Hoe hyperpolarisatie en herstel van exciteerbaarheid de voortplanting door een virtuele anode in het hart beïnvloeden

Afbeelding

Onderzoekers hebben gesuggereerd dat het lot van een schokgeïnduceerd golffront aan de rand van een “virtuele anode” (een door de schok gehyperpolariseerd gebied) een sleutelfactor is die succes of falen tijdens defibrillatie van het hart bepaalt. In dit artikel gebruiken we een eenvoudig eendimensionaal computermodel om de voortplantingssnelheid door een hypergepolariseerd gebied te onderzoeken. Ons doel is de hypothese te testen dat snelle voortplanting door een virtuele anode kan leiden tot falen van de voortplanting aan de rand van de virtuele anode. De berekeningen ondersteunen deze hypothese en suggereren dat de tijdconstante van de natriuminactiveringspoort een belangrijke parameter is. Deze resultaten kunnen van belang zijn voor het begrijpen van het mechanisme van de bovengrens van de kwetsbaarheid.

1. Inleiding

In de Verenigde Staten sterven jaarlijks honderdduizenden mensen aan een plotselinge hartdood, waarbij de overgrote meerderheid van die sterfgevallen wordt veroorzaakt door ventrikelfibrilleren. Als uw hart begint te fibrilleren, zult u slechts enkele minuten overleven, tenzij u wordt gereanimeerd met een sterke elektrische schok: defibrillatie. De sector medische hulpmiddelen is een miljardenbedrijf, maar defibrillatoren worden empirisch ontworpen. Zolang we geen volledig inzicht in defibrillatie hebben, kunnen we defibrillatoren niet op basis van de eerste beginselen ontwerpen.

Wetenschappers bestuderen defibrillatie met behulp van verschillende instrumenten en vanuit verschillende invalshoeken. Twee ontwikkelingen in de afgelopen decennia zijn van bijzonder belang. De eerste was de ontdekking door Fabiato et al. van de “bovengrens van de kwetsbaarheid” (ULV). Een zwakke schok leidt niet tot reentry in het hart. Een sterkere schok, getimed tijdens de “kwetsbare periode”, kan het hart weer doen opleven, wat vaak in fibrillatie ontaardt. Verrassend genoeg leidt een nog sterkere schok niet tot een reentry. De ULV wordt gedefinieerd als de sterkste schok die een reentry veroorzaakt en is vaak vergelijkbaar met de defibrillatiedrempel. Een van de hypothesen is dat een geslaagde defibrillatieschok niet alleen reeds bestaande fibrillatie moet stoppen, maar ook geen fibrillatie opnieuw mag teweegbrengen door het mechanisme voor het teweegbrengen van reentry met een schok die zwakker is dan de ULV . Deze bovengrens van kwetsbaarheid hypothese werd getest en verfijnd in de laboratoria van Ideker en Chen en heeft veel experimentele ondersteuning .

De tweede vooruitgang was de virtuele elektrode hypothese . In 1998 introduceerden Efimov et al. het concept van een “virtuele elektrode-geïnduceerde fase singulariteit”. Door schokken veroorzaakte hyperpolarisatie dexciteert het hartweefsel, waardoor een exciteerbaar gebied ontstaat waar golffronten zich kunnen voortplanten, een “virtuele anode”. Na de schok veroorzaakt een elektrotonische wisselwerking op de grens tussen gedepolariseerd en gehyperpolariseerd weefsel een golffront, “breakexcitatie”, dat zich slechts in één richting kan voortplanten in het nieuw gecreëerde exciteerbare gebied, wat resulteert in de vorming van een fase-singulariteit en een reentrant circuit.

Hoe verklaart de virtuele elektrode-geïnduceerde fase singulariteit hypothese de ULV? Verschillende onderzoekers hebben een mechanisme voorgesteld: een sterke schok veroorzaakt een snelle voortplanting door hypergepolariseerd weefsel, zodat tegen de tijd dat het golffront de rand van de virtuele anode bereikt, het omringende weefsel nog niet is geëxciteerd en het golffront afsterft. Een zwakkere schok zorgt ervoor dat het golffront zich langzamer door de virtuele anode voortplant, waardoor het omringende weefsel voldoende tijd krijgt om zich te herstellen. Cheng e.a. ontdekten dat de snelheid van het golffront na de schok afhing van de grootte van de hyperpolarisatie aan het einde van de schok en dat reentry alleen optrad wanneer deze snelheid traag was. Banville et al. zagen vergelijkbare resultaten in hun experimenten, en Rodríguez en Trayanova voorspelden analoog gedrag met behulp van numerieke simulaties van het hele hart.

