En plus de l’incidence réduite des ulcérations gastriques, le rofécoxib ne présente aucun effet sur le temps de saignement ou l’agrégation plaquettaire, même à des doses supra-thérapeutiques. En dehors de ces caractéristiques, le rofécoxib présente un profil d’effets indésirables similaire à celui des autres AINS.
Cœur et vaisseaux sanguinsModifier
Étude VIGOR et controverse de publicationModifier
L’étude VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research), menée par Bombardier, et al, a comparé l’efficacité et les profils d’effets indésirables d’une dose supra-thérapeutique de rofécoxib (50 mg/jour) par rapport à une dose courante de naproxène (500 mg/BID), avait indiqué un risque significativement multiplié par 4 d’infarctus aigu du myocarde (crise cardiaque) chez les patients sous rofécoxib par rapport aux patients sous naproxène (0,4% vs 0,1%, RR 0,25) sur une durée moyenne de 9 mois. Le risque élevé a commencé au cours du deuxième mois de traitement par le rofécoxib. Il n’y a pas eu de différence significative dans la mortalité par événements cardiovasculaires entre les deux groupes, ni de différence significative dans le taux d’infarctus du myocarde entre les groupes de traitement par rofécoxib et naproxène chez les patients sans risque cardiovasculaire élevé. La différence de risque global était le fait des patients présentant un risque plus élevé de crise cardiaque, c’est-à-dire ceux répondant aux critères de prophylaxie par aspirine à faible dose des événements cardiovasculaires secondaires (antécédents d’infarctus du myocarde, angine de poitrine, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire ou pontage coronarien).
Les scientifiques de Merck ont interprété cette découverte comme un effet protecteur du naproxène, déclarant à la FDA que la différence de crises cardiaques « est principalement due » à cet effet protecteur. Le rapport Martin a excusé la direction en déclarant qu’elle pensait être victime de la manipulation présumée des résultats des tests par Pfizer pour promouvoir son produit comme une alternative plus sûre. Certains commentateurs ont noté que le naproxène devrait être trois fois plus efficace que l’aspirine pour expliquer toute la différence, et certains scientifiques externes ont averti Merck que cette affirmation était peu plausible avant la publication de VIGOR. Aucune preuve n’est apparue depuis pour un effet cardioprotecteur aussi important du naproxen, bien qu’un certain nombre d’études aient trouvé des effets protecteurs de taille similaire à ceux de l’aspirine.
Les résultats de l’étude VIGOR ont été soumis à la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis en février 2001. En septembre 2001, la FDA a envoyé une lettre d’avertissement au PDG de Merck, déclarant : « Votre campagne promotionnelle ne tient pas compte du fait que, dans l’étude VIGOR, on a observé que les patients sous Vioxx avaient une augmentation de quatre à cinq fois du nombre d’infarctus du myocarde (IM) par rapport aux patients sous l’anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) de comparaison, Naprosyn (naproxène). » Cela a conduit à l’introduction, en avril 2002, d’avertissements sur l’étiquetage du Vioxx concernant le risque accru d’événements cardiovasculaires (crise cardiaque et accident vasculaire cérébral).
Mois après la publication de la version préliminaire de VIGOR dans le New England Journal of Medicine en novembre 2000, les rédacteurs du journal ont appris que certaines données rapportées à la FDA n’avaient pas été incluses dans l’article du NEJM. Plusieurs années plus tard, lorsqu’on leur a montré un mémo de Merck pendant les dépositions du premier procès fédéral sur le Vioxx, ils ont réalisé que ces données avaient été mises à la disposition des auteurs plusieurs mois avant la publication. Les rédacteurs ont écrit un éditorial accusant les auteurs d’avoir délibérément dissimulé les données. Ils ont communiqué cet éditorial aux médias le 8 décembre 2005, avant de donner aux auteurs la possibilité de répondre. Gregory Curfman, rédacteur en chef du NEJM, a expliqué que cette publication rapide était due à la présentation imminente de sa déposition, qu’il craignait de voir mal interprétée par les médias. Il avait auparavant nié tout lien entre le moment où l’éditorial a été publié et le procès. Bien que son témoignage n’ait pas été effectivement utilisé lors du procès de décembre, Curfman avait témoigné bien avant la publication de l’éditorial.
