Main findings
This study shows that both SGA as well as decelerated growth are associated with accelerated growth at the age of 2 years and altered cardiovascular measurements at the age of six. Szacunki efektów obserwowanych asocjacji były wyższe dla SGA niż dla spowolnionego wzrostu. Co najciekawsze, znaczące asocjacje znaleziono między płodami z opóźnionym wzrostem, ale normalną masą urodzeniową, a przyspieszonym wzrostem w wieku 2 lat i wynikami sercowo-naczyniowymi w wieku 6 lat.
Mocne strony i ograniczenia
Główną siłą tego badania było obszerne prospektywne gromadzenie danych na temat wzrostu płodu, zdrowia dzieci i wpływów środowiskowych. Umożliwiło nam to dostosowanie do wielu czynników zakłócających i zbadanie wpływu wzrostu płodu na trzy różne punkty czasowe (tj. przy porodzie oraz w wieku 2 i 6 lat) w dużej próbie 7959 uczestników.
Dane dotyczące obserwacji w wieku 6 lat były dostępne u 65% badanej populacji. Osoby, które nie zostały włączone do badania, były częściej gorzej wykształcone, częściej występowała u nich wielorództwo, częściej paliły papierosy i rzadziej stosowały kwas foliowy w czasie ciąży (plik dodatkowy 5: Tabela S2). W związku z tym do naszego badania włączono zdrowszą populację, co mogło wprowadzić błąd selekcji i może wpłynąć na możliwość uogólnienia naszych wyników.
Oszacowanie masy płodu za pomocą USG i formuły Hadlocka ma średni błąd bezwzględny 8-13% zależny od wielkości płodu. Istnieje jednak ryzyko przeszacowania w ciążach z podejrzeniem płodu LGA (large for gestational age) i niedoszacowania w ciążach z podejrzeniem SGA. Ponieważ definicja spowolnienia wzrostu zastosowana w tym badaniu oparta jest na percentylach EFW, mogło to prowadzić do błędnej klasyfikacji. W tym przypadku asocjacje między opóźnionym wzrostem a naszymi wynikami byłyby tendencyjne w kierunku zerowym. Stąd, nasze skojarzenia mogą odzwierciedlać niedoszacowania. Ponadto odchylenia we wzroście mogły również wynikać z przypadkowych błędów pomiarowych techniki ultrasonograficznej. Dlatego zdecydowaliśmy się nie badać spadku wzrostu o mniej niż 30 percentyli z tą wadą, że trudno jest sklasyfikować płód jako płód z opóźnieniem wzrostu, jeśli EFW w drugim trymestrze wynosi p40 lub poniżej.
Ponieważ ocenialiśmy EFW w drugim trymestrze ciąży, możliwe spowolnienie wzrostu przed 20 tygodniem ciąży nie zostało ocenione i dlatego zostało pominięte. W przypadku wczesnego zahamowania wzrostu przy prawidłowym wzroście w drugim i trzecim trymestrze ciąży mogło to prowadzić do błędnej klasyfikacji. Płód zostałby błędnie przypisany do grupy bez deceleracji, co zaniżyłoby nasze wyniki.
