Witamina B12, znana również jako kobalamina, jest rozpuszczalną w wodzie witaminą niezbędną do produkcji komórek, syntezy kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA) i funkcji neurologicznych. Jest ona wymagana jako koenzym do metabolizmu aminokwasów metioniny, treoniny i waliny, jak również tworzenia tetrahydrofolianu, który jest niezbędny do syntezy DNA. Wspólne oznaki i objawy niedoboru witaminy B12 obejmują zaburzenia neurologiczne, takie jak niestabilność chodu, parestezje, zmiany stanu psychicznego, zmiany skórne, biegunka, bladość, osłabienie, depresja i zmęczenie.
Częste wyniki badań laboratoryjnych obejmują niedokrwistość makrocytarną, megaloblastyczną, neutropenię, trombocytopenię (w cięższych przypadkach) i niską liczbę retikulocytów, wszystkie w otoczeniu niskiego lub niskiego normalnego poziomu witaminy B12 w surowicy i podwyższonego poziomu kwasu metylomalonowego (MMA) i homocysteiny.
Witamina B12 jest pozyskiwana wyłącznie z diety produktów zwierzęcych, a jej wchłanianie zależy od kwaśnego środowiska żołądka, wystarczającej powierzchni jelita krętego, prawidłowo funkcjonującej trzustki i czynnika wewnętrznego (IF). Niedobór witaminy B12 jest najczęściej wynikiem zmniejszonego wchłaniania, a nie spożycia, witaminy B12 z dietą. Jest to zwykle wtórne do choroby żołądka, takie jak zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka lub niedokrwistość złośliwa, ale może być ze względu na szereg mniej powszechnych nieprawidłowości absorpcji.
Dietetyczny niedobór jest izolowany do ścisłych wegan lub niedożywienia. Ze względu na rozległe wątrobowe magazynowanie witaminy B12, prawdziwy niedobór zwykle trwa lata, aby rozwinąć.
Klasyczny niedobór witaminy B12 składa się z megaloblastycznej, niedokrwistości makrocytarnej z lub bez objawów neuropsychiatrycznych. Jednak pacjenci często nie prezentują tych klasycznych objawów, ale zamiast tego występują z różnymi bardziej niespecyficznymi dolegliwościami związanymi z niedoborem witaminy B12.
W związku z szerokim rozpoznaniem różnicowym wielu objawów klinicznych niedoboru witaminy B12, potwierdzenie diagnostyczne prawdziwego niedoboru witaminy B12 opiera się na laboratoryjnej ocenie poziomu witaminy B12 w surowicy, jak również w razie potrzeby poziomu metabolitów w surowicy. Po potwierdzeniu rozpoznania niedoboru witaminy B12, dalsze badania serologiczne mogą być wykorzystane w razie potrzeby do dalszego wyjaśnienia etiologii niedoboru.
Kliniczne manifestacje niedoboru witaminy B12 mogą być podzielone na kategorie neuropsychiatryczne, hematologiczne, żołądkowo-jelitowe (GI) i skórne. Jest to powolny proces, który trwa lata, aby się rozwinąć i występuje w 4 etapach. Etap 1 to obniżony poziom witaminy B12 we krwi. Etap 2 to niskie stężenie witaminy B12 w komórce i nieprawidłowości metaboliczne. Etap 3 to podwyższony poziom homocysteiny i MMA oraz zmniejszona synteza DNA, co prowadzi do objawów neuropsychiatrycznych. Etap 4 to niedokrwistość makrocytarna.
Objawy neuropsychiatryczne wynikają głównie z demielinizacji tylnej i bocznej kolumny i obejmują symetryczną neuropatię obwodową (nogi większe niż ręce), osłabienie, niestabilność chodu, drażliwość, depresję i uogólnione zaburzenia poznawcze.