Deze resultaten suggereren dat de snelheid van het door de schok veroorzaakte golffront cruciaal is om te bepalen of reentry ontstaat. In dit artikel gebruiken we een eenvoudig eendimensionaal computermodel om de voortplantingssnelheid door een hypergepolariseerd gebied te onderzoeken. Ons doel is de hypothese te testen dat snelle voortplanting door een virtuele anode kan leiden tot het falen van de voortplanting aan de rand van de virtuele anode.

2. Methoden

Wij beschouwen een ééndimensionale streng hartweefsel die geregeerd wordt door de kabelvergelijking𝐶𝜕𝑉𝜕𝑡=𝐽stim-𝐽m+𝑔𝑖𝑔𝑒𝛽𝑔𝑖+𝑔𝑒𝜕2𝑉𝜕𝑥2,(1) waarin 𝑉 de transmembraanpotentiaal is, 𝐽mem de membraanstroom, 𝐽stim een toegepaste membraanstimulansstroom, 𝐶 de membraancapaciteit (0.01 F/m2), 𝑔𝑖 en 𝑔𝑒 zijn de intercellulaire en extracellulaire geleidbaarheid (elk 0,186 S/m), en 𝛽 is de oppervlakte-volumeverhouding (0,3 μm-1). In onze numerieke simulatie benaderen wij de afgeleiden als eindige verschillen met behulp van een expliciete methode 𝑉(𝑡+Δ𝑡,𝑥)-𝑉(𝑡,𝑥)=1Δ𝑡𝐶𝐽stim-𝐽mem+𝑔𝑖𝑔𝑒𝛽𝑔𝑖+𝑔𝑒×𝑉(𝑡,𝑥+Δ𝑥)-2𝑉(𝑡,𝑥)+𝑉(𝑡,𝑥-Δ𝑥)Δ𝑥2.(2) De aanvankelijke spanning is de rustpotentiaal, 𝑉rest=-84,6 mV. De streng is 20 mm lang en is aan de uiteinden verzegeld. De ruimtestap Δ𝑥 is 0,1 mm, en de tijdstap Δ𝑡 is 0,005 ms.

De membraanstroom wordt berekend met behulp van het Beeler-Reuter model , dat uit vier termen bestaat: 𝐽Na, 𝐽𝑠, 𝐽K1, en 𝐽𝑥1. De kaliumstromen 𝐽𝑥1 en 𝐽K1 zijn beide spanningsafhankelijk, en 𝐽𝑥1 is ook tijdsafhankelijk. 𝐽Na en 𝐽𝑠 zijn de natrium- en calciumstromen, waarbij de natriumstroom hoofdzakelijk verantwoordelijk is voor de opwaartse slag van de actiepotentiaal. Het model bevat acht variabelen: 𝑉, de intracellulaire calciumconcentratie , en zes ionkanaalpoorten: 𝑚, ℎ, 𝑗 (natriumstroom), 𝑓, 𝑑 (calciumstroom), en 𝑥1 (kaliumstroom).

In het Beeler-Reuter model veroorzaakt een sterke hyperpolarisatie instabiliteiten als gevolg van het exponentiële karakter van 𝐽K1 en 𝐽𝑥1. Om dit probleem te vermijden, nemen we aan dat voor 𝑉<-110 mV de stromen 𝐽K1 en 𝐽𝑥1 lineaire functies van de spanning zijn :𝐽K1=-0.07656+5.329(𝑉+0.110),𝐽𝑥1=-0.11776+6.441(𝑉+0.110),(3) waarin 𝐽K1 en 𝐽𝑥1 in A/m2 zijn, 𝑉 in volt is, en 𝐽𝑥1 wordt gebruikt in de berekening van 𝐽𝑥1 door deze te vermenigvuldigen met de poortvariabele 𝑥1. Bovendien kunnen sterke stimuli ertoe leiden dat deze negatief worden. Om dit probleem op te lossen, eisen we dat > 0 . Tenslotte ontstaan er instabiliteiten door de snelle respons van de ionkanaalpoorten (vooral de 𝑚 poort) bij grote polarisaties. De poorten moeten tussen nul en één blijven, maar wijken soms van dit bereik af wanneer hun tijdconstante onder de tijdstap Δ𝑡 valt. Om dit te voorkomen, eisen we dat alle tijdconstanten groter zijn dan of gelijk aan Δ𝑡 .

