DISCUSSION
重症急性膵炎の保存療法という考え方は、いくつかの資料に由来しています。 まず、重症急性膵炎のエピソードは2つのフェーズで進行することを知りました。 最初の10～14日間は、様々な炎症性メディエーターの放出によって維持される全身性炎症反応症候群が特徴的である。 3,4 このようなメディエーターが大量に産生されると遠隔臓器不全に至る可能性があり、この段階では手術は適切な介入とは言えないようです。 第二に、過去10年間に集中治療が著しく進歩し、重症急性膵炎の患者はそこで管理するのが最善である。 31 第三に、第二期の敗血症性合併症は、適切な抗生物質を使用することにより、減少させ、遅らせることができる。 16,21,22,32 第四に、過去のある研究では、無菌性壊死の患者において保存的管理が可能であることを示す証拠が示されている。 24
私たちの研究は、早期の抗生物質を用いた無菌性壊死の保存的治療が安全かつ有効であることを実証し、確認するものである。 手術をせずに管理された無菌性NPの患者56人のうち、1人が重度の呼吸困難症候群で死亡しました。 最近のプロスペクティブな対照試験では、急性膵炎への有効性が証明されている抗生物質を早期に投与すれば、NPにおける膵臓感染の有病率は10～43％と大幅に低下することが証明されている。 17,19,33我々の試験は、NPにおける感染率34％を示してこれを支持しており、これは、予防的に抗生物質治療を受けていない患者に観察される1980年代の最大70％の有病率データよりも低い。 8,34,35 膵臓感染は急性膵炎患者における死亡の主な危険因子と考えられており、9 この危険因子を予防することは、NPの管理における大きな前進と思われます。 この声明は、メタアナリシスにかけられたいくつかの最新の無作為化試験のデータによってさらに支持され、抗生物質治療と関連した転帰の改善を示している。 21,22,32 その結果、多くの臨床医が、重症と予測される患者の初期治療に抗生物質による予防を使用している。 36 NPの感染を除外することで、感染性壊死の標準的アプローチである外科的処置を防ぐことができ、将来的に病院経費を大幅に削減することができるかもしれない。 他のグループのデータでは、特に多臓器不全が継続している患者や、消化管や総胆管の閉塞を引き起こす膵臓の炎症性腫大などの局所合併症を持つ患者において、無菌性壊死における外科的治療が主張されている。 25,26 我々の試験では、無菌性壊死と臓器不全を有する患者35人中33人が、人工呼吸、心循環不全に対するカテコラミン治療、腎不全に対する血液透析などの集中治療によく反応したことが証明されている。 しかし、我々のシリーズでは、集中治療に反応しなかった早期の多臓器不全の患者1名が、無菌性壊死に対する外科的壊死切除術後に死亡した。 抗生物質治療が感染予防に成功した場合、NPにおける手術は保存的治療よりも良い目標を達成できない可能性があると推測される。 したがって、無菌性壊死で急速に進行する多臓器不全の場合、いわゆる「劇症型膵炎」のまれなケースで保存療法がそうでないように、外科的措置ではこの問題を克服できないかもしれない37
我々の研究では、重症度分類は無菌性と感染性壊死の患者の間に差を示さなかった。 この知見は、RansonおよびAPACHE IIスコアが、疾患過程の最初の週に得られたという事実によって説明されるかもしれない。 Ranson基準は、定義上、最初の48時間に記録される。 APACHE IIスコアは毎日計算され、最初の1週間の最大スコアが統計解析に用いられた。 しかし、膵臓周囲の感染症や膵臓の壊死は平均21日後に診断された。 このため、感染性壊死の患者は、最初に記録された重症度が同じであるにもかかわらず、入院期間がかなり長く、入院後1週間以降に発生した臓器不全が多かったと思われる。 他の研究者も同様の結果を報告しているが1、そうでないものもある。 5
特に無菌性壊死の患者のサブグループにおける臓器不全の有病率の違いの理由は、患者の分類と臓器不全の定義に関する異なる基準から生じるのかもしれません。 また，感染性壊死の患者では，造影CTにより，無菌性壊死の患者と比較して，拡張した壊死の患者がより多く発見された。 我々の結果（すなわち、感染性壊死の患者ではより広範囲な壊死が見られる）が、感染の発生原因なのか、それとも感染が拡大した壊死の原因なのかは、この試験からは判断できない。 複数の著者が、拡大した壊死（すなわち、膵臓の>50%の壊死）は感染の危険因子であるとみなしています。 2,23,38,39 最近の論文では、無菌性壊死の患者では、壊死の程度が臓器不全の頻度と相関するのに対し、感染性壊死は壊死の程度に関係なく臓器不全と関連しており、1 感染が転帰に対する主要決定要因であるという概念を支持しています。