Objawy hematologiczne obejmują niedokrwistość makrocytarną, megaloblastyczną, która może powodować bladość, tachykardię, osłabienie, zmęczenie i kołatanie serca. W cięższych przypadkach może wystąpić diateza krwotoczna (trombocytopenia) i zakażenia oportunistyczne (neutropenia).
Objawy żołądkowo-jelitowe obejmują zapalenie szkliwa, żółtaczkę i czasami biegunkę. Objawy skórne obejmują hiperpigmentację i bielactwo.
Zgodnie z danymi National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), 3,2% dorosłych w Stanach Zjednoczonych (US) w wieku powyżej 50 lat ma niedobór witaminy B12. Bliżej 20% starszych pacjentów ma marginalny status witaminy B12. Do populacji wysokiego ryzyka należą pacjenci z obniżonym wchłanianiem jelitowym, obniżonym IF, nieodpowiednim spożyciem oraz osoby przyjmujące leki, o których wiadomo, że mogą przyczyniać się do niedoboru witaminy B12. Częstość występowania niedoboru witaminy B12, w szczególności niedokrwistości złośliwej, jest wyższa w Ameryce Łacińskiej niż w innych częściach świata. Większość pacjentów z klinicznym niedoborem witaminy B12 ma zaburzenia wchłaniania związane z IF.
Przykłady zmniejszonego wchłaniania jelita krętego obejmują pacjentów z chorobą Crohna, resekcją jelita krętego, przerostem bakteryjnym, niewydolnością trzustki i rzadko infekcją Diphyllobothrium latum. Obniżony IF stwierdza się u pacjentów z zanikowym zapaleniem błony śluzowej żołądka, niedokrwistością złośliwą oraz u pacjentów po gastrektomii. W ostatniej metaanalizie, operacja ominięcia żołądka Roux-en-Y podwoiła ryzyko niedoboru witaminy B12 z 2,3% na początku do 6,5% po 12 miesiącach od zabiegu.
Nieodpowiednie spożycie witaminy B12 jest obserwowane u alkoholików, ścisłych wegan i ogólnie u starszych pacjentów. Leki, o których wiadomo, że mogą przyczynić się do tego stanu to inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora histaminowego H2, metformina i nielegalne stosowanie podtlenku azotu. Przyczyny genetyczne obejmują niedobór transkobalaminy II. Zakażenie Helicobacter pylori jest główną przyczyną choroby wrzodowej i powierzchownego zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka, co z kolei prowadzi do niedoboru B12. Od maja 2014 r. niedobór B12 jest uwzględniony w konsensusie dotyczącym zakażenia H. pylori jako objaw pozażołądkowy.
Pacjenci z niedoborem folianów mogą występować z niedokrwistością i makrocytozą. Jednakże izolowany niedobór folianów zwykle nie powoduje deficytów neurologicznych i jest zwykle związany z prawidłowym stężeniem kwasu metylomalonowego (MMA) w surowicy, w przeciwieństwie do niedoboru witaminy B12, gdzie stężenie MMA w surowicy jest zwykle podwyższone.
Inne przyczyny makrocytozy obejmują mielodysplazję lub inne pierwotne zaburzenia szpiku kostnego (zwłaszcza z towarzyszącą małopłytkowością i neutropenią), leki (zwłaszcza metotreksat, azatioprynę, 6-merkaptopurynę i niektóre leki stosowane w wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej (HAART)), choroby wątroby, nadużywanie alkoholu, retikulocytozę i niedoczynność tarczycy.
Niski poziom witaminy B12 w surowicy, jak również podwyższony poziom MMA w surowicy pomagają odróżnić prawdziwy niedobór witaminy B12 od tych innych przyczyn makrocytozy. Hipersegmentowane neutrofile mogą być również widoczne w niewydolności nerek i niedoborze żelaza.
