DISCUSSION
Het concept van conservatieve behandeling van ernstige acute pancreatitis vindt zijn oorsprong in verschillende bronnen. Ten eerste hebben we geleerd dat een episode van ernstige acute pancreatitis zich in twee fasen ontwikkelt. De eerste 10 tot 14 dagen worden gekenmerkt door een systemisch inflammatoir responssyndroom dat in stand wordt gehouden door het vrijkomen van verschillende inflammatoire mediatoren. 3,4 De productie van dergelijke mediatoren in grote hoeveelheden kan leiden tot orgaanfalen in de verte, en chirurgie lijkt in dat stadium van de ziekte niet de geschikte tussenkomst te zijn. Ten tweede is de behandeling op de intensive care de afgelopen tien jaar aanzienlijk verbeterd, en patiënten met ernstige acute pancreatitis kunnen daar het best worden behandeld. 31 Ten derde kunnen septische complicaties in de tweede fase van de ziekte worden verminderd en vertraagd door het gebruik van geschikte antibiotica. 16,21,22,32 Ten vierde heeft één eerdere studie bewijs geleverd dat conservatief management haalbaar is bij patiënten met steriele necrose. 24
Onze studie toont aan en bevestigt dat conservatieve behandeling van steriele necrose met vroege antibiotica veilig en effectief is. Van de 56 patiënten met steriele NP die zonder operatie werden behandeld, overleed 1 patiënt aan ernstig respiratoir distress syndroom. Recente prospectieve gecontroleerde onderzoeken hebben aangetoond dat de prevalentie van pancreasinfectie bij NP aanzienlijk zou kunnen worden verlaagd tot 10% tot 43% indien vroegtijdig antibiotica met bewezen werkzaamheid bij acute pancreatitis zouden worden gegeven. 17,19,33 Onze studie ondersteunt dit door een infectiepercentage van 34% in NP aan te tonen, wat lager is dan de prevalentiegegevens van tot 70% uit de jaren 1980 die werden waargenomen bij patiënten die niet profylactisch met antibiotica werden behandeld. 8,34,35 Pancreatische infectie wordt beschouwd als de belangrijkste risicofactor voor overlijden bij patiënten met acute pancreatitis, 9 en het voorkomen van deze risicofactor lijkt een belangrijke stap voorwaarts te betekenen in de behandeling van NP. Deze verklaring wordt verder ondersteund door de gegevens van verschillende hedendaagse gerandomiseerde studies die werden onderworpen aan een meta-analyse en die een verbetering aantonen van het resultaat geassocieerd met een antibiotische behandeling. 21,22,32 Bijgevolg gebruikt een aanzienlijk aantal clinici antibioticaprofylaxe bij de initiële behandeling van patiënten met een voorspelde ernstige ziekte. 36 Het uitsluiten van infectie bij NP en daarmee het voorkomen van chirurgische maatregelen, die nog steeds de standaardaanpak zijn voor geïnfecteerde necrose, zou de ziekenhuiskosten in de toekomst aanzienlijk kunnen verlagen. Gegevens van andere groepen pleiten voor chirurgische behandeling bij steriele necrose, met name bij patiënten met aanhoudend meervoudig orgaanfalen of lokale complicaties zoals een ontstekingsvergroting van de alvleesklier die obstructie van het maagdarmkanaal of de gemeenschappelijke galbuis veroorzaakt. 25,26 Ons onderzoek toont aan dat 33 van de 35 patiënten met steriele necrose en orgaanfalen goed reageerden op intensive care-behandeling, waaronder mechanische beademing, catecholaminebehandeling voor cardiocirculatoir falen, en hemodialyse voor nierfalen. Echter, in onze serie overleed één patiënt met vroeg meervoudig orgaanfalen die niet reageerde op intensieve zorg na chirurgische necrosectomie voor steriele necrose. Verondersteld kan worden dat als antibiotische behandeling succesvol is in het voorkomen van infectie, chirurgie in NP wellicht geen beter doel kan bereiken dan conservatieve behandeling. In het geval van snel progressief multipel orgaanfalen bij steriele necrose is het dus mogelijk dat chirurgische maatregelen dit probleem niet verhelpen, net zoals conservatieve behandeling dat niet doet in de zeldzame gevallen van zogenaamde “fulminante pancreatitis. “37