Interpretacja
Jednym z kluczowych wniosków tego badania jest to, że noworodki z krzywą spowolnienia wzrostu mają zwiększone ryzyko przyspieszonego wzrostu i zmienionych wyników sercowo-naczyniowych w wieku 6 lat, pomimo faktu, że 90% noworodków z krzywą spowolnienia wzrostu rodzi się z AGA. W tym badaniu zdefiniowaliśmy przyspieszony wzrost niezależnie od masy urodzeniowej lub innych pomiarów podczas ciąży, takich jak obwód brzucha płodu poniżej 5 percentyla, wskaźnik pulsacyjności tętnicy pępkowej lub tętnicy środkowej mózgu lub biomarkerów. Ponieważ nie ma zgody co do tego, jak bardzo krzywa wzrostu musi odbiegać od normy, aby można ją było określić jako odbiegającą krzywą wzrostu, zastosowano kilka punktów odcięcia opartych na spadku wzrostu wyrażonym w percentylach. Wadą tego podejścia jest to, że zmiana masy ciała na percentyl nie jest stała, ale wzrasta w kierunku bardziej słabo zaludnionych ekstremów dystrybucji. Stąd, płód początkowo w 90 percentylu rozkładu masy ciała i kończąc na 50 percentylu jest, wyrażone w szacowanej masy płodu, bardziej spowolniony wzrost w porównaniu z płodu początkowo w 70 percentylu i kończąc na 30 percentylu. Tylko część noworodków urodzonych jako małe w stosunku do wieku ciążowego miała zahamowanie wzrastania, wynoszące od 15,9 do 32,8% w zależności od przyjętego punktu odcięcia. Fakt, że grupa płodów SGA jest grupą heterogenną, składającą się z płodów konstytucjonalnie małych oraz płodów z zahamowaniem wzrastania jest dobrze znany i akceptowany. We wcześniejszych badaniach nad SGA podejmowano różne próby stratyfikacji tych dwóch grup poprzez obliczanie indeksu ponderalnego, wykorzystanie masy urodzeniowej rodzeństwa jako punktu odniesienia, czy też użycie dostosowanych wykresów lub modeli predykcyjnych. Jednak we wszystkich tych badaniach uwaga była skupiona wyłącznie na noworodkach SGA, u których spowolnienie wzrostu jest jedynie formą SGA. Noworodki urodzone z AGA nie są przedmiotem badań, podczas gdy niniejsze badanie pokazuje, że 88,9 do 90,7% noworodków z zahamowaniem wzrostu urodziło się z AGA i że ze wszystkich płodów urodzonych z AGA 6,9 do 17,4% jest w rzeczywistości spowolnieniem wzrostu. Pomimo tych wysokich odsetków stwierdzono istotne związki między spowolnieniem wzrostu i przyspieszeniem wzrostu a zmienionymi pomiarami układu sercowo-naczyniowego w dzieciństwie. Już w czasie ciąży płody z opóźnioną krzywą wzrostu mają wyższy wskaźnik pulsacyjności tętnicy pępowinowej w porównaniu z płodami bez ograniczenia wzrostu (p < 0,01). Przeprowadzono analizę wrażliwości, powtarzając analizę tylko u płodów z opóźnieniem wzrastania urodzonych z AGA, co dało takie same wyniki (dane nie pokazane). Wskazuje to, że noworodki z opóźnieniem wzrastania urodzone z AGA powinny być uważane za grupę wysokiego ryzyka, z większym naciskiem na potrzebę przyszłych badań.
Oszacowania efektów stowarzyszeń dotyczących przyspieszonego wzrastania w wieku 2 lat i pomiarów sercowo-naczyniowych w wieku 6 lat były wyższe dla dzieci SGA w porównaniu z tymi z opóźnieniem wzrastania. Można postawić hipotezę, że oznacza to, że waga urodzeniowa, punkt końcowy wzorca wzrostu, jest ważniejsza niż sam wzorzec wzrostu. Jednakże, może być również tak, że efekty nie są jeszcze mierzalne w przypadku, gdy płód nie osiągnął pewnej dolnej granicy masy urodzeniowej (tj. efekt progowy). Różnica w masie urodzeniowej między noworodkami SGA i noworodkami z zahamowaniem wzrostu może wyjaśniać, dlaczego znaleziono powiązania z wynikami porodu dla noworodków SGA, ale nie dla noworodków z zahamowaniem wzrostu. Noworodki SGA częściej niż noworodki z zahamowaniem wzrastania rodziły przez cesarskie cięcie w trybie nagłym lub poród instrumentalny. Ze względu na niską masę urodzeniową noworodki SGA są bardziej podatne na wystąpienie zaburzeń płodu, co w konsekwencji zwiększa ryzyko drgawek, chorób układu oddechowego, hipoglikemii i hiperbilirubinemii przy przyjęciu na NICU w porównaniu z ich odpowiednikami AGA. To przewidywanie mogło mieć wpływ na praktykujących lekarzy poprzez obniżenie progu, kiedy należy wykonać cesarskie cięcie w trybie nagłym. Wyjaśniałoby to również, dlaczego poród przedwczesny przed 37 tygodniem ciąży występuje częściej u płodów SGA w porównaniu z płodami z opóźnieniem wzrostu (3,9% vs 2,7%, Tabela 1). Częściowo będzie to jatrogenne z powodu wiedzy, że płód jest SGA. Ta tendencja do wcześniejszej interwencji może być wyjaśnieniem, dlaczego noworodki SGA częściej rodzą się drogą instrumentalnego porodu pochwowego lub przez cesarskie cięcie, w obecności, ale być może również przy braku niepokojącego monitorowania czynności serca płodu, ale rzadziej mają punktację APGAR poniżej 7 po 5 minutach. Nie dotyczy to płodów z FGR, ponieważ większość tych płodów rodzi się z AGA. Jednakże w modelu noworodkowym, w którym dodatkowo skorygowaliśmy masę urodzeniową, wpływ na konieczność wykonania cesarskiego cięcia w trybie nagłym oraz przyjęcia na oddział NICU pozostaje istotny, co oznacza, że inne czynniki poza masą urodzeniową mają znaczenie.