NP患者の10%という現在の死亡率は、Branumら40が手術による治療を受けたNP患者50人のことを述べたものとほぼ同様で、うち12%は死亡したとのことです。 BradleyとAllenの結果と同様に、24我々は感染性壊死の患者においてより高い死亡率を発見した。 しかし、最終的に死亡した感染性壊死の 2 例では、感染の診断が間に合わなかったため、手術は行われなかった。
このシリーズでは、無菌性壊死の患者は平均23.5日後に自宅に退院しています。 これら3人のうち、持続的な痛みまたは膵炎のために再入院した者はいなかった。 最近の報告によると、41 これらの患者の職場復帰は、患者が症状を残している場合、4 週間で手術を行うことによって早められる可能性があります。
この試験の 2 つ目の大きな発見は、NP の早期抗生物質治療が、感染が発生した患者の細菌のスペクトルを変えるということです。 腸からの細菌の移動は、NPにおける感染の主な原因であることが証明されている。 42-45 したがって、感染症の細菌スペクトルは、主にグラム陰性で、一部は嫌気性であると説明されてきた。 グラム陰性菌と嫌気性菌に優位な抗生物質（イミペネム／シラスタチン）を投与したところ、膵臓感染症の半数以上の患者さんの菌がグラム陽性であることが判明した。 また，8名（29％）の患者さんで真菌の感染が認められました。 NP患者57人のシリーズで、Greweら46は、7人（12％）の真菌感染について述べている。 これらの患者は、平均23日間、平均4種類の抗生物質で治療された。 このような所見から、抗生剤の一次治療の期間（我々の試験では14日間）、グラム陽性菌と真菌に有効な薬剤を併用または連続使用する必要性が疑問視されている。 また、これらの「二次感染」は腸管由来ではなく、静脈や尿道カテーテル、気管チューブなどからの血行性ルートで膵臓に侵入する院内感染であると考えられる。 この院内感染の議論は、我々の試験で感染が発生した時期（20日以降）からも支持される。以前の研究では、グラム陰性菌による感染の約40％は入院後2週間以内に発生していた。 8,17,19,47 NPにおける追加の一次または二次抗グラム陽性菌治療および抗真菌治療の問題は、今後の臨床試験で扱う必要がある。
手術は依然として感染膵壊死の治療におけるゴールドスタンダードであり48、壊死切除および連続閉鎖洗浄が、感染壊死を有する患者の67%で成功した。 しかし、22%は二次的介入を、11%は追加的介入を必要とし、合併症率は44%であった。 Fernandez-del Castillo ら41 は最近、外科的治療を受けた 64 例の患者について報告し、69%で 1 回の外科的処置で十分であることを見いだした。 本研究では、壊死組織の感染は発症から平均21日後に起こり、手術はその診断後24時間以内に行われた。 発症から3週間以上経過しているため、生存組織と壊死組織の境界は発症初期よりも評価しやすくなっている。 この方法は出血のリスクを減らし、手術によって引き起こされる内分泌および外分泌の膵機能不全につながる重要な組織の喪失を最小限に抑えることができる。 49 膵臓壊死の境界がかなり進行するまで手術を遅らせるという同じ方針は、他の研究者からも報告されている。 41
最近、真に保存的または介入的な手段を用いた感染壊死の非外科的管理に大きな関心が持たれている。 これまでのところ、少数の患者グループにおける単施設の報告では、感染壊死であっても、一部の患者は非外科的管理で回復することが示されている。 50 インターベンション治療に反応することが示されている感染壊死と膵臓膿瘍を区別することが重要である。 51 それでも、多臓器不全を伴わない感染性壊死であっても、抗生物質を含む非外科的処置に反応する患者がいるかもしれないので、今後の試験でこの集団を定義する必要がある。 この議論を発展させると、少なくとも理論的な観点からは、無菌性壊死に分類された我々の患者群の中に は、感染していたにもかかわらず、保存療法によく反応する静かな臨床経過のために FNA を受けなかった患者がいた可能性がある。 実際、もともと無菌性壊死に分類された患者1人が、一次退院の14日後に感染性壊死で再入院しました。
まとめると、本研究のデータは、無菌性NPには保存療法を、感染性壊死には手術を行うという概念を支持しており、過去の死亡率という観点からNPの臨床成功率を改善できるアプローチであると言えます。