胃潰瘍の発生率の減少に加えて、ロフェコキシブは治療量を超えた用量でも出血時間や血小板凝集に影響を与えません。
心臓と血管 編集する
VIGOR 研究と出版論争 編集する
VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research) 研究は Bombardier, et al, は、治療量を超えるロフェコキシブ（50mg/日）と一般的な用量のナプロキセン（500mg/日）の有効性と副作用プロファイルを比較し、平均9カ月間で、ロフェコキシブ患者における急性心筋梗塞（心臓発作）のリスクがナプロキセン患者と比較して4倍増加する（0.4％ vs 0.1%, RR 0.25）ことが示されたものです。 リスクの上昇は、rofecoxib投与2ヶ月目から始まりました。 心血管イベントの死亡率には両群間に有意差はなく、心血管リスクの高くない患者における心筋梗塞の発生率にもrofecoxib投与群とナプロキセン投与群で有意差はなかった。 全体的なリスクの差は、心臓発作のリスクが高い患者、すなわち二次的な心血管イベントの低用量アスピリン予防の基準（心筋梗塞の既往、狭心症、脳血管障害、一過性虚血発作、または冠動脈バイパス）を満たす患者によるものでした。
メルクの科学者はこの知見をナプロキセンの予防効果として解釈し、心臓発作における差はこの予防効果が「主因」であるとFDAに伝えています。 マーチンレポートは、上級管理職が、自社製品をより安全な代替品として宣伝するためにファイザーが行ったとされる試験結果の操作の犠牲者であると信じていると述べて、弁解しています。 一部のコメンテーターは、ナプロキセンがアスピリンの3倍の効果がなければ、すべての違いを説明できないと指摘し、一部の外部の科学者は、VIGORが出版される前にこの主張はあり得ないとメルクに警告している。
VIGOR試験の結果は、2001年2月に米国食品医薬品局（FDA）に提出されました。 2001年9月、FDAはメルク社のCEOに対し、”あなたのプロモーションキャンペーンは、VIGOR試験において、バイオックス投与患者は比較対照薬である非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）ナプロキセン投与患者に比べ、心筋梗塞（MI）が4～5倍増加したことが観察されたという事実を割り引いている “という警告書を送っています。
2000年11月にVIGORの暫定版がNew England Journal of Medicineに掲載された数カ月後、雑誌の編集者は、FDAに報告したあるデータがNEJMの論文に含まれていないことを知りました。 数年後、連邦政府の最初のバイオックス裁判の宣誓証言の際にメルクのメモを見せられ、これらのデータが出版される数カ月前に著者が入手可能であったことに気づいたのである。 編集者は、著者が意図的にデータを隠したと非難する社説を書いた。 そして、著者たちに反論の機会を与える前に、2005年12月8日に社説をメディアに発表した。 NEJM誌の編集者Gregory Curfmanは、この迅速な発表は、メディアで誤解されることを恐れた自分の宣誓証言の発表が間近に迫っていたためであると説明した。 彼は以前、この社説のタイミングと裁判との関係を否定していた。
編集者は、「論文が発表される4ヶ月以上前に、著者の少なくとも2人が、VIGOR論文に含まれていない一連の有害な心血管イベントに関する重要なデータを知っていた」と告発しました。 これらの追加データには3件の心臓発作が含まれており、バイオックスの相対リスクを4.25倍から5倍に引き上げた。 追加された心臓発作はすべて心臓発作のリスクが低い群（「アスピリン非適応群」）で発生しており、編集者はこの省略が「アスピリン適応群とアスピリン非適応群の間で心筋梗塞のリスクに差があるという誤解を招く結果となった」と指摘している。”アスピリン非適応群は心筋梗塞のリスクが低い群である。 アスピリン非指示群における心筋梗塞の相対リスクは2.25から3に増加した（ただし、統計学的有意差はなかった）。
非メルクの著者を含むこの研究の著者は、追加の3件の心臓発作は事前に指定したデータ収集の締切日以降に発生したため、適切に含まれなかったと主張しました。 (また、ナプロキセン投与群における脳卒中の追加も報告されていません。） さらに、この追加データによって研究の結論が質的に変わることはなく、完全な解析結果はFDAに開示され、バイオックスの警告ラベルに反映されたと述べている。 さらに、「省略」された表のデータはすべて論文の本文に印刷されていることを指摘した。