Om de beginvoorwaarden te bepalen, hebben we een voldoende lange simulatie uitgevoerd om ervoor te zorgen dat 𝑉, , en alle poorten hun steady-state rustwaarden bereikten. In alle andere simulaties, passen we een 5-ms-duration S1 stimulus om rustweefsel te beginnen bij 𝑡 = 0. De S1 stimulus 𝐽stim =𝐽depol depolariseert de meest linkse 1 mm van het weefsel (0<<1 mm). Tegelijkertijd wordt de volgende 9 mm (1mm<<10 mm) gehyperpolariseerd met een stroom 𝐽stim=𝐽hyper, met𝐽hyper𝐽=-depol𝛼,(4) waar 𝛼=9. Deze hypergepolariseerde regio simuleert de “virtuele anode” waargenomen tijdens unipolaire cardiale stimulatie en gevonden in experimenten Efimov et al.’s . De regio 10mm<<20 mm wordt niet gestimuleerd (𝐽stim=0). De stimuleringsdrempel voor weefsel in rust is 𝐽depol=0,0633 A/m2. Voor alle simulaties behalve die om de rust drempel te vinden, stellen we S1 als tweemaal de drempel, 𝐽depol=0.127 A / m2.

De eerste stimulus creëert een actiepotentiaal dat zich voortplant langs de streng. We passen een tweede 5-ms stimulus toe, S2, beginnend op tijdstip 𝑡2 nabij het einde van de refractaire periode van de S1 actiepotentiaal. Nogmaals, de regio 0<<1 mm is gedepolariseerd, en de regio 1mm<<10 mm is hypergepolariseerd, waarbij de depolarisatie-stimulusstroom negen keer zo sterk is als de hyperpolarisatie-stimulusstroom. In simulaties met een hogere pacing rate, worden tien S1 stimuli toegepast om de 400 ms, gevolgd door S2. In één simulatie is S1 uniform (𝐽stim=𝐽depol over de gehele streng 0<<20 mm), maar S2 is zoals eerder beschreven.

De voortplantingssnelheid 𝑢 wordt bepaald door het tijdstip 𝑡max te vinden wanneer 𝑑𝑉/𝑑𝑡 maximaal is (tijdens de opgaande slag) voor elk punt 𝑥 en vervolgens𝑢(𝑥)=2Δ𝑥𝑡max(𝑥+Δ𝑥)-𝑡max te berekenen.(𝑥-Δ𝑥)(5) Bij het vinden van de tijdstippen met de maximale 𝑑𝑉/𝑑𝑡 negeren wij de eerste 5 ms na het einde van de S2-stimulus, en houden wij geen rekening met de tijdstippen waarop de potentiaal lager is dan -60 mV, omdat op deze momenten een grote 𝑑𝑉/𝑑𝑡 meestal wordt veroorzaakt door het herstel van hyperpolarisatie en niet door een voortplantende actiepotentiaal.

3. Resultaten

Figuur 1 toont de sterkte-interval curve voor de S2 stimulus. Na ongeveer 320 ms, de curve is bijna vlak en benadert de drempel voor rustweefsel. Voor eerdere tijden, de drempel stimulus is hoger, als gevolg van refractoriness van de S1 actiepotentiaal.

Figuur 1

Sterkte-intervalcurve: de minimaal noodzakelijke S2-stimulanssterkte om een voortplantende actiepotentiaal te exciteren voor verschillende S1-S2-intervallen.

