A gyomorfekély csökkent előfordulása mellett a rofecoxib nem mutat hatást a vérzési időre vagy a vérlemezke-aggregációra, még terápián felüli dózisokban sem. Ezektől a jellemzőktől eltekintve a rofecoxib más NSAID-okhoz hasonló mellékhatásprofilt mutat.
Szív és erekSzerkesztés
VIGOR vizsgálat és publikációs vitaSzerkesztés
A VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research) vizsgálat, amelyet Bombardier, et al, összehasonlította a rofecoxib terápián felüli dózisának (50 mg/nap) hatékonyságát és mellékhatásprofilját a naproxen szokásos dózisával (500 mg/BID) szemben, a rofecoxibos betegeknél a naproxenes betegekhez képest az akut szívinfarktus (szívroham) szignifikánsan 4-szeresére emelkedett kockázatát jelezte (0,4% vs. 0,1%, RR 0,25) 9 hónapos átlagos időtartam alatt. A megnövekedett kockázat a rofecoxib szedésének második hónapjában kezdődött. A két csoport között nem volt szignifikáns különbség a kardiovaszkuláris események okozta halálozásban, és a magas kardiovaszkuláris kockázattal nem rendelkező betegeknél sem volt szignifikáns különbség a szívinfarktus arányában a rofecoxib- és a naproxen-kezelési csoportok között. A különbséget az általános kockázatban a szívinfarktus szempontjából magasabb kockázatú betegeknél tapasztalták, vagyis azoknál, akik megfeleltek a másodlagos kardiovaszkuláris események (korábbi szívinfarktus, angina pectoris, agyi érkatasztrófa, átmeneti iszkémiás roham vagy koszorúér-bypass) kis dózisú aszpirin profilaxisának kritériumainak.”
A Merck tudósai az eredményt a naproxen védőhatásaként értelmezték, és közölték az FDA-val, hogy a szívinfarktusokban tapasztalt különbség “elsősorban ennek a védőhatásnak köszönhető”. A Martin-jelentés azzal mentegette a felső vezetést, hogy úgy vélték, a Pfizer a vizsgálati eredmények állítólagos manipulálásának áldozatai, hogy terméküket biztonságosabb alternatívaként reklámozzák. Néhány kommentátor megjegyezte, hogy a naproxennek háromszor olyan hatásosnak kellene lennie, mint az aszpirinnek ahhoz, hogy az összes különbséget meg lehessen magyarázni, és néhány külső tudós már a VIGOR kiadása előtt figyelmeztette a Mercket, hogy ez az állítás valószínűtlen. Azóta nem merült fel bizonyíték a naproxen ilyen nagymértékű kardioprotektív hatására, bár számos vizsgálat az aszpirinéhez hasonló méretű védőhatást talált.
A VIGOR vizsgálat eredményeit 2001 februárjában nyújtották be az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatalának (FDA). 2001 szeptemberében az FDA figyelmeztető levelet küldött a Merck vezérigazgatójának, amelyben a következőket írta: “Az Ön promóciós kampánya figyelmen kívül hagyja azt a tényt, hogy a VIGOR vizsgálatban a Vioxx-ot szedő betegeknél négy-ötszörös növekedést figyeltek meg a szívinfarktusok (MI-k) számát az összehasonlító nem-szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID), a Naprosyn (naproxen) szedő betegekhez képest”. Ez vezetett ahhoz, hogy 2002 áprilisában a Vioxx címkéjén figyelmeztetéseket vezettek be a szív- és érrendszeri események (szívroham és agyvérzés) fokozott kockázatára vonatkozóan.