Les rédacteurs en chef ont accusé que « plus de quatre mois avant la publication de l’article, au moins deux de ses auteurs avaient connaissance de données critiques sur un ensemble d’événements cardiovasculaires indésirables qui n’étaient pas inclus dans l’article VIGOR. » Ces données supplémentaires comprenaient trois crises cardiaques supplémentaires, et faisaient passer le risque relatif du Vioxx de 4,25 à 5 fois. Toutes les crises cardiaques supplémentaires se sont produites dans le groupe à faible risque de crise cardiaque (le groupe « aspirine non indiquée ») et les rédacteurs ont noté que l’omission « a abouti à la conclusion trompeuse qu’il y avait une différence dans le risque d’infarctus du myocarde entre les groupes aspirine indiquée et aspirine non indiquée ». Le risque relatif d’infarctus du myocarde chez les patients dont l’aspirine n’est pas indiquée est passé de 2,25 à 3 (bien qu’il soit resté statistiquement non significatif). Les rédacteurs ont également noté une augmentation statistiquement significative (2 fois) du risque d’événements thromboemboliques graves pour ce groupe, un résultat que Merck n’avait pas signalé dans le NEJM, bien qu’il ait divulgué cette information publiquement en mars 2000, huit mois avant la publication.
Les auteurs de l’étude, y compris les auteurs non-Merck, ont répondu en affirmant que les trois crises cardiaques supplémentaires étaient survenues après la date limite préspécifiée pour la collecte des données et qu’il était donc approprié de ne pas les inclure. (L’utilisation de la date limite préspécifiée signifiait également qu’un accident vasculaire cérébral supplémentaire dans la population naproxen n’était pas signalé). En outre, ils ont déclaré que les données supplémentaires n’ont pas changé qualitativement les conclusions de l’étude, et les résultats des analyses complètes ont été divulgués à la FDA et reflétés sur l’étiquette d’avertissement du Vioxx. Ils ont également noté que toutes les données du tableau « omis » ont été imprimées dans le texte de l’article. Les auteurs ont maintenu l’article original.
NEJM a maintenu son éditorial, notant que la date de coupure n’a jamais été mentionnée dans l’article, et que les auteurs n’ont pas signalé que la coupure pour les événements indésirables cardiovasculaires était avant celle pour les événements indésirables gastro-intestinaux. Les différents seuils ont augmenté les avantages signalés du Vioxx (réduction des problèmes d’estomac) par rapport aux risques (augmentation des crises cardiaques).
Certains scientifiques ont accusé le comité éditorial du NEJM de porter des accusations infondées. D’autres ont applaudi l’éditorial. Le cardiologue de recherche renommé Eric Topol, un critique de premier plan de Merck, a accusé Merck de « manipulation des données » et a déclaré : « Je pense que maintenant le procès en inconduite scientifique est vraiment pleinement étayé ». Phil Fontanarosa, rédacteur en chef du prestigieux Journal of the American Medical Association, a salué l’éditorial, déclarant que « c’est un autre exemple dans la longue liste d’exemples récents qui ont généré de réelles préoccupations concernant la confiance dans les études parrainées par l’industrie ».
Le 15 mai 2006, le Wall Street Journal a rapporté qu’un courriel rédigé tard dans la nuit par un spécialiste externe des relations publiques et envoyé aux membres du personnel du Journal quelques heures avant la publication de l’expression de préoccupation, prédisait que « la réprimande détournerait l’attention vers Merck et inciterait les médias à ignorer le propre rôle du New England Journal of Medicine dans l’aide aux ventes de Vioxx. »
« Des courriels internes montrent que l’expression de l’inquiétude du New England Journal a été programmée pour détourner l’attention d’une déposition dans laquelle le rédacteur en chef Gregory Curfman a fait des aveux potentiellement dommageables sur la gestion de l’étude Vioxx par le journal. Dans cette déposition, qui fait partie du litige sur le Vioxx, le Dr Curfman a reconnu qu’une édition laxiste avait pu aider les auteurs à faire des déclarations trompeuses dans l’article. » Le Journal a déclaré que le langage « ambigu » du NEJM a amené les journalistes à croire à tort que Merck avait supprimé les données concernant les trois crises cardiaques supplémentaires, plutôt qu’un tableau vierge ne contenant aucune information statistique ; « le New England Journal dit qu’il n’a pas essayé de faire corriger ces erreurs. » Les enquêtes ont révélé que Merck disposait de plusieurs années d’informations suggérant un risque élevé d’événements cardiaques, et le vice-président Edward Scolnick a pris une grande partie de la responsabilité de la suppression de ces informations.