Het lot van de S2-actiepotentiaal wordt getoond samen met de sterkte-intervalcurve in figuur 2, voor veel sterkere stimuli. De verticale as geeft de stimulus kracht gedeeld door de drempelwaarde sterkte voor rustweefsel, en de plot toont S2 sterktes tot 50 keer de drempelwaarde. Rood geeft aan dat de S2 stimulus niet een actiepotentiaal brand. Blauw geeft aan dat een actiepotentiaal voortplantte over de gehele streng (tot 𝑥 = 20 mm). Van bijzonder belang is het gebied dat overeenkomt met sterke stimuli en korte intervallen (paars), wanneer de S2 actiepotentiaal zich voortplantte tot de rand van de virtuele anode (𝑥=10 mm) en dan stierf. Als we ons criterium voor een “succesvolle” reactie op de S2 stimulus als voortplanting helemaal naar de rechter rand van de streng, dan voor vele intervallen is er een bereik van stimulus sterktes die succesvol zijn, en stimuli buiten dit bereik (hetzij hoger of lager) falen. Bijvoorbeeld, bij een interval van 300 ms, is de S2 stimulus succesvol over een bereik van ongeveer 8 tot 20 keer de drempel.

Figuur 2

Het gedrag als functie van de S2-stimulussterkte en het S1-S2-interval. Blauw geeft aan dat de S2 actiepotentiaal voortgeplant over de gehele 20 mm streng, paars geeft aan dat de S2 actiepotentiaal voortgeplant ongeveer halverwege (tot de rand van de gehyperpolariseerde regio) en dan stierf, en rood geeft aan dat de S2 stimulus niet een actiepotentiaal te exciteren. De punten A, B, C, en D komen overeen met de vier simulaties in meer detail in figuur 3.

Om beter te begrijpen het lot van de S2 actiepotentiaal, plotten we 𝑉 versus 𝑥 op verschillende tijdstippen in figuur 3, die overeenkomt met de vier punten A, B, C, en D in figuur 2. In figuur 3(a), wordt de S2 stimulus toegepast op 𝑡2=285 ms en heeft een sterkte van 13 maal de drempel. De bovenste curve is getekend bij 𝑡 = 295 ms, kort na de S2 stimulus eindigt. De grote depolarisatie links wordt direct veroorzaakt door de stimulus, evenals de zwakkere hyperpolarisatie in het bereik 1mm<<10 mm. Op latere tijdstippen, de depolarisatie aan de linkerkant sterft weg zonder spannende een actiepotentiaal (het weefsel was refractaire), een gedrag dat overeenkomt met de rode regio in figuur 2. In figuur 3 (b), de stimulus is iets sterker (14 keer drempel), en een actiepotentiaal wordt opgewonden (zie 𝑡 = 325 ms), maar het lukt niet om voort te planten veel verder dan 𝑥 = 10 mm, een voorbeeld van de paarse regio in figuur 2. In Figuur 3 (c), de S2 stimulus (13 keer drempel) wordt iets later (𝑡2 = 290 ms), en de actiepotentiaal plant zich met succes over de gehele streng, wat overeenkomt met de blauwe regio in figuur 2. Een kleine toename van de stimulus kracht (14 keer drempel) op hetzelfde moment (𝑡2 = 290 ms), getoond in figuur 3 (d), resulteert in een mislukking te propageren aan de rand van de virtuele anode.

(a)

(b)

(c)

(d)

(a)
(b)
(c)
(d)

Figuur 3

Voltage 𝑉 als functie van positie 𝑥, op vier tijdstippen. (a) Voor een S2 van 13 maal de drempelwaarde bij 𝑡2=285 ms wekt de stimulus geen actiepotentiaal op. (b) Voor een S2 van 14 maal de drempel bij 𝑡2=285 ms, plant een S2-actiepotentiaal zich voort langs de streng tot ongeveer 𝑥=10 mm, waarna het afsterft. (c) Voor een S2 van 13 keer de drempel bij 𝑡2=290 ms, plant een S2-actiepotentiaal zich voort langs de gehele streng. (d) Voor een S2 van 14 maal de drempel bij 𝑡2=290 ms, plant een S2-actiepotentiaal zich voort langs de streng tot 𝑥=10 mm en sterft dan af.

Figuur 3 roept een interessante vraag op: waarom plant de S2-actiepotentiaal zich in sommige gevallen met succes voort tot het einde van de streng, maar sterft hij in andere gevallen af aan de rand van de virtuele anode, een gedrag dat overeenkomt met de grens die de blauwe en paarse gebieden in figuur 2 scheidt? Een verandering in de brekingsgraad van S1 speelt een rol, omdat de grens afhangt van het interval. Echter, zelfs bij een vast interval het verhogen van de S2 stimulus sterkte kan leiden tot propagatie te mislukken. Om het mechanisme dat ten grondslag ligt aan dit gedrag te onderzoeken, onderzoeken we de voortplantingssnelheid als functie van de positie.