Hónapokkal azután, hogy a VIGOR előzetes változata 2000 novemberében megjelent a New England Journal of Medicine-ben, a folyóirat szerkesztői megtudták, hogy bizonyos, az FDA-nak bejelentett adatok nem kerültek be a NEJM cikkébe. Néhány évvel később, amikor az első szövetségi Vioxx-perrel kapcsolatos tanúvallomások során megmutatták nekik a Merck feljegyzését, rájöttek, hogy ezek az adatok már hónapokkal a publikálás előtt a szerzők rendelkezésére álltak. A szerkesztők vezércikket írtak, amelyben megvádolták a szerzőket az adatok szándékos visszatartásával. A szerkesztőségi cikket 2005. december 8-án adták ki a médiának, mielőtt a szerzőknek esélyt adtak volna a válaszadásra. Gregory Curfman, a NEJM szerkesztője azzal magyarázta a gyors közzétételt, hogy a közeli tanúvallomásának bemutatása miatt, amelyről attól tartott, hogy a média félreértelmezi majd. Korábban tagadta, hogy bármilyen kapcsolat lenne a szerkesztőségi cikk időzítése és a tárgyalás között. Bár tanúvallomását valójában nem használták fel a decemberi tárgyaláson, Curfman jóval a szerkesztőségi cikk megjelenése előtt tanúvallomást tett.”
A szerkesztők azzal vádolták, hogy “több mint négy hónappal a cikk megjelenése előtt legalább két szerzője tisztában volt a VIGOR-cikkben nem szereplő kritikus adatokkal egy sor szív- és érrendszeri mellékhatásról”. Ezek a kiegészítő adatok három további szívrohamot tartalmaztak, és a Vioxx relatív kockázatát 4,25-szörösről 5-szörösre emelték. Az összes további szívroham az alacsony szívroham-kockázatú csoportban (a “nem javallott aszpirin” csoportban) következett be, és a szerkesztők megjegyezték, hogy a kihagyás “azt a félrevezető következtetést eredményezte, hogy különbség van a szívinfarktus kockázatában a javallt és a nem javallt aszpirin csoport között”. A szívinfarktus relatív kockázata az aszpirinnel nem kezelt betegek körében 2,25-ről 3-ra nőtt (bár statisztikailag jelentéktelen maradt). A szerkesztők a súlyos tromboembóliás események kockázatának statisztikailag szignifikáns (2-szeres) növekedését is megjegyezték ebben a csoportban, egy olyan eredményt, amelyről a Merck nem számolt be a NEJM-ben, noha ezt az információt 2000 márciusában, nyolc hónappal a publikálás előtt nyilvánosságra hozta.
A tanulmány szerzői, beleértve a nem Merck szerzőket is, azzal válaszoltak, hogy a három további szívroham az adatgyűjtés előre meghatározott határideje után történt, és így megfelelően nem vették figyelembe. (Az előre meghatározott határnap használata azt is jelentette, hogy a naproxen-populációban egy további agyvérzésről nem számoltak be). Továbbá elmondták, hogy a további adatok minőségileg nem változtatták meg a vizsgálat következtetéseit, és a teljes körű elemzések eredményeit közölték az FDA-val, és azok a Vioxx figyelmeztető címkéjén is tükröződtek. Megjegyezték továbbá, hogy a “kihagyott” táblázatban szereplő összes adatot kinyomtatták a cikk szövegében. A szerzők kiálltak az eredeti cikk mellett.”
ANEJM kiállt szerkesztőségi cikke mellett, megjegyezve, hogy a cikkben soha nem említették a határnapot, és a szerzők arról sem számoltak be, hogy a kardiovaszkuláris mellékhatások határnapja megelőzte a gasztrointesztinális mellékhatásokét. Az eltérő határértékek növelték a Vioxx jelentett előnyeit (gyomorproblémák csökkenése) a kockázatokhoz (szívinfarktus növekedése) képest.
Egyes tudósok alaptalan vádakkal illették a NEJM szerkesztőségét. Mások megtapsolták a szerkesztőségi cikket. Eric Topol neves kutató kardiológus, a Merck egyik prominens kritikusa “adatmanipulációval” vádolta a Mercket, és azt mondta: “Úgy gondolom, hogy most már tényleg teljes mértékben alátámasztották a tudományos visszaélési kísérletet”. Phil Fontanarosa, a tekintélyes Journal of the American Medical Association ügyvezető szerkesztője üdvözölte a vezércikket, mondván, hogy “ez egy újabb példa a közelmúltbeli példák hosszú sorában, amelyek valódi aggodalmakat keltettek az ipar által támogatott tanulmányokba vetett bizalommal kapcsolatban”.
