sanguinamento vaginale ricorrente è stato definito come qualsiasi sanguinamento durato sette o più giorni, o due o più episodi separati di sanguinamento vaginale nel corso dell’ultimo anno .

Tutte le donne sintomatiche in postmenopausa con spessore endometriale > 4 mm sono state sottoposte a isteroscopia ambulatoriale diagnostica in vaginoscopia con una soluzione salina come mezzo di distensione e diametri strumentali stretti. Quest’ultimo esame è stato eseguito da un isteroscopista esperto che era cieco ai risultati dell’ecografia. Ogni donna è stata sottoposta a un prelievo endometriale che abbiamo considerato il nostro standard di riferimento. Sulla base del nostro studio precedente, è stato eseguito un prelievo endometriale Vabra nelle donne senza alcuna lesione intrauterina; una biopsia mirata insieme a biopsie casuali di ogni parete uterina è stata eseguita nelle donne con sospetta lesione premaligna o maligna; la resezione della lesione intrauterina è stata eseguita in donne con polipi o miomi; tutte le donne con un’iperplasia endometriale atipica (AEH), così come tutte le donne con una malignità intrauterina, sono state sottoposte ad un’isterectomia che ha rappresentato il nostro standard di riferimento come risultato istologico definitivo.

Il test Kolmogorov-Smirnov è stato utilizzato come test per la distribuzione normale. Il test non parametrico di Mann-Whitney è stato eseguito per confrontare le variabili continue con distribuzione non normale. Le variabili categoriche sono state valutate tramite l’analisi χ2 o il test esatto di Fisher, dove appropriato. Le variabili che hanno mostrato differenze significative nell’analisi univariata () sono state le variabili predittive candidate per l’analisi di regressione logistica stepwise che includeva sia selezioni in avanti che all’indietro. Al fine di creare un modello parsimonioso, abbiamo utilizzato un valore di ingresso e di uscita di 0,05/0,05. Poi, per testare la bontà dell’adattamento del modello di regressione logistica, è stato eseguito il test di Hosmer-Lemeshow considerando il fatto che un grande valore di Chi-quadrato (con un piccolo valore < 0.05) indica un cattivo adattamento.

Al fine di superare alcune limitazioni del metodo stepwise, come la selezione delle variabili, l’incertezza sulle variabili e l’overfitting, e sulla base della nostra dimensione del campione (624 donne), abbiamo eseguito una validazione interna split-sampling. Abbiamo diviso la nostra coorte in due, cercando di mantenere lo stesso numero di tumori endometriali nelle due metà del nostro campione, e abbiamo sviluppato il modello su una metà (campione di formazione) e lo abbiamo testato sull’altra (campione di validazione). Abbiamo valutato se la regressione stepwise del campione di formazione ha prodotto lo stesso sottoinsieme di predittori prodotto dal modello di regressione del dataset completo. Poi, abbiamo confrontato il coefficiente di determinazione () tra il campione di formazione e quello di convalida (per il 50% del campione di formazione- per il 50% del campione di convalida). Se la contrazione era del 2% (0,02) o meno, la convalida è stata considerata riuscita. In caso affermativo, abbiamo derivato il modello di predizione finale dal campione di derivazione completo. Il coefficiente di determinazione del campione di formazione e di convalida è stato ottenuto dall’analisi di regressione multipla.

L’analisi della curva caratteristica operativa (ROC) è stata utilizzata per determinare il valore ottimale di cut-off delle variabili continue predittive associate al cancro endometriale. Secondo l’odds ratio predittivo di ogni variabile ottenuta nell’analisi multivariata, è stato assegnato un punteggio per ogni fattore predittivo significativo. Poi, è stata eseguita un’analisi della curva ROC identificando il punteggio come la variabile in studio. Per ogni punteggio, sono stati riportati sensibilità, specificità, valore predittivo positivo (PPV), valore predittivo negativo (NPV), rapporto di probabilità positivo (LR+) e rapporto di probabilità negativo (LR-). Dopo aver considerato la nostra prevalenza di malattia (tutti i casi di cancro endometriale) come probabilità pretest per il cancro endometriale, il rapporto di probabilità è stato utilizzato per calcolare le probabilità posttest dalle probabilità pretest di malattia: probabilità posttest = probabilità pretest × rapporto di probabilità. La relazione tra probabilità e probabilità è probabilità = e = probabilità/(). Usando queste equazioni, abbiamo potuto calcolare la probabilità di malattia post-test dalla probabilità di malattia pretest.