In figuur 4 (a), de subdrempel S2 stimulus slaagt er niet in een actiepotentiaal te exciteren, zodat de snelheid nul is, behalve in de buurt van de linker rand, waar diffusie van de depolarisatie veroorzaakt door de stimulus zich voordoet als voortplanting. In elk van de andere drie gevallen (figuren 4 (b) -4 (d)), de snelheid in de gehyperpolariseerde gebied is ongeveer 0,21 m / s (met uitzondering van een eerste voorbijgaande geassocieerd met de stimulus). Het golffront vertraagt nabij de rand van de virtuele anode (𝑥=10 mm) en sterft dan ofwel daar (Figuren 4(b) en 4(d)) of plant zich met succes voort door het langzame gebied en herstelt daarna zijn snelheid (Figuur 4(c)). Er is echter geen duidelijk verschil van de voortplantingssnelheid binnen de virtuele anode tussen de twee simulaties met een S2-stimulus bij 𝑡2=290 ms (figuren 4(c) en 4(d)).

(a) S2 of 13x threshold at 285 ms

(b) S2 of 14x threshold at 285 ms

(c) S2 of 13x threshold at 290 ms

(d) S2 of 14x threshold at 290 ms

(a) S2 of 13x threshold at 285 ms
(b) S2 of 14x threshold at 285 ms
(c) S2 of 13x threshold at 290 ms
(d) S2 of 14x threshold at 290 ms

Figure 4

Calculated action potential speed as a function of position, for the simulations shown in Figure 3.

Omdat de stimuli gebruikt in Figuren 3 en 4 zijn zo vergelijkbaar, is het moeilijk te detecteren enig verschil in de maximale snelheid door de gehyperpolariseerde regio (alle zijn ongeveer 0,21 tot 0,22 m/s). Om de relatie tussen stimulus kracht en voortplantingssnelheid te verduidelijken, vergelijken we snelheden voor drie zeer verschillende S2 stimulus sterktes (Figuur 5 (a)). Alle drie S2 actiepotentialen hebben snelheden die langzamer zijn dan de snelheid van de S1 actiepotentiaal, die ongeveer 0,25 tot 0,26 m / s reisde. In feite, zelfs voor zeer sterke stimuli (50-100 keer rustdrempel), de S2 propagatie snelheid door de gehyperpolariseerde weefsel nooit stijgt boven 0,26 m/s. Daarom is het onjuist te zeggen dat de hyperpolarisatie de voortplanting door de virtuele anode versnelt in vergelijking met de snelheid van de S1 actiepotentiaal. Echter, de mate van vertraging in de virtuele anode veroorzaakt door S1 refractorschap wordt verminderd naarmate de S2 stimulussterkte toeneemt.

(a)

(a)

(b)

(b)

(a)
(b)

Een ander interessant kenmerk van figuur 5 (a) is het verschil tussen de snelheid van de S2 golffront binnen de virtuele anode en aan de rand. Bij 10 maal de drempel wordt de voortplanting in de virtuele anode aanzienlijk vertraagd, maar de extra vertraging aan de rand van de virtuele anode is niet groot. Bij 20 maal de drempel is de voortplanting in de virtuele anode daarentegen iets sneller dan bij de zwakkere S2-stimulus, maar de vertraging aan de rand van de virtuele anode is vrij dramatisch. Bij 30 maal de drempel is de snelheid binnen de virtuele anode verder toegenomen, zodat deze slechts iets langzamer is dan de S1-actiepotentiaal, maar de vertraging aan de rand van de virtuele anode is zo uitgesproken dat de voortplanting mislukt. Het verhogen van de S2 stimulussterkte veroorzaakt dus twee tegengestelde effecten: het verhoogt de snelheid binnen de virtuele anode, maar verlaagt die aan de rand.