2006. május 15-én a Wall Street Journal arról számolt be, hogy egy késő esti e-mail, amelyet egy külsős PR-szakember írt és órákkal az aggályos nyilatkozat megjelenése előtt küldött el a Journal munkatársainak, azt jósolta, hogy “a dorgálás eltereli a figyelmet a Merckről, és arra készteti a médiát, hogy figyelmen kívül hagyja a New England Journal of Medicine saját szerepét a Vioxx eladásának támogatásában.”
“A belső e-mailek azt mutatják, hogy a New England Journal aggodalmának kifejezését azért időzítették, hogy eltereljék a figyelmet egy olyan vallomásról, amelyben Gregory Curfman ügyvezető szerkesztő potenciálisan káros beismeréseket tett a folyóirat Vioxx-tanulmány kezelésével kapcsolatban. A Vioxx-per részét képező vallomásban Dr. Curfman elismerte, hogy a laza szerkesztés segíthette a szerzőket abban, hogy félrevezető állításokat fogalmazzanak meg a cikkben.” A Journal azt állította, hogy a NEJM “kétértelmű” megfogalmazása félrevezette a riportereket, akik tévesen azt hitték, hogy a Merck törölte a három további szívrohamra vonatkozó adatokat, nem pedig egy üres, statisztikai információt nem tartalmazó táblázatot; “a New England Journal azt állítja, hogy nem próbálta meg kijavíttatni ezeket a hibákat”. A vizsgálatok feltárták, hogy a Mercknek több évre visszamenőleg rendelkezett a szívesemények megnövekedett kockázatára utaló információkkal, és Edward Scolnick alelnök nagyrészt magára vállalta a felelősséget ezen információk elhallgatásáért.
Az FDA felülvizsgálói már 1999-ben tisztában voltak a szív- és érrendszeri kockázat lehetőségével, és azt állították, hogy a Merck egy héttel azután, hogy a külső felülvizsgálati bizottság konzultációt adott, manipulálta az EKG-vizsgálataikat, hogy kifejezetten kizárja a magas kockázati tényezőket a vizsgálati alanyok közül, hogy elkerülje a hatás megállapítását, majd a vizsgálatok módosításait megelőzően majdnem három hónappal korábban.
Alzheimer-kórSzerkesztés
2000-ben és 2001-ben a Merck több vizsgálatot végzett a rofecoxibról, amelyek célja annak megállapítása volt, hogy a gyógyszer lassítja-e az Alzheimer-kór kialakulását. A Merck nagy hangsúlyt fektetett ezekre a vizsgálatokra azon az alapon, hogy viszonylag nagy létszámúak (közel 3000 beteg), és a rofecoxibot placebóval, nem pedig egy másik fájdalomcsillapítóval hasonlították össze. Ezek a vizsgálatok a rofecoxibos betegek körében megnövekedett halálozási arányt találtak, bár a halálesetek általában nem szívvel kapcsolatosak voltak. Nem találtak azonban a rofecoxib miatt megnövekedett szív- és érrendszeri kockázatot. 2004 előtt a Merck úgy hivatkozott ezekre a tanulmányokra, mint amelyek a VIGOR-ral ellentétben bizonyítékot szolgáltatnak a rofecoxib biztonságosságára.
APPROVe tanulmánySzerkesztés
2001-ben a Merck megkezdte az APPROVe (Adenomatous Polyp PRevention On Vioxx) tanulmányt, egy hároméves vizsgálatot, amelynek elsődleges célja a rofecoxib hatékonyságának értékelése volt a vastagbélpolipok megelőzésére. A celecoxibot már engedélyezték erre az indikációra, és remélték, hogy a rofecoxib indikációi közé ezt is felvehetik. A vizsgálat további célja a rofecoxib kardiovaszkuláris biztonságosságának további értékelése volt.