Zarówno zahamowanie wzrastania, jak i SGA wiązało się ze zwiększonym ryzykiem przyspieszonego wzrastania w pierwszych 2 latach życia. Przyspieszony wzrost wiąże się z otyłością w późniejszym okresie życia, co prowadzi do upośledzenia układu sercowo-naczyniowego. Szczególnie u osób urodzonych z niską masą urodzeniową. Jest to zgodne z naszym badaniem, w którym noworodki SGA, które miały wyższe ryzyko przyspieszonego wzrostu w porównaniu z noworodkami z opóźnionym wzrostem, miały również gorsze wyniki sercowo-naczyniowe. Można również wyjaśnić związek między SGA a wynikami sercowo-naczyniowymi wielkością ciała, ponieważ dzieci urodzone z SGA często mają niższe BMI w porównaniu z rówieśnikami.
Zahamowanie wzrostu nie jest ograniczone tylko do środkowej i późnej ciąży. Wzrost i rozwój embrionalny podczas pierwszego trymestru ciąży jest niezbędny dla organogenezy układu sercowo-naczyniowego płodu. Wykazano również, że upośledzony wczesny wzrost jest związany z niekorzystnym profilem ryzyka sercowo-naczyniowego u dzieci w wieku 6 lat. Jeśli we wczesnej ciąży wystąpi ograniczenie wzrostu płodu, wiek ciążowy jest często korygowany w zależności od długości sutka. Po korekcie wzrost płodu może wydawać się odpowiedni, chociaż noworodek powinien być sklasyfikowany jako SGA z długoterminowymi następstwami, jak pokazano w tym artykule. Dlatego należy zwrócić większą uwagę na ograniczenie wzrostu płodu przez cały okres ciąży, a nie tylko w jej drugiej połowie.
Nie tylko noworodki SGA, ale także noworodki z opóźnieniem wzrostu i prawidłową masą urodzeniową miały inny profil sercowo-naczyniowy w wieku 6 lat, na co wskazują różnice w średnicy korzenia aorty i masie lewej komory. Dobrze wiadomo, że niska masa urodzeniowa wiąże się z gorszym stanem układu sercowo-naczyniowego w późniejszym życiu, ale ważnym odkryciem jest fakt, że również wzorzec wzrostu jest czynnikiem ryzyka niezależnym od masy urodzeniowej. Mniejsza średnica korzenia aorty wiąże się z niedrożnością odpływu komorowego i prawdopodobnie z rozwojem nadciśnienia tętniczego w późniejszym życiu. Chociaż nie można odnieść tych pomiarów do dokładnej funkcji serca w późniejszym życiu dorosłym, nasze wyniki zdecydowanie sugerują, że noworodki z opóźnieniem wzrostu, pomimo prawidłowej masy urodzeniowej, mają mniej optymalny profil sercowo-naczyniowy, który wymaga obserwacji i dalszych badań.