Karsh inizialmente progettava di diventare un medico nella sua nuova patria, ma dopo aver lavorato per suo zio ha scoperto di avere un interesse per la fotografia. Ha regalato una delle sue fotografie a un amico che l’ha segretamente iscritta a un concorso. Vinse il primo premio. Riconoscendo il suo talento, suo zio mandò Karsh ad apprendere dal fotografo di Boston John H. Garo, la cui clientela includeva famosi musicisti, artisti, giornalisti e uomini di stato. Fu lì che Karsh decise di fotografare “quegli uomini e quelle donne che lasciano il segno nel mondo”.
Karsh tornò in Canada e aprì il suo studio nel 1931. Ottenne una reputazione relativamente buona stabilendo una clientela impressionante e fece pubblicare le sue fotografie sui giornali di tutto il Canada. Tuttavia, non fu fino al 1941 che Karsh scattò una fotografia che avrebbe cambiato la sua vita. Karsh fotografò un Winston Churchill accigliato e sfiduciato. L’immagine divenne un simbolo dello spirito della Gran Bretagna e uno dei ritratti fotografici più famosi al mondo. Karsh iniziò a fotografare personaggi come Albert Einstein, Papa Giovanni XXIII, la regina Elisabetta, Pablo Picasso, Helen Keller, Ernest Hemmingway, Joan Mirò, Anna Magnani, Elizabeth Taylor e migliaia di altri. Il suo lavoro si trova nelle collezioni permanenti dell’International Photography Hall of Fame and Museum, il Museum of Modern Art, il Metropolitan Museum of Art di New York, l’Art Institute di Chicago e molti altri. La maggior parte del suo lavoro, compresi più di 260.000 negativi e trasparenze, e 50.000 stampe originali, è stata venduta nel 1987 all’Archivio Nazionale del Canada. Ha tenuto più di due dozzine di lauree honoris causa. Karsh è stato autore e soggetto di molti libri, tra cui The Faces of Destiny (1946), In Search of Greatness: Reflections of Yousuf Karsh (1962), Karsh Portfolio (1967), Karsh Portraits (1976) e Karsh: A Fifty-Year Retrospective (1983).