Les examinateurs de la FDA étaient conscients du potentiel de risque cardiovasculaire en 1999et il a été avancé que Merck avait manipulé ses tests d’ECG une semaine après que le comité d’examen externe ait fourni sa consultation pour exclure spécifiquement les facteurs de risque élevés des sujets des essais afin d’éviter de trouver un effet alors antérieur aux changements apportés à leurs essais à près de trois mois plus tôt.
Maladie d’AlzheimerModification
En 2000 et 2001, Merck a mené plusieurs études sur le rofécoxib visant à déterminer si le médicament ralentissait l’apparition de la maladie d’Alzheimer. Merck a accordé une grande importance à ces études au motif qu’elles étaient relativement importantes (près de 3000 patients) et qu’elles comparaient le rofécoxib à un placebo plutôt qu’à un autre analgésique. Ces études ont révélé un taux de mortalité élevé chez les patients sous rofécoxib, bien que les décès ne soient généralement pas liés au cœur. Cependant, elles n’ont pas trouvé de risque cardiovasculaire élevé dû au rofécoxib. Avant 2004, Merck a cité ces études comme fournissant des preuves, contrairement à VIGOR, de la sécurité du rofécoxib.
Étude APPROVeModifier
En 2001, Merck a commencé l’étude APPROVe (Adenomatous Polyp PRevention On Vioxx), un essai de trois ans dont l’objectif principal était d’évaluer l’efficacité du rofécoxib pour la prophylaxie des polypes colorectaux. Le célécoxib avait déjà été approuvé pour cette indication, et l’on espérait ajouter cette indication à celles du rofécoxib. Un objectif supplémentaire de l’étude était d’évaluer plus avant la sécurité cardiovasculaire du rofécoxib.
L’étude APPROVe a été interrompue prématurément lorsque les données préliminaires de l’étude ont montré un risque relatif accru d’événements cardiovasculaires thrombotiques indésirables (y compris crise cardiaque et accident vasculaire cérébral), débutant après 18 mois de traitement par le rofécoxib. Chez les patients prenant le rofécoxib, par rapport au placebo, le risque relatif de ces événements était de 1,92 (rofécoxib 1,50 événements contre placebo 0,78 événements pour 100 années-patients). Les résultats des 18 premiers mois de l’étude APPROVe n’ont pas montré d’augmentation du risque relatif d’événements cardiovasculaires indésirables. En outre, les taux de mortalité globale et cardiovasculaire étaient similaires entre les populations de rofécoxib et de placebo.
En résumé, l’étude APPROVe a suggéré que l’utilisation à long terme du rofécoxib entraînait un risque presque deux fois plus élevé de souffrir d’une crise cardiaque ou d’un accident vasculaire cérébral par rapport aux patients recevant un placebo.
Autres étudesModifier
Les essais cliniques de phase III préalables à l’autorisation, comme l’étude APPROVe, n’ont montré aucune augmentation du risque relatif d’événements cardiovasculaires indésirables pendant les dix-huit premiers mois d’utilisation du rofécoxib (Merck, 2004). D’autres ont souligné que l' »étude 090″, un essai préalable à l’approbation, a montré une multiplication par 3 des événements cardiovasculaires par rapport au placebo, une multiplication par 7 par rapport à la nabumétone (une autre), et une multiplication par 8 des crises cardiaques et des accidents vasculaires cérébraux combinés par rapport aux deux groupes témoins. Bien qu’il s’agisse d’une étude relativement petite et que seul le dernier résultat soit statistiquement significatif, les critiques ont affirmé que cette découverte précoce aurait dû inciter Merck à mener rapidement des études plus importantes sur la sécurité cardiovasculaire du rofécoxib. Merck fait remarquer qu’il avait déjà commencé VIGOR au moment où l’étude 090 s’est terminée. Bien que VIGOR ait été principalement conçu pour démontrer de nouvelles utilisations du rofécoxib, il a également recueilli des données sur les résultats cardiovasculaires indésirables.
Plusieurs très grandes études d’observation ont également trouvé un risque élevé de crise cardiaque dû au rofécoxib. Par exemple, une étude rétrospective récente portant sur 113 000 Canadiens âgés a suggéré une augmentation à la limite de la signification statistique du risque relatif de crise cardiaque de 1,24 lié à l’utilisation du Vioxx, avec un risque relatif de 1,73 pour l’utilisation de doses plus élevées de Vioxx. (Levesque, 2005). Une autre étude, utilisant les données de Kaiser Permanente, a trouvé un risque relatif de 1,47 pour l’utilisation de Vioxx à faible dose et de 3,58 pour l’utilisation de Vioxx à forte dose par rapport à l’utilisation actuelle du célécoxib, bien que le plus petit nombre ne soit pas statistiquement significatif, et que le risque relatif par rapport à d’autres populations ne soit pas statistiquement significatif. (Graham, 2005).
