Wat zijn endosomen?

Endosomen zijn membraangebonden cytosolische vesikels met drie hoofdcompartimenten, namelijk vroege, late en recycling endosomale compartimenten. Endosomen zijn de integrale onderdelen van het endocytische proces, en spelen daardoor een cruciale rol in verschillende fysiologische processen, zoals de opname van voedingsstoffen, het sorteren en afleveren van macromoleculen, en de regulering van receptoren en transporter expressies op het celoppervlak.

Image Credit:

Wat zijn endosomen?

Eukaryote cellen nemen macromoleculen en andere stoffen op uit het omringende medium door middel van endocytose. Een deel van het plasmamembraan wordt geopend om de te adsorberen stoffen op te slokken, die vervolgens de cel in gaan en een blaasje vormen dat de geïnternaliseerde stoffen bevat.

Deze blaasjes worden vervolgens versmolten met vroege endosomen, het belangrijkste sorteervak van de endocytische route. Vanuit vroege endosomen worden geïnternaliseerde stoffen ofwel gerecycled terug naar het plasmamembraan of getransporteerd naar lysosomen voor afbraak.

Echte endosomen bevatten twee soorten domeinen: tubulaire en vacuolaire. Late endosomen worden gegenereerd uit de vacuolaire domeinen en bevinden zich in de buurt van de kern. Stoffen die bestemd zijn voor lysosomale afbraak worden overgebracht van vroege endosomen naar late endosomen door endocytische transportblaasjes.

Transportblaasjes die lysosomale hydrolasen vervoeren vanuit het trans-Golgi netwerk (TGN) versmelten vervolgens met late endosomen, wat leidt tot rijping van late endosomen tot lysosomen. Binnen lysosomen katalyseren zure hydrolasen de afbraak van geïnternaliseerde stoffen.

Een deel van de geïnternaliseerde stoffen komt niet in late endosomen terecht en wordt snel gerecycled terug naar het plasmamembraan. Dergelijke stoffen worden overgebracht van het sorterende endosomale compartiment naar het endocytische recycling compartiment via buisjes met een smalle diameter. Stoffen worden teruggevoerd naar het plasmamembraan door transportblaasjes die van de endosomale tubulaire domeinen afscheiden.

Wat zijn de functies van endosomen?

Endosomen spelen een actieve rol in veel belangrijke fysiologische processen. Een van de belangrijkste functies van endosomen is de regulatie van de transmembraanreceptor/transporter expressie.

Transmembraanreceptor signalering

Binding van het ligand aan het extracellulaire domein van de transmembraanreceptor initieert een cascade van signaleringsgebeurtenissen die van vitaal belang zijn voor het in stand houden van de communicatie tussen intracellulaire en extracellulaire omgeving. Bij activering door liganden komen deze transmembraanreceptoren in de endosomale route terecht, die bepalend is voor het lot van de receptorgemedieerde signaalgebeurtenissen.

Het receptor-ligand complex dat voor internalisatie bestemd is, wordt geassembleerd in een specifiek plasmamembraangebied dat met clathrine beklede putten wordt genoemd. Deze gebieden vouwen zich samen om het receptor-ligand complex op te slokken en vervolgens af te breken van het plasmamembraan om clathrine-bedekte blaasjes te vormen. Dit proces wordt endocytose genoemd.

Deze blaasjes versmelten vervolgens met vroege endosomen waar de sortering van het geïnternaliseerde receptor-ligand complex wordt uitgevoerd. Endosomale netwerk-gemedieerde targeting van het geïnternaliseerde complex voor lysosomale / proteasomale afbraak leidt tot beëindiging van de receptor-gemedieerde signalering gebeurtenissen; terwijl, recycling van de receptor terug naar het plasmamembraan leidt tot de voortzetting van de signalering gebeurtenissen.

Opname van voedingsstoffen

Een ander voorbeeld van de receptorgemedieerde endosomale activiteit is de cellulaire opname van cholesterol via de lage-densiteit-lipoproteïne (LDL)-receptor. In het bloed wordt cholesterol meestal getransporteerd als LDL, en de opname van LDL door eukaryote cellen hangt af van de binding van LDL aan zijn receptor die zich in de met clathrine gecoate putjes bevindt.

Bij internalisatie en fusie tot vroege endosomen maakt de LDL-receptor zich los van zijn ligand, LDL, en wordt gerecycled terug naar de plasmamembraan, terwijl LDL wordt getransporteerd naar lysosomen, wat leidt tot afbraak van LDL en het vrijkomen van cholesterol voor cellulair gebruik. Het zure milieu binnen de vroege endosomen vergemakkelijkt het loskoppelingsproces van receptor en legand.

Signaalimpulsoverdracht

Endosomen zijn van vitaal belang voor het reguleren van de zenuwimpulsoverdracht tussen synapsen. Bij het opwekken van de actiepotentiaal worden presynaptische vesikels versmolten met het plasmamembraan, wat leidt tot het vrijkomen van neurotransmitters en de voortplanting van signalen naar de postsynaptische neuronen.

Deze presynaptische vesikels worden dan verwijderd van het plasmamembraan via endocytose en opgenomen door de vroege endosomen, waar regeneratie van synaptische vesikels plaatsvindt. Deze nieuw gevormde synaptische blaasjes met neurotransmitters worden vervolgens weer gerecycled naar het plasmamembraan.

Clathrine-onafhankelijke endocytose

Naast endosomale opname via met clathrine beklede putjes, worden sommige membraaneiwitten en extracellulaire vloeistoffen geïnternaliseerd via gespecialiseerde blaasjes die caveolae worden genoemd. Deze blaasjes bestaan uit een eiwit genaamd caveolin en zijn verrijkt in de lipid raft van het plasmamembraan.

Endosomen in menselijke ziekten

Endosomale disfunctie is geassocieerd met veel gezondheidsaandoeningen. Patiënten met hypercholesterolemie hebben bijvoorbeeld een hoog cholesterolgehalte in het bloed, wat kan leiden tot een hartaanval. Een hoog cholesterolgehalte in het bloed is te wijten aan het onvermogen om LDL door de cellen op te nemen. Twee mutaties in de LDL-receptor zijn verantwoordelijk voor het verstoorde endocytische proces.

Van de twee mutaties verhindert de ene de binding van LDL met zijn receptor, en de andere verhindert de accumulatie van LDL-receptoren in de met clathrine gecoate pits. Als gevolg hiervan kan het LDL – LDL receptor complex niet worden geïnternaliseerd en verwerkt door de endosomale route.

Bij patiënten met de ziekte van Alzheimer is endosomale disfunctie geassocieerd met vroege neurodegeneratieve kenmerken, waaronder proteolytische splitsing van amyloïd precursor eiwit en generatie van giftig beta-amyloïd peptide.