In onze studie toonde stadiëring van de ernst geen verschillen tussen patiënten met steriele en geïnfecteerde necrose. Deze bevinding kan worden verklaard door het feit dat de Ranson en APACHE II scores werden verkregen tijdens de eerste week van het ziekteproces. De Ranson criteria worden, per definitie, in de eerste 48 uur geregistreerd. De APACHE II-score werd dagelijks berekend en de maximumscore in de eerste week werd genomen voor statistische analyse. Een peripancreatische infectie of pancreatische necrose werd echter pas na gemiddeld 21 dagen vastgesteld. Het lijkt waarschijnlijk dat dit de reden is waarom patiënten met geïnfecteerde necrose, ondanks de aanvankelijk gedocumenteerde gelijke ernst van de ziekte, aanzienlijk langer in het ziekenhuis bleven en meer orgaanfalen hadden dat optrad na de eerste week in het ziekenhuis. Anderen hebben soortgelijke resultaten gerapporteerd, 1 maar sommigen ook niet. 5
De reden voor het verschil in prevalentie van orgaanfalen, vooral in de subgroep van patiënten met steriele necrose, zou kunnen voortvloeien uit verschillende criteria voor het classificeren van patiënten en het definiëren van orgaanfalen. Bovendien werden bij patiënten met geïnfecteerde necrose meer patiënten met uitgebreide necrose aangetroffen op de CT met contrastversterking dan bij patiënten met steriele necrose. Uit ons onderzoek kan niet worden afgeleid of ons resultaat (d.w.z. uitgebreidere necrose bij de patiënten met geïnfecteerde necrose) de oorzaak is van het optreden van infectie of dat infectie de oorzaak is van de uitgebreide necrose. Verschillende auteurs beschouwen uitgebreide necrose (d.w.z. necrose van >50% van de pancreas) als een risicofactor voor infectie. 2,23,38,39 Een recent artikel toonde aan dat bij patiënten met steriele necrose de omvang van de necrose correleerde met de frequentie van orgaanfalen, terwijl geïnfecteerde necrose geassocieerd was met orgaanfalen ongeacht de omvang van de necrose, 1 hetgeen het concept ondersteunt dat infectie de belangrijkste determinant is voor de uitkomst.
Het huidige sterftecijfer van 10% bij patiënten met NP komt sterk overeen met dat beschreven door Branum et al, 40 die 50 patiënten met NP beschreven die met chirurgie werden behandeld; 12% van hen overleed. Vergelijkbaar met de resultaten van Bradley en Allen, 24 vonden wij een hoger sterftecijfer bij patiënten met geïnfecteerde necrose. Echter, bij twee patiënten met geïnfecteerde necrose die uiteindelijk overleden, werd de infectie niet op tijd gediagnosticeerd en werd daarom geen operatie uitgevoerd. In een intent-to-treat analyse werden deze sterfgevallen verschoven naar de patiënten met steriele necrose, waardoor het verschil in sterftecijfer tussen patiënten met geïnfecteerde en steriele necrose niet significant werd.
In deze serie werden patiënten met steriele necrose na gemiddeld 23,5 dagen naar huis ontslagen; slechts drie patiënten bleven langer dan 2 maanden (zie tabel 4). Geen van deze drie werd opnieuw in het ziekenhuis opgenomen wegens aanhoudende pijn of pancreatitis. Volgens een recent rapport41 is het mogelijk dat de terugkeer naar het werk bij deze patiënten kan worden bespoedigd door na 4 weken een operatie uit te voeren als de patiënt symptomatisch blijft.