Om uit te zoeken welke van deze effecten is dominant, Figuur 5 (b) toont de aankomsttijd van de actiepotentiaal als functie van de afstand. In deze grafiek komt een lagere snelheid overeen met een steilere helling. Het is duidelijk dat de toename van de snelheid door de virtuele anode het belangrijkste effect is, aangezien dit resulteert in een kortere aankomsttijd voor sterke stimuli. Een andere factor kan de plaats zijn waar de actiepotentiaal ontstaat. Voor sterkere S2-schokken begint de actiepotentiaal bij grotere waarden van 𝑥, waardoor hij in wezen een “voorsprong” krijgt in zijn race over de virtuele anode (dit wordt soms het “virtuele kathode”-effect genoemd). De aankomsttijd van het S2-golffront aan de rand van de virtuele anode is de cruciale factor en wordt bepaald door zowel de snelheid als de oorsprong van de actiepotentiaal. Wanneer de aankomsttijd zodanig vertraagd is dat het omringende weefsel tijd heeft om de exciteerbaarheid te herstellen, is succes bij de voortplanting waarschijnlijker.

Als herstel van exciteerbaarheid inderdaad de sleutel is tot succes bij de voortplanting, zouden we verschillen moeten zien in de inactivatie van het natriumkanaal (de belangrijkste invloed op de exciteerbaarheid) als we de S2 stimulussterkte variëren. In het Beeler-Reuter model heeft het natriumkanaal twee inactiveringspoorten – 𒄎 en 𝑗 – met vergelijkbare eigenschappen, behalve dat 𝑗 een tragere tijdconstante heeft dan 𒄎. Figuur 6 toont 𝑉, 210E↩, en 𝑗 als functies van de positie voor verschillende tijden. Voor de drie S2 stimulussterktes die we onderzoeken, is de hyperpolarisatie van de virtuele anode voldoende om ℎ volledig te openen (𝑥<10 mm, 𝑡=305 ms, net aan het einde van de S2 schok), en het blijft open tot de S2 actiepotentiaal passeert (𝑡=330 ms). In het gebied buiten de virtuele anode (10mm<<20 mm) is ℎ gesloten tijdens en onmiddellijk na de schok (𝑡=305, 330 ms); het weefsel is refractair vanaf de S1 actiepotentiaal, en de S2 stimulus heeft weinig effect. Pas bij ongeveer 𝑡=355 ms begint deze regio weer exciteerbaar te worden. Het dramatische verschil in S2 stimulussterkte van de drie simulaties in figuur 6 resulteert in slechts kleine verschillen in de ℎ poort in de virtuele anode (𝑡=305 ms). Wegens de langere tijdconstante is de hyperpolarisatie in de virtuele anode echter niet voldoende om de langzame natriuminactiveringspoort, 𝑗, volledig open te drijven. In plaats daarvan hangt de waarde ervan in de virtuele anode sterk af van de S2 stimulus. Zo is de prikkelbaarheid van het weefsel in de virtuele anode groter voor sterkere S2 stimuli (er is een grotere waarde van 𝑗 bij 𝑡=305 ms, 𝑥< 10 mm). Om dit duidelijker te zien, vergelijk het 𝑗 spoor (groene curve) in de bovenste panelen (𝑡=305 ms) voor elk van de drie kolommen (voor S2 stimuli van 10, 20, en 30 keer drempel) van figuur 6. Het belangrijkste punt is dat de waarde van 𝑗 in de virtuele anode (bijvoorbeeld, kijk naar 𝑥 = 5 mm) toeneemt als de S2 stimulus toeneemt, van 𝑗 = 0,3 voor 10 keer drempel, tot 𝑗 = 0,5 voor 20 keer drempel, tot 𝑗 = 0,7 voor 30 keer drempel (zie pijlen in figuur 6). De voortplantingssnelheid is dus sneller voor sterke stimuli; bij 330 ms heeft de actiepotentiaal voor de 10x stimulus ongeveer 𝑥=5,8 mm bereikt, terwijl deze voor de 30x stimulus al 𝑥=7,2 mm heeft bereikt. Op 𝑡 = 355 ms, wanneer de S2 golffront geïnitieerd door de zwakke schokken (figuur 6 (a) en 6 (b)) de rand van de virtuele anode bereikt, het weefsel grenzend aan de virtuele anode (ongeveer 𝑥 = 11 mm) heeft hersteld prikkelbaarheid voldoende om voortplanting te ondersteunen. Voor een sterke schok (figuur 6 (c)) het golffront aangekomen vóór 355 ms, mislukt aan de rand van de virtuele anode, en in de 𝑡 = 355 ms frame het golffront is al begonnen te vervalsen. De 𝑡=380 ms plots tonen succesvolle voortplanting voorbij de rand van de virtuele anode in figuur 6(a) en 6(b) en mislukking in figuur 6(c).