NEJMは、カットオフ日が論文中で言及されたことはなく、心血管有害事象のカットオフが消化器有害事象のそれよりも前であることも報告していないと指摘し、編集に立ち向かいました。
科学者の中には、NEJM誌の編集委員会が根拠のない非難をしていると非難する人もいます。
科学者の中には、NEJM編集委員会が根拠のない非難をしていると非難する者もいれば、この編集を称賛する者もいます。 著名な研究者である心臓学者エリック・トポルは、メルクを「データの操作」と非難し、「これで科学的不正行為の裁判は本当に完全に裏付けられたと思う」と述べています。 権威ある米国医師会雑誌の編集長であるフィル・フォンタナローザ氏は、「これは、業界がスポンサーとなった研究の信頼と信用に関する真の懸念を生んだ最近の長い例の中の一つである」と、この社説を歓迎している。
2006年5月15日、ウォールストリート・ジャーナルは、「懸念の表明」が発表される数時間前に外部の広報専門家が書き、ジャーナルのスタッフに送った深夜の電子メールが、「この非難はメルクに注意をそらし、メディアがバイオックスの販売を助けたニュー イングランド医学雑誌の役割を無視するよう誘導するだろう」と予測したと報じました。「
「内部メールによると、ニューイングランドジャーナルの懸念表明は、エグゼクティブエディターのGregory Curfmanがバイオックス研究のジャーナルの取り扱いについて有害となりうる告白をした供述から注意をそらすためのタイミングであったことが示されています。 Vioxx訴訟の一部であるこの宣誓証言で、カーフマン博士は、編集が甘かったために著者が論文で誤解を招く主張をするのを助けたかもしれないことを認めた」。 NEJMの「あいまいな」表現により、メルクが統計情報を含まない空白の表ではなく、3回の追加心臓発作に関するデータを削除したと記者が誤解したと述べ、「New England Journalは、これらの誤りを訂正させようとはしなかったと述べている。” 調査の結果、メルク社には心筋梗塞のリスク上昇を示唆する数年分の情報があり、副社長のエドワード・スコルニックがこの情報の隠蔽について多くの責任を負っていることが明らかになった。
FDAの審査官は1999年に心血管系リスクの可能性を認識しており、メルクは外部審査委員会からの諮問の1週間後に心電図検査を操作し、高リスク要因を試験対象から明確に除外して、試験への変更よりもほぼ3カ月早く効果を発見しないようにしたと主張されました。
アルツハイマー病
2000年と2001年に、メルク社はロフェコキシブがアルツハイマー病の発症を遅らせるかどうかを判断する目的で、いくつかの試験を実施しました。 メルク社は、これらの研究が比較的大規模（ほぼ3000人の患者）で、ロフェコキシブを他の鎮痛剤ではなくプラセボと比較しているという理由で、これらの研究に大きな重点を置いています。 これらの研究では、死亡は概して心臓に関連するものではなかったが、rofecoxib患者における死亡率の上昇を発見した。 しかし、これらの研究では、rofecoxibによる心血管系リスクの上昇は認められませんでした。
APPROVe studyEdit
2001年に、メルク社は大腸ポリープの予防に対するロフェコキシブの効果を評価することを主目的とした3年間の試験、APPROVe (Adenomatous Polyp PRevention On Vioxx) 試験を開始しました。 Celecoxibはすでにこの適応症で承認されており、rofecoxibの適応症にも追加されることが期待されていました。
APPROVe試験は、試験の予備データで、rofecoxib投与18カ月後から血栓性心血管系有害事象（心臓発作や脳卒中を含む）の相対リスクが上昇することが示されたため、早期に中止されました。 rofecoxib投与患者とプラセボの比較では、これらのイベントの相対リスクは1.92（100患者年当たりrofecoxib 1.50 イベント対プラセボ 0.78 イベント）でした。 APPROVe試験の最初の18カ月間の結果では、有害な心血管イベントの相対的リスクの増加は認められませんでした。 さらに、全死亡率および心血管系死亡率は、rofecoxibとプラセボの集団間で同様でした。
要約すると、APPROVe試験は、rofecoxibの長期使用により、プラセボを投与された患者と比較して、心臓発作または脳卒中にかかるリスクが約2倍になることを示唆しました。
その他の研究 編集