Een tweede belangrijke bevinding van onze proef was dat een vroege antibiotische behandeling van NP het spectrum van bacteriën verandert bij patiënten bij wie een infectie ontstaat. Bacteriële translocatie vanuit de darm is aangetoond als de belangrijkste oorzaak van infectie bij NP. 42-45 Daarom is het bacteriële spectrum van infectie beschreven als voornamelijk gramnegatief en deels anaeroob. Nadat wij antibiotica hadden toegediend met een dominante werkzaamheid tegen gram-negatieve kiemen en anaeroben (imipenem/cilastatine), bleken de bacteriën bij meer dan de helft van onze patiënten met een pancreasinfectie gram-positief te zijn. Bovendien vonden we bij acht patiënten (29%) een schimmelinfectie. In een serie van 57 patiënten met NP beschreven Grewe et al 46 7 (12%) met een schimmelinfectie. Deze patiënten werden behandeld met gemiddeld vier verschillende antibiotica gedurende gemiddeld 23 dagen. Dergelijke bevindingen doen de vraag rijzen naar de duur van de primaire antibioticabehandeling (14 dagen in onze proef) en naar de noodzaak om middelen te gebruiken die zowel tegen grampositieve bacteriën als tegen schimmels werkzaam zijn, gelijktijdig of opeenvolgend. Bovendien is het waarschijnlijk dat deze “secundaire” infecties niet in de darm ontstaan, maar in het ziekenhuis worden opgelopen en via hematogene weg via veneuze of urinekatheters, tracheale buizen, enz. in de pancreas terechtkomen. Dit argument van nosocomiale infectie wordt ondersteund door het tijdstip waarop de infectie optrad in onze proef (later dan 20 dagen); in eerdere studies trad ongeveer 40% van de infecties met gramnegatieve kiemen op binnen 2 weken na opname. 8,17,19,47 De vraag naar aanvullende primaire of secundaire anti-gram-positieve en antischimmelbehandelingen bij NP moet in toekomstige klinische studies aan de orde komen.
Chirurgie blijft de gouden standaard bij de behandeling van geïnfecteerde pancreasnecrose, 48 en necrosectomie en continue gesloten lavage was succesvol bij 67% van onze patiënten met geïnfecteerde necrose. Toch had 22% een secundaire ingreep nodig en 11% een bijkomende interventionele procedure, en het complicatiepercentage bedroeg 44%. Fernandez-del Castillo et al41 beschreven onlangs 64 patiënten die chirurgisch werden behandeld en vonden dat één chirurgische ingreep voldoende was in 69%. In de huidige studie trad infectie van necrotisch weefsel gemiddeld 21 dagen na het begin van de ziekte op, en de operatie werd binnen 24 uur na de diagnose uitgevoerd. Meer dan 3 weken na het begin van de ziekte is de scheidslijn tussen levensvatbaar en necrotisch weefsel gemakkelijker te beoordelen dan eerder in het ziekteproces. Deze aanpak verlaagt het bloedingsrisico en minimaliseert het operatiegerelateerde verlies van vitaal weefsel dat leidt tot door de operatie veroorzaakte endocriene en exocriene pancreasinsufficiëntie. 49 Hetzelfde beleid van het uitstellen van chirurgie totdat de demarcatie van pancreasnecrose vergevorderd is, is door anderen gerapporteerd. 41
De laatste tijd is er veel belangstelling voor de niet-chirurgische behandeling van geïnfecteerde necrose met behulp van echt conservatieve of interventionele maatregelen. Single-center rapporten in tot nu toe kleine patiëntengroepen hebben aangetoond dat zelfs bij geïnfecteerde necrose sommige patiënten herstellen met niet-chirurgische behandeling. 50 Het is belangrijk om een onderscheid te maken tussen geïnfecteerde necrose en pancreasabces, een aandoening waarvan is aangetoond dat deze reageert op interventionele behandeling. 51 Desalniettemin kunnen er patiënten zijn met geïnfecteerde necrose zonder meervoudig orgaanfalen die zouden reageren op niet-chirurgische maatregelen, waaronder antibiotica, en toekomstige trials moeten deze populatie definiëren. Om dit argument uit te breiden: theoretisch gezien zou het mogelijk kunnen zijn dat in onze groep patiënten die als steriele necrose werden geclassificeerd, sommigen geïnfecteerd waren en geen FNA ondergingen vanwege een rustig klinisch beloop, en goed reageerden op conservatieve behandeling. Eén patiënt die oorspronkelijk was geclassificeerd als steriele necrose werd namelijk 14 dagen na het primaire ontslag opnieuw in het ziekenhuis opgenomen met geïnfecteerde necrose.
Samenvattend ondersteunen de gegevens van onze studie het concept van conservatieve behandeling voor steriele NP versus chirurgie voor geïnfecteerde necrose, een benadering die het klinische succespercentage in NP zou kunnen verbeteren in termen van het sterftecijfer van het verleden.