Az APPROVe vizsgálatot idő előtt befejezték, amikor a vizsgálat előzetes adatai a rofecoxib-kezelés 18 hónapja után kezdődően a nemkívánatos trombotikus kardiovaszkuláris események (beleértve a szívinfarktust és a stroke-ot) relatív kockázatának növekedését mutatták. A rofecoxibot szedő betegeknél a placebóval szemben az ilyen események relatív kockázata 1,92 volt (rofecoxib 1,50 esemény vs. placebo 0,78 esemény 100 betegévre vetítve). Az APPROVe vizsgálat első 18 hónapjának eredményei nem mutatták a nemkívánatos kardiovaszkuláris események megnövekedett relatív kockázatát. Ezenkívül az általános és a kardiovaszkuláris halálozási arányok hasonlóak voltak a rofecoxib és a placebo populációk között.
Az APPROVe vizsgálat összegzése szerint a rofecoxib hosszú távú alkalmazása a placebót kapó betegekhez képest közel kétszer nagyobb kockázatot eredményezett a szívroham vagy a stroke elszenvedésére.
Egyéb vizsgálatokSzerkesztés
Az APPROVe vizsgálathoz hasonlóan a jóváhagyást megelőző III. fázisú klinikai vizsgálatok nem mutatták ki a nemkívánatos kardiovaszkuláris események relatív kockázatának növekedését a rofecoxib alkalmazásának első tizennyolc hónapjában (Merck, 2004). Mások rámutattak, hogy a “090. tanulmány”, egy jóváhagyás előtti vizsgálat, a placebóhoz képest 3-szoros, a nabumetonnal (egy másik ) összehasonlítva 7-szeres, a szív- és érrendszeri események száma pedig 8-szoros növekedést mutatott, mindkét kontrollcsoporthoz képest. Bár ez egy viszonylag kis vizsgálat volt, és csak az utóbbi eredmény volt statisztikailag szignifikáns, a kritikusok szerint ennek a korai eredménynek arra kellett volna késztetnie a Mercket, hogy gyorsan végezzen nagyobb vizsgálatokat a rofecoxib kardiovaszkuláris biztonságosságáról. A Merck megjegyzi, hogy a VIGOR-t már megkezdték a 090. tanulmány befejezésekor. Bár a VIGOR-t elsősorban a rofecoxib új felhasználási módjainak bemutatására tervezték, adatokat gyűjtött a káros kardiovaszkuláris kimenetekről is.
Más nagyon nagy megfigyelési tanulmányok is megállapították a rofecoxib okozta szívroham megnövekedett kockázatát. Például egy nemrégiben 113 000 idős kanadai retrospektív tanulmány szerint a Vioxx használata miatt a szívroham relatív kockázata statisztikailag szignifikánsan 1,24-re emelkedett, a nagyobb dózisú Vioxx használata esetén a relatív kockázat 1,73 volt. (Levesque, 2005). Egy másik tanulmány a Kaiser Permanente adatait felhasználva 1,47 relatív kockázatot talált a kis dózisú Vioxx használatára és 3,58 relatív kockázatot a nagy dózisú Vioxx használatára a celecoxib jelenlegi használatához képest, bár a kisebb szám nem volt statisztikailag szignifikáns, és a relatív kockázat más populációkhoz képest nem volt statisztikailag szignifikáns. (Graham, 2005).
Egy újabb, 114 randomizált vizsgálatot, összesen 116 000+ résztvevőt tartalmazó, a JAMA-ban közzétett meta-tanulmány kimutatta továbbá, hogy a Vioxx egyedülálló módon növelte a vese- (vese-) betegségek, valamint a szívritmuszavarok kockázatát.