承認前の第III相臨床試験では、APPROVe試験のように、ロフェコキシブ使用の最初の18カ月間、有害心血管イベントの相対リスクの増加は見られませんでした（Merck、2004）。 また、承認前の試験である「090試験」では、プラセボと比較して心血管イベントが3倍、ナブメトン（別の）と比較して7倍、両対照群と比較して心臓発作と脳卒中を合わせて8倍増加したことを指摘している者もいる。 これは比較的小規模の試験で、統計的に有意だったのは最後の結果だけだったが、批評家たちは、この初期の発見によって、メルク社はロフェコキシブの心血管系の安全性に関する大規模試験を速やかに実施すべきだったと主張している。 メルク社は、090試験が終了した時点で、すでにVIGORを開始していたと指摘しています。
いくつかの非常に大規模な観察研究でも、ロフェコキシブによる心臓発作のリスク上昇を発見しています。 例えば、113,000人のカナダ人高齢者を対象とした最近のレトロスペクティブ研究では、バイオックスの使用による心臓発作の相対リスクが1.24と統計的に有意に増加し、バイオックスの高用量使用では相対リスクが1.73となることが示唆されました。 (Levesque, 2005）。 別の研究では、Kaiser Permanenteのデータを用いて、現在celecoxibを使用している人と比較して、低用量バイオックス使用時の相対リスクは1.47、高用量バイオックス使用時の相対リスクは3.58であるが、小さい数値は統計的に有意ではなく、他の集団と比較した相対リスクも統計的に有意ではないと述べている。 (
さらに、JAMA誌に掲載された114の無作為化試験、合計116,000人以上の参加者による最新のメタ研究では、バイオックスが腎臓病と心不全のリスクを独自に増加させることが示されています。
その他のCOX-2阻害剤 編集
2005年、FDAは当時承認されていた他のCOX-2選択的NSAIDs（すなわち、COX-2阻害剤）と共に結論づけるメモを発表しました。 ロフェコキシブはプラセボと比較して、重篤な有害事象のリスクが高いと結論づけました。
現在、米国ではCelebrex（一般名：セレコキシブ）のみが販売されています。
世界中の規制当局は、現在販売されているCOX-2阻害剤について、心血管リスクに関する警告を要求しています。 例えば、2005年にEUの規制当局は、すべてのCOX-2阻害剤の製品情報および/または包装に、以下の変更を要求しました。
- 虚血性心疾患や脳血管疾患（脳卒中）がある患者、および末梢動脈疾患のある患者には COX-2 阻害薬を使用してはならないという禁忌を明記
- 高血圧、高脂血症（高コレステロール値）などの心疾患の危険因子を持つ患者に COX-2 阻害薬を処方する際には注意するよう医療専門家に強く警告したこと
- 高血圧のある患者に COX-2 阻害薬を処方する際には注意を促すよう警告を強化したこと。
- 心血管系のリスクと COX-2 阻害薬への曝露との関連性を考慮し、医師は最小有効量をできるだけ短い治療期間に使用するよう助言します
その他の NSAIDs 編集
バイオックスの撤退以来、他の COX-2 阻害薬のみならず、他の NSAIDs の大部分でも、心血管系の悪影響があることが明らかにされてきています。 製薬会社がそのような効果を立証するような、よく実施された試験を行ったのは、バイオックスのような薬の最近の開発だけで、イブプロフェンやジクロフェナクなどの「信頼できる」古いNSAIDsではこの種の試験は実施されたことがありません。
2011年と2013年のMcGettiganとCoxib and traditional NSAID Trialists (CNT) Collaboratorsによる分析では、重篤なCVイベントのリスクは、ナプロキセンを除くCOX-2選択性および非選択性NSAIDの用量依存効果であり、非選択性NSAIDの高い治療用量（例：CX-2選択性NSAID、非選択性NSAID）は、それぞれ、COX-2選択性NSAIDの投与量に依存していたことが証明されました。 イブプロフェン2400mg/日、ジクロフェナク150mg/日）は、COX-2選択的NSAIDs（ロフェコキシブなど）の治療量と治療量超の組み合わせのグループと比較すると、CVリスクは同等であった。
2014年、PatronoとBaigentはCirculation誌の総説で現在入手可能なすべてのデータをまとめ、GI毒性を除いて、COX-2選択的NSAIDsの有効性も主要心腎合併症もCOX-2選択性のレベルには影響を受けないようだと結論づけた。 彼らは、NSAIDsに関連するCVリスクは用量と期間に依存すると結論付けました。
この結論は、COX-2選択性NSAIDであるセレコキシブと非選択性NSAIDのイブプロフェンやナプロキセンにCVイベント率に差がないとした2016年のPRECISION試験の結果によりさらに強化されました。