(a)

(b)

(c)

(a)
(b)
(c)

Figuur 6

De spanning 𝑉 (blauw) en de natriumkanaal inactiveringspoorten ℎ (rood) en 𝑗 (groen) als functies van positie 𝑥, voor de tijden aangegeven aan de bovenkant van elk frame (in ms). De S2 stimulus wordt toegepast op 𝑡2=300 ms en heeft een sterkte van (a) 10, (b) 20, en (c) 30 keer de drempel.

Om te bepalen of de S1 pacing rate enige invloed heeft op de resultaten, herhalen we onze simulaties met tien S1 pacing stimuli elk gescheiden door 400 ms. De resultaten zijn kwalitatief hetzelfde, hoewel de kracht-interval gedrag van figuur 2 is verschoven in de richting van kortere intervallen met ongeveer 40 ms. Deze observatie is consistent met de resultaten van Bennett en Roth , die vonden dat de sterkte-interval curve voor een vergelijkbare situatie onveranderd was, behalve voor een verschuiving naar kortere intervallen wanneer de S1 pacing rate werd verhoogd. We voeren ook simulaties uit waarbij S1 gelijktijdig langs de gehele streng wordt toegediend (met S2 ongewijzigd ten opzichte van de eerder beschreven situatie). Opnieuw zijn de kwalitatieve resultaten niet veranderd door de eliminatie van de S1 refractaire gradiënt, maar kwantitatief verschuift de sterkte-interval curve naar kortere intervallen, als gevolg van de propagatietijd over de virtuele anode (ongeveer 40 ms). Dit is consistent met eerdere studies van virtuele elektrode-geïnduceerde reentry, waarin de locatie en polariteit van de S2 reentrant circuit was bijna onafhankelijk van de S1 refractaire gradiënt .

4. Discussion

Onze simulaties ondersteunen de hypothese dat de snelheid van de voortplanting door de virtuele anode is een belangrijke factor in de voortplanting succes. Als de snelheid traag is (omdat de S2 schok niet volledig weefsel exciteerbaarheid hersteld), het omliggende weefsel dat niet is getroffen door de schok heeft meer tijd om exciteerbaarheid te herstellen, waardoor propagatie van de virtuele anode in het omliggende weefsel mogelijk. Een sterkere S2 stimulus toegepast op refractaire weefsel leidt tot een grotere hyperpolarisatie, wat resulteert in een groter herstel van exciteerbaarheid, wat een snellere snelheid, waardoor de kans op propagatie mislukking aan de virtuele anode rand. Dit gedrag is consistent met een eerdere verklaring voor het mechanisme van de “no-response” fenomeen in hartweefsel , met eerdere suggesties voor het mechanisme van de ULV , en met berekeningen die suggereren dat “het lot van de schok-geïnduceerde break wave front wanneer het de rand van de virtuele anode bereikt bleek te zijn de sleutel tot het begrijpen van de ULV ” .

De variaties in de natrium inactiveringspoorten ℎ en 𝑗 beïnvloeden de exciteerbaarheid, verklaren de verschillen in snelheid in figuur 4, en bepalen daardoor het succes of falen van de voortplanting. In normaal rustweefsel zijn zowel ℎ als 𝑗 bijna één (dit geldt misschien niet voor weefsel waarin de rustpotentiaal is verhoogd door bijvoorbeeld een hoog extracellulair kalium). De exciteerbaarheid van het gehyperpolariseerde weefsel na een S2-schok kan dus niet groter zijn dan de exciteerbaarheid van weefsel in rust: de exciteerbaarheid is het grootst wanneer zowel ℎ als 𝑗 één zijn en kan niet groter worden. Wanneer de S2 schok echter wordt toegepast op refractair of onvolledig hersteld weefsel – zoals vaak aanwezig is in de exciteerbare spleet van een reentrant circuit – beïnvloedt de sterkte van de hyperpolarisatie hoe goed de stimulus het weefsel kan dwingen om te herstellen van refractiliteit. De belangrijkste factor lijkt de 𝑗 poort te zijn, omdat deze door zijn tragere tijdconstante niet snel exciteerbaar kan worden. Andere poorten – zoals de inactiveringspoort voor de calciumstroom, 𝑓 – veranderen niet significant in reactie op een 5 ms lange hyperpolarisatie omwille van hun trage tijdsconstante en spelen daarom een kleine rol in het bepalen van de respons van het weefsel op hyperpolarisatie. De toestand van het weefsel vóór de S2-schok (b.v. tijdens snelle pacing) speelt ook een rol bij het bepalen van het herstel van de exciteerbaarheid.

