DISKUSSION
Begreppet konservativ behandling av svår akut bukspottkörtelinflammation har sitt ursprung i flera källor. För det första har vi lärt oss att en episod av svår akut pankreatit utvecklas i två faser. De första 10-14 dagarna kännetecknas av ett systemiskt inflammatoriskt responssyndrom som upprätthålls genom frisättning av olika inflammatoriska mediatorer. 3,4 Produktionen av sådana mediatorer i stora mängder kan leda till avlägsen organsvikt, och kirurgi verkar inte vara ett lämpligt ingrepp i detta skede av sjukdomen. För det andra har intensivvårdsbehandlingen förbättrats avsevärt under det senaste decenniet, och patienter med svår akut pankreatit behandlas bäst där. 31 För det tredje kan septiska komplikationer i sjukdomens andra fas minskas och fördröjas genom att använda lämpliga antibiotika. 16,21,22,32 För det fjärde gav en tidigare studie bevis för att konservativ behandling är möjlig hos patienter med steril nekros. 24
Vår studie visar och bekräftar att konservativ behandling av steril nekros med hjälp av tidig antibiotika är säker och effektiv. Av 56 patienter med steril NP som hanterades utan kirurgi dog 1 patient av allvarligt andningsnödsyndrom. Nya prospektiva kontrollerade studier har visat att prevalensen av pankreasinfektion vid NP skulle kunna sänkas avsevärt till 10-43 % om antibiotika med bevisad effekt vid akut pankreatit gavs tidigt. 17,19,33 Vår studie stöder detta genom att visa en infektionsfrekvens på 34 % i NP, vilket är lägre än de prevalensdata på upp till 70 % från 1980-talet som observerades hos patienter som inte fick antibiotikabehandling profylaktiskt. 8,34,35 Infektion i bukspottkörteln anses vara den främsta riskfaktorn för dödsfall hos patienter med akut pankreatit, 9 och att förebygga denna riskfaktor verkar utgöra ett stort steg framåt i hanteringen av NP. Detta påstående stöds ytterligare av data från flera samtida randomiserade studier som har genomgått metaanalys och som visar en förbättring av utfallet i samband med antibiotikabehandling. 21,22,32 Följaktligen använder en betydande grupp kliniker antibiotikaprofylax vid den initiala behandlingen av patienter med förutspådd allvarlig sjukdom. 36 Att utesluta infektion i NP och därmed förhindra kirurgiska åtgärder, som fortfarande är standardmetoder vid infekterad nekros, skulle kunna minska sjukhuskostnaderna avsevärt i framtiden. Uppgifter från andra grupper talar för kirurgisk behandling vid steril nekros, särskilt hos patienter med pågående multipel organsvikt eller lokala komplikationer såsom en inflammatorisk förstoring av bukspottkörteln som orsakar obstruktion av mag-tarmkanalen eller den gemensamma gallgången. 25,26 Vår studie visar att 33 av 35 patienter med steril nekros och organsvikt svarade väl på intensivvårdsbehandling inklusive mekanisk ventilation, katekolaminbehandling för kardiocirkulationssvikt och hemodialys för njursvikt. I vår serie dog dock en patient med tidig multipel organsvikt som inte svarade på intensivvård efter kirurgisk nekrosektomi för steril nekros. Man kan anta att om antibiotikabehandlingen är framgångsrik när det gäller att förhindra infektion, kan kirurgi vid NP kanske inte uppnå ett bättre mål än konservativ behandling. I händelse av snabbt progredierande multipel organsvikt vid steril nekros kanske kirurgiska åtgärder således inte övervinner detta problem, precis som konservativ behandling inte gör det i de sällsynta fallen av så kallad ”fulminant pankreatit”.37
I vår studie visade svårighetsstagningen inga skillnader mellan patienter med steril och infekterad nekros. Detta resultat kan förklaras av att Ranson- och APACHE II-poäng erhölls under den första veckan av sjukdomsprocessen. Ranson-kriterierna registreras per definition under de första 48 timmarna. APACHE II-poängen beräknades dagligen och den högsta poängen under den första veckan användes för statistisk analys. Infektion av peripankreatisk eller pankreasnekros diagnostiserades dock efter i genomsnitt 21 dagar. Det verkar troligt att detta är anledningen till att patienter med infekterad nekros, trots den initialt dokumenterade lika allvarliga sjukdomen, stannade betydligt längre på sjukhuset och hade fler organsvikt som inträffade efter den första veckan på sjukhuset. Andra har rapporterat liknande resultat, 1 men vissa har inte gjort det. 5
Relationen till skillnaden i prevalensen av organsvikt, särskilt i undergruppen av patienter med steril nekros, kan bero på olika kriterier för att klassificera patienter och definiera organsvikt. Dessutom visade kontrastförstärkt CT hos patienter med infekterad nekros fler patienter med utvidgad nekros jämfört med patienter med steril nekros. Det går inte att avgöra utifrån vår studie om vårt resultat (dvs. mer omfattande nekros hos patienterna med infekterad nekros) är orsaken till förekomsten av infektion eller om infektion är orsaken till den utvidgade nekrosen. Flera författare anser att utvidgad nekros (dvs. nekros av >50 % av bukspottkörteln) är en riskfaktor för infektion. 2,23,38,39 En nyligen publicerad artikel visade att hos patienter med steril nekros korrelerade nekrosens omfattning med frekvensen av organsvikt, medan infekterad nekros var förknippad med organsvikt oberoende av nekrosens omfattning, 1 vilket stödjer konceptet att infektion är den viktigaste faktorn för utfallet.