Le analisi statistiche sono state eseguite con MedCalc (MedCalc Software, Mariakerke, Belgio). Un valore inferiore a 0,05 è stato considerato statisticamente significativo.

3. Risultati

Abbiamo arruolato 648 donne sintomatiche in postmenopausa con spessore endometriale > di 4 mm sottoposte a isteroscopia diagnostica. 24 donne sono state escluse da questo studio prospettico perché una stenosi del canale cervicale rendeva impraticabile un’isteroscopia ambulatoriale per dolore intollerabile. Quindi, 624 partecipanti sono stati inclusi per la nostra analisi statistica.

L’esame istologico ha rivelato la presenza di 157 (25,2%) donne con atrofia endometriale, 275 (44,1%) casi di polipi endometriali, 58 (9,3%) donne con miomi submucosi, 62 (9.9%) casi di iperplasia endometriale (15 casi di iperplasia complessa con atipia, 9 casi di iperplasia semplice con atipia, 22 casi di iperplasia complessa senza atipia, e 16 casi di iperplasia semplice senza atipia), e 72 donne (11.5%) con cancro endometriale.

Le caratteristiche delle pazienti non hanno mostrato differenze significative per quanto riguarda l’età al menarca, l’età alla menopausa, il BMI, la parità, il diabete, l’uso di tamoxifene e anticoagulanti e la storia di cancro al seno (Tabella 1). Al contrario, differenze significative erano presenti per quanto riguarda l’età (), il tempo trascorso dalla menopausa (), l’uso della TOS (), il sanguinamento vaginale ricorrente (), la presenza di ipertensione (), l’ecogenicità endometriale () e lo spessore endometriale () (Tabella 1).

The seven variables that showed significant difference in univariate analysis were included in multivariate analysis (age, time since menopause, HRT use, recurrent vaginal bleeding, presence of hypertension, endometrial echogenicity, and endometrial thickness). Then, stepwise logistic regression analysis showed the significant predictive variables associated with endometrial cancer (acronym, RHEA): R for recurrent vaginal bleeding (, confidence interval 1.32–6.66, ); H for the presence of hypertension (, confidence interval 1.10–4.50, ); E for endometrial thickness (, confidence interval 1.18–1.45, , criterion > 8 mm); and A for age (, confidence interval 1.07–1.15, , criterion > 65 years) (Table 2). To test the goodness of fit for the logistic regression model, the Hosmer-Lemeshow test was performed and showed a value of 0.218.

A split-sampling internal validation was performed. The same predictors of the full dataset (recurrent vaginal bleeding, age, endometrial thickness, and hypertension) were produced after the stepwise regression of the training sample. Poi, è stata eseguita un’analisi di regressione multipla per ottenere il coefficiente di determinazione () per il campione di formazione e di convalida. Il restringimento tra il campione di addestramento e quello di convalida () era 0,017 (≤2%), e la convalida è stata considerata riuscita. Abbiamo basato la nostra interpretazione sul modello che includeva tutti i casi.

Secondo l’odds ratio predittivo di ogni variabile ottenuto nell’analisi multivariata, è stato assegnato un punteggio per ogni fattore predittivo significativo: età > 65 anni = 1; sanguinamento vaginale ricorrente = 3; presenza di ipertensione = 2; spessore endometriale > 8 mm = 1. Poi, abbiamo costruito una curva ROC associata al nostro modello di punteggio di rischio. L’area sotto la curva (AUC) era 0,878 (intervallo di confidenza al 95% da 0. 842 a 0,908; ) (Figura 1). Per ogni punteggio, sono stati riportati sensibilità, specificità, PPV, NPV, LR+ e LR- (Tabella 3). At the best cut-off value (score ≥ 4), sensitivity and specificity were 87.5% and 80.1%, respectively; the PPV and NPV were 36.5% and 98.0%, respectively; LR+ was 4.41 (with a pretest probability of 11.5% and posttest probability of 35.1%); and LR− was 0.16 (with a pretest probability of 11.5% and posttest probability of 1.9%) (Table 3).