Różnicowanie neuropsychiatrycznych objawów niedoboru witaminy B12 jest szerokie, ze względu na mnogość etiologii związanych z niespecyficznymi objawami, takimi jak zmiany stanu psychicznego, osłabienie i zmęczenie. Wyniki badań laboratoryjnych spójne z niedoborem B12 powinny skłonić do rozpoczęcia terapii zastępczej B12 i ponownej oceny objawów w celu podyktowania dalszych badań.
Szczegółowe wyniki neurologiczne, takie jak ataksja chodu, utrata czucia wibracji i położenia oraz parestezje, przy braku serologicznych dowodów niedoboru witaminy B12, nie są zgodne z niedoborem witaminy B12 i powinny skłonić do dalszych badań w kierunku alternatywnych rozpoznań, w tym pierwotnych zaburzeń ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i zaburzeń metabolicznych.
Wskazania związane z niedokrwistością obejmują tachykardię i bladość. Wyniki neurologiczne obejmują parestezje, zaburzenia chodu, zmniejszone czucie wibracji i czucie pozycji związane z zajęciem kolumny grzbietowej, brak odruchów skokowych i reakcji rozcięgna podeszwowego. U pacjentów z niedokrwistością złośliwą może występować bielactwo i tkliwość tarczycy związana z zapaleniem tarczycy. U wybranych pacjentów z objawami neuropsychiatrycznymi należy przeprowadzić ocenę stanu psychicznego i badanie przesiewowe w kierunku depresji.
Analiza serologiczna jest podstawą diagnostyki niedoboru witaminy B12.
Pomiar stężenia witaminy B12 w surowicy z lub bez stężenia MMA w surowicy może potwierdzić diagnozę. Poziomy w surowicy mniejsze niż 200 pg/ml przy dwóch oddzielnych okazjach lub poziomy w surowicy mniejsze niż 200 pg/ml z anomaliami hematologicznymi związanymi z niedoborem witaminy B12 są diagnostyczne dla niedoboru witaminy B12. Gdy poziom witaminy B12 w surowicy jest niski do normalnego (pomiędzy 200-350pg/mL), podwyższony poziom MMA w surowicy (więcej niż 0,4 mikromol/L) wskazuje na niedobór witaminy B12. Poziom witaminy B12 powyżej 350pg/mL wskazuje, że prawdziwy niedobór jest mało prawdopodobny.
Poziom homocysteiny w surowicy jest podwyższony zarówno w niedoborze witaminy B12 jak i folianów i chociaż wskazuje na niedobór żywieniowy, nie jest ogólnie uważany za przydatny do diagnozowania izolowanego niedoboru witaminy B12. Poziom homocysteiny w surowicy może być fałszywie podwyższony podczas terapii lewodopą, a zarówno homocysteina, jak i MMA mogą być fałszywie podwyższone w niewydolności nerek.
Maz krwi obwodowej może pomóc w rozpoznaniu, jeśli obecna jest makrocytoza i/lub hipersegmentacja neutrofilów, nawet przy braku niedokrwistości. Jeśli obecna jest ciężka pancytopenia, należy rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego w celu wykluczenia pierwotnego procesu w szpiku kostnym, a wyniki powinny być zinterpretowane przez hematopatologa.
Po potwierdzeniu niedoboru witaminy B12, badanie surowicy na obecność przeciwciał IF może pomóc w różnicowaniu niedokrwistości złośliwej i innych etiologii niedoboru witaminy B12. Dodatnie przeciwciała IF sugerują chorobę podstawową i potencjalnie zmieniają czas trwania terapii zastępczej B12 i dlatego powinny być zawsze sprawdzane w potwierdzonych przypadkach niedoboru witaminy B12.
Przeciwciała IF mają czułość około 60-70% i swoistość ponad 95% u pacjentów z niedokrwistością złośliwą. Przeciwciała przeciwko komórkom ciemieniowym są mniej czułe i specyficzne i dlatego są rzadziej stosowane. Testy na obecność przeciwciał IF w dużej mierze zastąpiły test Schillinga, który był historycznie używany do diagnozowania niedokrwistości złośliwej, ale obecnie jest uważany za bardziej kłopotliwy.