Den nuvarande dödsfrekvensen på 10 % hos patienter med NP har en nära parallell till den som beskrevs av Branum et al. 40 som beskrev 50 patienter med NP som behandlades med kirurgi. 12 % av dem dog. I likhet med resultaten från Bradley och Allen, 24 fann vi en högre dödlighet hos patienter med infekterad nekros. Hos två patienter med infekterad nekros som slutligen avled diagnostiserades dock inte infektionen i tid och därför utfördes ingen operation. I en intent-to-treat-analys försköts dessa dödsfall till patienterna med steril nekros, vilket gjorde skillnaden i dödlighet mellan patienter med infekterad och steril nekros obetydlig.
I denna serie skrevs patienter med steril nekros hem efter i genomsnitt 23,5 dagar; endast tre patienter stannade kvar längre än 2 månader (se tabell 4). Ingen av dessa tre återinfördes till sjukhuset på grund av ihållande smärta eller pankreatit. Enligt en nyligen publicerad rapport 41 kan det vara möjligt att återgången till arbetet hos dessa patienter skulle kunna påskyndas genom att utföra operation vid 4 veckor om patienten förblir symtomatisk.
En annan viktig slutsats i vår studie var att tidig antibiotikabehandling av NP förändrar bakteriespektrumet hos de patienter hos vilka infektion utvecklas. Bakteriell translokation från tarmen har visat sig vara den främsta orsaken till infektion vid NP. 42-45 Därför har infektionens bakteriespektrum beskrivits som huvudsakligen gramnegativt och delvis anaerobt. Efter att vi administrerat antibiotika med dominerande effekt mot gramnegativa bakterier och anaeroba bakterier (imipenem/cilastatin) visade sig bakterierna hos mer än hälften av våra patienter med pankreasinfektion vara grampositiva. Dessutom fann vi åtta patienter (29 %) som var infekterade med svamp. I en serie på 57 patienter med NP beskrev Grewe et al 46 7 (12 %) med svampinfektion. Dessa patienter behandlades med i genomsnitt fyra olika antibiotika under i genomsnitt 23 dagar. Sådana fynd väcker frågan om varaktigheten av den primära antibiotikabehandlingen (14 dagar i vår studie) och om behovet av att använda medel som är effektiva mot grampositiva bakterier och svampar samtidigt eller efter varandra. Dessutom är det troligt att dessa ”sekundära” infektioner inte har sitt ursprung i tarmen utan snarare är sjukhusförvärvade och kommer in i bukspottkörteln via hematogena vägar från ven- eller urinkatetrar, trakealtuber och så vidare. Detta argument om nosokomial infektion stöds av den tidpunkt då infektionen inträffade i vår studie (senare än 20 dagar); i tidigare studier inträffade cirka 40 % av infektionerna med gramnegativa bakterier inom två veckor efter intagningen. 8,17,19,47 Frågan om ytterligare primära eller sekundära antigrampositiva och svampbekämpande behandlingar vid NP måste tas upp i framtida kliniska prövningar.
Kirurgi förblir den gyllene standarden vid behandling av infekterad pankreasnekros, 48 och nekrosektomi och kontinuerlig sluten lavage var framgångsrik hos 67 % av våra patienter med infekterad nekros. 22 % behövde dock ett sekundärt ingrepp och 11 % ett ytterligare ingrepp, och komplikationsfrekvensen var 44 %. Fernandez-del Castillo et al41 beskrev nyligen 64 patienter som behandlades kirurgiskt och fann att ett enda kirurgiskt ingrepp var tillräckligt för 69 %. I den aktuella studien inträffade infektion av nekrotisk vävnad i genomsnitt 21 dagar efter sjukdomsdebuten, och kirurgi utfördes under 24 timmar efter diagnosen. Mer än tre veckor efter sjukdomens början är gränsdragningen mellan livskraftig och nekrotisk vävnad lättare att bedöma än tidigare i sjukdomsförloppet. Detta tillvägagångssätt minskar blödningsrisken och minimerar den operationsrelaterade förlusten av vital vävnad som leder till operationsinducerad endokrin och exokrin pankreasinsufficiens. 49 Samma policy att skjuta upp operationen tills avgränsningen av pankreasnekros är långt framskriden har rapporterats av andra. 41
Nyligen har ett stort intresse väckts för icke-kirurgisk hantering av infekterad nekros med hjälp av verkligt konservativa eller interventionella åtgärder. Rapporter från enskilda centra i hittills små patientgrupper har visat att även vid infekterad nekros kan vissa patienter återhämta sig med icke-kirurgisk behandling. 50 Det är viktigt att skilja mellan infekterad nekros och bukspottkörtelabscess, ett tillstånd som har visat sig svara på interventionell behandling. 51 Det kan dock finnas patienter med infekterad nekros utan multipel organsvikt som skulle svara på icke-kirurgiska åtgärder, inklusive antibiotika, och framtida prövningar måste definiera denna population. För att utvidga detta argument kan det åtminstone ur en teoretisk synvinkel vara möjligt att i vår grupp av patienter som klassificerats som patienter med steril nekros kan vissa ha varit infekterade och inte genomgått FNA på grund av ett tyst kliniskt förlopp som svarade väl på konservativ behandling. Faktum är att en patient som ursprungligen klassificerades som en patient med steril nekros återinfördes till sjukhuset med infekterad nekros 14 dagar efter den primära utskrivningen.
Sammanfattningsvis stöder data från vår studie konceptet att använda konservativ behandling för steril NP jämfört med kirurgi för infekterad nekros, ett tillvägagångssätt som skulle kunna förbättra den kliniska framgångsfrekvensen för NP i termer av dödsfrekvensen i det förflutna.