De hier gepresenteerde berekeningen hebben verschillende beperkingen. (1) Het model is gebaseerd op een 1-dimensionale benadering van het hartweefsel. We kunnen in deze simulaties niet kijken naar reentry, wat inherent een twee- of driedimensionale gebeurtenis is, dus we kunnen de ULV niet direct berekenen. Ook andere factoren die de voortplantingssnelheid beïnvloeden, zoals de kromming van het golffront, ontbreken in onze berekeningen. Niettemin kunnen wij, door gebruik te maken van een eenvoudig eendimensionaal model, het mechanisme van herstel van refractiliteit isoleren en ons daarop concentreren zonder bijkomende verstorende factoren zoals de kromming van het golffront. Ons model voorspelt ULV-achtig gedrag zonder kromming van het golffront, wat suggereert dat kromming geen essentieel element is van het ULV-mechanisme. (2) De toestand vóór de schok is veel eenvoudiger dan fibrillatie, die we niet kunnen modelleren met behulp van een eendimensionale kabel. Het gedrag in onze simulaties is echter kwalitatief vergelijkbaar bij gebruik van snelle S1 pacingsnelheden, en wanneer S1 uniform is in het weefsel, wat suggereert dat onze conclusies niet gevoelig zijn voor de preshock toestand van het weefsel. (3) Het effect van de S2 stimulus wordt weergegeven door een kunstmatige verdeling van membraanstroom (sterk depolariserend voor 0<<1 mm en zwak hyperpolariserend voor 1mm<<10 mm, met geen effect voor 10mm<<20 mm). Hoewel deze verdeling doet denken aan de door Efimov e.a. waargenomen schokverdeling, is zij zeker niet gelijkwaardig aan hun waarneming. Ons doel is om te testen of een zeer eenvoudig, geïdealiseerd model voor een schok het mechanisme van de ULV kan verklaren. Hoewel onze resultaten suggestief zijn, zijn aanvullende simulaties met een realistischer model nodig voordat definitieve conclusies kunnen worden getrokken. Factoren zoals de grootte van de virtuele anode en de scherpte van de gradiënt tussen gedepolariseerde, gehyperpolariseerde en niet-beïnvloede gebieden kunnen van belang zijn. (4) Het Beeler-Reuter-model wordt gebruikt om de ionkanaalkinetiek weer te geven, in plaats van modernere modellen (bv. ). Met name de Beeler-Reuter weergave van de kalium- en calciumstromen is in recentere modellen verbeterd. Aanvullende studies moeten worden uitgevoerd om te zien of deze resultaten ook gelden voor andere membraanmodellen, met name die met andere eigenschappen van het natriumkanaal. Desalniettemin suggereren onze resultaten dat de tijdconstante van de natriumkanaal inactivatie poort belangrijk kan zijn om te bepalen hoe hyperpolarisatie het golffront doet voortplanten door de virtuele anode. Factoren zoals geneesmiddelen die deze tijdconstante beïnvloeden, kunnen een sleutelrol spelen bij het bepalen van de bovengrens van kwetsbaarheid, en dus de defibrillatiedrempel. Onze resultaten suggereren ook dat de ULV gevoelig kan zijn voor de duur van de S2-schok, omdat het verlengen van de duur de tijd zou verlengen die beschikbaar is voor de schok om de inactivatie van het natriumkanaal op te heffen en daardoor de prikkelbaarheid in de virtuele anode te verhogen, wat impliceert dat het meer waarschijnlijk is dat het golffront faalt aan de rand van de virtuele anode, wat overeenkomt met een defibrillatiesucces.

Acknowledgment

Dit onderzoek werd gedeeltelijk ondersteund door een beurs voor undergraduate onderzoek van het Office of the Provost aan de Oakland University.