Podwyższony poziom gastryny w surowicy jest wysoce czuły (ponad 90%) dla niedokrwistości złośliwej i może być połączony z wysoce specyficznym testem na obecność przeciwciał IF w celu zwiększenia prawdopodobieństwa prawidłowej diagnozy.
Do postawienia diagnozy nie są konieczne badania obrazowe. Jednak nawet u pacjentów z potwierdzonym niedoborem witaminy B12 należy rozważyć wykonanie badań obrazowych OUN u pacjentów z deficytami neuropsychiatrycznymi niewyjaśnionymi przez niedobór witaminy B12 w celu wykluczenia współistniejącej patologii OUN.
Stężenie homocysteiny w surowicy jest podwyższone zarówno w niedoborach witaminy B12, jak i folianów. Dlatego też, podczas gdy podwyższony poziom homocysteiny wskazuje na leżące u podstaw niedobory żywieniowe, nie jest on specyficzny dla niedoboru witaminy B12 i dlatego jest mniej przydatny niż MMA w diagnozowaniu izolowanego niedoboru witaminy B12.
Suplementacja witaminy B12 powinna być rozpoczęta po postawieniu diagnozy, a pozostała część postępowania powinna być oparta na specyficznych zaburzeniach hematologicznych i/lub neuropsychiatrycznych. Jeśli uważa się, że leki przyczyniają się do niedoboru, należy je odstawić w miarę możliwości.
Suplementację witaminą B12 należy rozpocząć przy przyjęciu do szpitala. Tradycyjnie stosuje się drogę nie per os (non-PO), składającą się z 1000 mcg podskórnie/ domięśniowo (SC/IM) dziennie przez 1 tydzień, następnie co tydzień przez 1 miesiąc, a następnie co miesiąc przez czas nieokreślony.
Najnowsze dane wskazują, że dopuszczalne są drogi podawania per os (PO), zwykle składające się z 1000 mcg PO dziennie przez czas nieokreślony. Dostępne są również drogi podania podjęzykowego i donosowego, które są droższe i mniej szczegółowo przebadane. Zastąpienie kwasu foliowego jest zwykle rozpoczynane w tym samym czasie, co niedobór B12. Kwas foliowy, bez B12, może pogorszyć neurologiczne objawy niedoboru B12, więc nigdy nie powinien być rozpoczynany samodzielnie bez wykluczenia niedoboru B12. Dowody wskazują na to, że nie należy rutynowo oznaczać poziomu kwasu foliowego, ponieważ nie wydaje się, aby miał on wpływ na terapię u pacjentów hospitalizowanych. Zaleca się jednak ostrożność w stosowaniu empirycznej terapii kwasem foliowym w dużych dawkach ze względu na związek z niektórymi nowotworami złośliwymi.
Ponieważ niedokrwistość związana z niedoborem witaminy B12 występuje w ciągu miesięcy i dlatego daje czas na kompensację w dostarczaniu tlenu, przetoczenie koncentratu krwinek czerwonych powinno opierać się na kryteriach klinicznych, a nie tylko na bezwzględnej wartości hemoglobiny.
Tachykardia przypisywana niedokrwistości powinna być monitorowana w celu jej ustąpienia.
Poprawa objawów neurologicznych może trwać miesiącami i dlatego badanie neurologiczne nie powinno być stosowane jako wskazówka w postępowaniu szpitalnym.
Z wyjątkiem pacjentów z nierozpoznanym niedoborem witaminy B12 maskowanym niedoborem folianów, u których może dojść do pogorszenia objawów neurologicznych po rozpoczęciu suplementacji folianów przy braku suplementacji witaminy B12. U pacjentów z istotnymi objawami neuropsychiatrycznymi należy rozważyć przeprowadzenie formalnych badań poznawczych.