Egyéb COX-2-gátlókSzerkesztés
Az FDA 2005-ben kiadott egy emlékeztetőt, amelyben arra a következtetésre jutott, hogy az akkor rendelkezésre álló egyéb engedélyezett COX-2-szelektív NSAID-okkal együtt (ill, celecoxib és valdecoxib) együtt a rofecoxib a placebóhoz képest a súlyos nemkívánatos CV események fokozott kockázatával járt együtt. Azt is megjegyezték, hogy a rendelkezésre álló adatok nem tették lehetővé e gyógyszerek rangsorolását a CV kockázat tekintetében.
Az Egyesült Államokban ma már csak a Celebrex (generikus neve celecoxib) kapható.
A szabályozó hatóságok világszerte ma már a még forgalomban lévő COX-2 gátlókra vonatkozó kardiovaszkuláris kockázatra vonatkozó figyelmeztetéseket írnak elő. Például 2005-ben az EU szabályozó hatóságai a következő változtatásokat írták elő valamennyi COX-2-gátló termékismertetőjén és/vagy csomagolásán:
- Ellenejavallatok, amelyek kimondják, hogy a COX-2-gátlókat nem szabad alkalmazni olyan betegeknél, akiknek már kialakult ischaemiás szívbetegsége és/vagy cerebrovascularis betegsége (stroke) van, valamint perifériás artériás betegségben szenvedő betegeknél
- Megerősített figyelmeztetés az egészségügyi szakembereknek, hogy legyenek óvatosak, amikor COX-2-gátlókat írnak fel olyan betegek számára, akiknél a szívbetegség kockázati tényezői, például magas vérnyomás, hyperlipidaemia (magas koleszterinszint) állnak fenn, cukorbetegség és dohányzás
- A szív- és érrendszeri kockázat és a COX-2-gátlóknak való kitettség közötti összefüggés miatt az orvosoknak azt tanácsolják, hogy a lehető legrövidebb ideig tartó kezelés során a legkisebb hatékony dózist alkalmazzák
Egyéb NSAID-okSzerkesztés
A Vioxx kivonása óta kiderült, hogy nemcsak a többi COX-2-gátló, hanem a többi NSAID többségének is lehetnek negatív kardiovaszkuláris hatásai. A gyógyszergyártók csak a Vioxx-hez hasonló gyógyszerek közelmúltbeli kifejlesztésével végeztek olyan jól kivitelezett vizsgálatokat, amelyekkel ilyen hatásokat lehetett volna megállapítani, és ilyen vizsgálatokat soha nem végeztek a régebbi “megbízható” NSAID-okkal, például az ibuprofennel, a diklofenákkal és másokkal. A lehetséges kivételek az aszpirin és a naproxen lehetnek a vérlemezkeaggregáció-ellenes tulajdonságaik miatt.
A McGettigan és a Coxib and traditional NSAID Trialists (CNT) Collaborators 2011-es, illetve 2013-as elemzései kimutatták, hogy a súlyos CV események kockázata a COX-2 szelektív és nem szelektív NSAID-ok dózisfüggő hatása, a naproxen lehetséges kivételével, és a nem szelektív NSAID-ok nagy terápiás dózisai (pl. ibuprofén 2400 mg/nap, diklofenák 150 mg/nap) hasonló CV kockázatot hordozott, mint a COX-2 szelektív NSAID-ok (például rofecoxib) terápiás és terápián felüli adagjainak kombinált csoportja.
2014-ben Patrono és Baigent a jelenleg rendelkezésre álló összes adatot összefoglalva a Circulationban megjelent áttekintő cikkben arra a következtetésre jutott, hogy a GI-toxicitás kivételével úgy tűnik, hogy a COX-2-szelektív NSAID-ok hatékonyságát és főbb kardiorenális szövődményeit nem befolyásolja a COX-2-szelektivitás szintje. Arra a következtetésre jutottak, hogy a NSAID-okkal kapcsolatos CV kockázat a dózistól és az időtartamtól függ.
Ezt a következtetést tovább erősítették a celecoxib PRECISION vizsgálat 2016-os eredményei, amelyek nem mutattak különbséget a CV események arányában a COX-2 szelektív NSAID celecoxib és a nem szelektív NSAID-ok, az ibuprofen és a naproxen között.