Figure 1

ROC curve associated with the risk-scoring model. The area under the curve was 0.878 (95% CI to 0.908; ).

4. Discussione

Secondo l’accuratezza dei sistemi diagnostici, il presente studio ha dimostrato che un modello di risk-scoring, comprendente sanguinamento vaginale ricorrente, spessore endometriale > 8 mm, presenza di ipertensione, e l’età > 65 anni, chiamato RHEA, ha fornito una moderata accuratezza diagnostica per la previsione di tumori maligni intrauterini tra le donne sintomatiche in postmenopausa a rischio di cancro endometriale. Con un punteggio di cut-off ≥ 4, abbiamo ottenuto una probabilità post-test dell’1,9%, come percentuale di tumori mancati, e una probabilità post-test del 35,1%, come percentuale di avere il cancro, da una probabilità pretest dell’11,5%.

Punti di forza e debolezza dello studio. Abbiamo eseguito una valutazione prospettica delle nostre donne che ci ha permesso di standardizzare qualsiasi tipo di esame, in modo da avere dati più affidabili. Inoltre, tutte le nostre donne avevano una diagnosi istologica definitiva con uno standard di riferimento ottimale. Al contrario, è vero che alcune caratteristiche delle pazienti sono state raccolte retrospettivamente, con domande cliniche alle nostre donne su eventi passati (ad esempio, sanguinamento vaginale ricorrente).

Abbiamo scelto donne sintomatiche in postmenopausa con spessore endometriale > 4 mm perché le donne con uno spessore endometriale inferiore hanno un’incidenza molto bassa di cancro e, solitamente, non eseguono ulteriori esami nei nostri centri. Quindi, per non includere nel nostro campione donne senza una diagnosi istologica come standard di riferimento, abbiamo selezionato solo donne poi sottoposte a isteroscopia.

In uno studio precedente, comprendente donne sintomatiche in postmenopausa, Bruchim et al. hanno dimostrato che uno spessore endometriale di 5-9 mm rivelava un cancro solo nel 10% dei casi. Per uno spessore endometriale > di 9 mm, la percentuale di cancro raggiungeva il 18%. Questi risultati sono in linea con il miglior valore di cut-off del nostro modello di predizione, dove uno spessore endometriale ≥ 9 mm era uno dei predittori associati al cancro endometriale.

In uno studio molto interessante, Opolskiene et al. hanno confrontato diversi modelli di predizione per il cancro endometriale tra donne in postmenopausa con sanguinamento vaginale e spessore endometriale ≥ 4,5 mm . Sono giunti alla conclusione che, aggiungendo lo spessore endometriale e le informazioni power Doppler alle caratteristiche del paziente, la performance diagnostica dei modelli di predizione è aumentata significativamente. Per quanto riguarda quest’ultimo studio, se consideriamo solo il loro modello di predizione che include lo spessore endometriale e le variabili cliniche, possiamo notare che l’AUC del loro modello era simile a quello del nostro modello di punteggio di rischio (0,82 e 0,87, rispettivamente). Anche Opmeer et al. hanno dimostrato che, tenendo conto delle caratteristiche delle pazienti (età, tempo trascorso dalla menopausa, BMI e diabete) e dello spessore endometriale, l’appropriatezza delle loro procedure è migliorata significativamente. In quest’ultimo caso, l’AUC del loro modello ha raggiunto un valore di 0,90.