En outre, une méta-étude plus récente portant sur 114 essais randomisés avec un total de plus de 116 000 participants, publiée dans le JAMA, a montré que le Vioxx augmentait de façon unique le risque de maladie rénale (rein), et d’arythmie cardiaque.
Autres inhibiteurs de la COX-2Edit
En 2005, la FDA a publié une note de service concluant qu’avec les autres AINS sélectifs de la COX-2 approuvés disponibles à l’époque (à savoir , le célécoxib et le valdécoxib), le rofécoxib était associé à un risque accru d’événements CV indésirables graves par rapport au placebo. Ils ont également noté que les données disponibles ne permettaient pas de classer ces médicaments en fonction du risque CV.
Seul Celebrex (le nom générique est célécoxib) est encore disponible à la vente aux États-Unis.
Les autorités réglementaires du monde entier exigent désormais des avertissements sur le risque cardiovasculaire des inhibiteurs de la COX-2 encore sur le marché. Par exemple, en 2005, les régulateurs de l’UE ont exigé les changements suivants dans l’information sur le produit et/ou l’emballage de tous les inhibiteurs de la COX-2 :
- Contre-indications indiquant que les inhibiteurs de la COX-2 ne doivent pas être utilisés chez les patients souffrant d’une cardiopathie ischémique établie et/ou d’une maladie cérébrovasculaire (accident vasculaire cérébral), ainsi que chez les patients souffrant d’une maladie artérielle périphérique
- Mises en garde renforcées à l’attention des professionnels de santé, les invitant à faire preuve de prudence lorsqu’ils prescrivent des inhibiteurs de la COX-2 à des patients présentant des facteurs de risque de maladie cardiaque, tels que l’hypertension, l’hyperlipidémie (taux de cholestérol élevé), le diabète et le tabagisme
- Compte tenu de l’association entre le risque cardiovasculaire et l’exposition aux inhibiteurs de la COX-2, il est conseillé aux médecins d’utiliser la dose efficace la plus faible pour la durée de traitement la plus courte possible
Autres AINSModifier
Depuis le retrait du Vioxx, il est apparu qu’il pouvait y avoir des effets cardiovasculaires négatifs avec non seulement d’autres inhibiteurs de la COX-2, mais même avec la majorité des autres AINS. Ce n’est qu’avec le développement récent de médicaments comme le Vioxx que les compagnies pharmaceutiques ont mené le genre d’essais bien exécutés qui pourraient établir de tels effets et ce genre d’essais n’a jamais été mené sur les anciens AINS « fiables » comme l’ibuprofène, le diclofénac et autres. Les exceptions possibles sont l’aspirine et le naproxène en raison de leurs propriétés antiagrégantes plaquettaires.
Les analyses réalisées en 2011 et 2013 par McGettigan et les Coxib and traditional NSAID Trialists (CNT) Collaborators, respectivement, ont démontré que le risque d’événements CV graves était un effet dose-dépendant des AINS sélectifs et non sélectifs de la COX-2, à l’exception peut-être du naproxène, et des doses thérapeutiques élevées d’AINS non sélectifs (ex. ibuprofène 2400 mg/jour, diclofénac 150 mg/jour) comportaient un risque CV similaire par rapport à un groupe combiné de doses thérapeutiques et supra-thérapeutiques d’AINS sélectifs de la COX-2 (comme le rofécoxib).
En 2014, Patrono et Baigent, résumant l’ensemble des données actuellement disponibles dans un article de synthèse paru dans Circulation, ont conclu qu’à l’exception de la toxicité digestive, ni l’efficacité ni les principales complications cardio-rénales des AINS sélectifs de la COX-2 ne semblent être influencées par leur niveau de sélectivité de la COX-2. Ils ont conclu que le risque CV associé aux AINS dépendait de la dose et de la durée.
Cette conclusion a été renforcée par les résultats de 2016 de l’essai PRECISION sur le célécoxib, qui n’a montré aucune différence dans les taux d’événements CV entre l’AINS sélectif de la COX-2, le célécoxib, et les AINS non sélectifs, l’ibuprofène et le naproxène.