C’è stato uno studio precedente che ha mostrato un modello di punteggio di rischio (Norwich DEFAB) per il cancro endometriale che include le caratteristiche della paziente e lo spessore endometriale. Gli autori hanno incluso un campione molto ampio (3047 donne in postmenopausa), reclutando tutte le donne sintomatiche in postmenopausa con il presupposto che tutte le donne con spessore endometriale < 5 mm non avessero un cancro intrauterino. Nonostante la presenza di diverse differenze rispetto al nostro studio, come la popolazione studiata, la dimensione del campione e la prevalenza della malattia, ci sono molte somiglianze tra i loro risultati e i nostri. A questo proposito, anche il loro miglior predittore per il cancro endometriale era un sanguinamento vaginale ricorrente () al quale è stato assegnato un punteggio di 4. Il miglior valore di cut-off riguardante l’età delle donne era simile al nostro, con un rischio maggiore di cancro per le donne oltre i 64 anni di età (punteggio = 1). Per entrambi i modelli, lo spessore endometriale era un discreto predittore di malignità intrauterina, ma a valori di cut-off diversi (≥14 mm contro ≥9 mm, rispettivamente). Al contrario, nella nostra analisi univariata il diabete e il BMI, che erano fattori predittivi significativi per la malignità intrauterina nello studio di Burbos, non vi era alcuna differenza statistica tra le donne con o senza cancro endometriale. Risultati simili sono stati mostrati da Opolskiene et al. nel loro studio, dove non c’era alcuna differenza in termini di BMI e diabete in analisi univariata tra le donne con e senza cancro. Al contrario, come riportato da altri autori sullo stesso argomento, i nostri risultati hanno mostrato come un buon predittore di malignità intrauterina la presenza di ipertensione, a cui è stato assegnato un punteggio di 2.

In base al loro modello e ai risultati, Burbos et al. hanno proposto, come cut-off point discriminante, un punteggio ≥3 che ha mostrato un LR+ di 1,64 e LR- di 0,36. Sulla base di questo valore, gli autori hanno proposto un utile algoritmo con diverse opzioni di gestione per le donne sintomatiche in postmenopausa.

Il nostro modello di risk-scoring, al miglior punteggio di cut-off (≥4), ha mostrato un discreto LR- (0,16) con una probabilità post-test di cancro endometriale dell’1,9%. Dato che il nostro primo obiettivo dovrebbe essere quello di diminuire il numero di tumori mancati, questo valore di punteggio aveva una buona resa diagnostica per questo scopo. Un punteggio ≥ 4 significa che, come minimo, c’è una donna con uno spessore endometriale ≥ 9 mm e sanguinamento vaginale ricorrente. In questo caso si consiglia di eseguire un’isteroscopia ambulatoriale o una sonoisterografia, perché la probabilità post-test per il cancro era del 35,1% (). Quest’ultimo risultato, da un punto di vista statistico, ha dimostrato che il nostro modello ha diminuito anche i falsi positivi, data la probabilità pre-test per il cancro endometriale dell’11,5%. La questione è molto più controversa quando il punteggio è inferiore a 4. Come già detto, la probabilità di avere un cancro era bassa ma presente (1,9%) e, secondo l’algoritmo proposto da Burbos et al. abbiamo suggerito alcune opzioni di gestione (Figura 2). Se lo spessore endometriale è di 5-8 mm, senza la presenza di sanguinamento vaginale ricorrente (il più forte predittore di cancro endometriale), si dovrebbe eseguire un prelievo endometriale ambulatoriale e, se negativo, non si dovrebbero fare ulteriori valutazioni. Se lo spessore dell’endometrio è > di 8 mm, si dovrebbe eseguire un prelievo endometriale ambulatoriale e, se negativo, si potrebbe proporre un attento follow-up con ulteriori ecografie o prelievi endometriali; si potrebbe anche eseguire un’isteroscopia o una sonoisterografia ambulatoriale. La stessa gestione dovrebbe essere adottata per le donne con spessore endometriale di 5-8 mm e sanguinamento vaginale ricorrente.

Questo approccio clinico rende possibile una valutazione del rischio incentrata su una valutazione clinica più completa, piuttosto che sulla sola valutazione endometriale. A questo proposito, per esempio, una donna ipertesa di 70 anni con sanguinamento vaginale ricorrente e spessore endometriale di 4 mm dovrebbe eseguire un’isteroscopia diagnostica perché, nonostante il suo spessore endometriale, sarebbe più a rischio di una neoplasia intrauterina.

5. Conclusione

Aggiungendo alcune caratteristiche del paziente allo spessore endometriale, abbiamo costruito un modello di punteggio di rischio (RHEA risk-model) con una moderata accuratezza diagnostica nell’individuazione di tumori maligni intrauterini tra donne sintomatiche in postmenopausa con spessore endometriale > 4 mm.

Tuttavia, vogliamo sottolineare che, al momento, i nostri risultati non sono generalizzabili e ulteriori studi di validazione esterna sono obbligatori.

Conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che non vi è alcun conflitto di interessi riguardo alla pubblicazione di questo articolo.