Dokumentacja normalizacji początkowo podwyższonego stężenia żelaza w surowicy, dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i bilirubiny pośredniej jest zgodna z właściwą odpowiedzią hematologiczną na suplementację witaminy B12 u pacjentów z niedokrwistością. Liczba retikulocytów powinna zacząć się zwiększać 3-4 dni po rozpoczęciu suplementacji witaminą B12 i powinna osiągnąć szczyt około 7 dni. MMA powinno powrócić do wartości prawidłowych w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia.
Żaden z tych wyników badań nie powinien wpływać na zmianę dawki witaminy B12, ale brak oczekiwanego ustąpienia nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych powinien skłonić do poszukiwania innego rozpoznania.
Suplementacja witaminy B12 powinna być kontynuowana bezterminowo, chyba że zostanie zidentyfikowana odwracalna przyczyna niedoboru witaminy B12 (tj. leki, zakażenie, odwracalne zaburzenia wchłaniania, dieta itp.) Zalecana jest również dieta bogata w mięso, mleko, sery i jaja.
Zawsze przed rozpoczęciem terapii zastępczej w przypadku potwierdzonego niedoboru folianów należy sprawdzić, czy nie występuje niedobór witaminy B12. Nierozpoznanie współistniejącego niedoboru witaminy B12 przed rozpoczęciem podawania kwasu foliowego może spowodować pogorszenie objawów neurologicznych wtórnych do niedoboru witaminy B12.
N/A
Bez zmian w standardowym postępowaniu.
W przypadkach ciężkiej niedokrwistości i (lub) małopłytkowości wymagających przetoczenia preparatów krwiopochodnych, wymagane jest staranne monitorowanie stanu objętościowego.
Rozważyć obniżenie progu transfuzji u pacjentów z ciężką niedokrwistością i czynną chorobą wieńcową.
Jeśli to możliwe, należy odstawić metforminę, ponieważ jest ona związana z niedoborem witaminy B12. Jeśli nie można odstawić metforminy, należy rozpocząć suplementację wapnia, ponieważ może to zmniejszyć hamowanie przez metforminę wchłaniania witaminy B12 w przewodzie pokarmowym.
Bez zmian w standardowym postępowaniu.
Bez zmian w standardowym postępowaniu.
Bez zmian w standardowym postępowaniu.
Bez zmian w standardowym postępowaniu.
Jeśli to możliwe, należy odstawić inhibitory pompy protonowej (IPP), ponieważ wiążą się one ze zmniejszonym wchłanianiem witaminy B12 z przewodu pokarmowego.
Transfuzja zgodnie z rutynowymi wytycznymi dotyczącymi ciężkiej niedokrwistości i małopłytkowości.
Rozważenie podawania witaminy B12 drogą doustną w celu lepszego przestrzegania zaleceń lekarskich.
Brak
Zmienna, zależna od nasilenia objawów hematologicznych i neuropsychiatrycznych.
W przypadku pacjentów z ciężką cytopenią, przed wypisem należy potwierdzić stabilizację wyników morfologii krwi w zakresie niepodlegającym transfuzji oraz udokumentować hematologiczną i metaboliczną odpowiedź na suplementację.
Poprawa objawów neurologicznych może trwać miesiącami, ponieważ szybkość poprawy jest odwrotnie proporcjonalna do zakresu i czasu trwania niedoboru. Dlatego nie powinno to wstrzymywać wypisu do domu po uzyskaniu odpowiedniego umieszczenia na podstawie oceny czynnościowej stanu neuropsychiatrycznego.
Kliniczna obserwacja powinna być skoncentrowana na ocenie korekty zaburzeń hematologicznych i wszelkich związanych z nimi zaburzeń elektrolitowych, stosowaniu terapii zastępczej i adekwatności interwencji dotyczących neuropsychiatrycznych ograniczeń czynnościowych.
W przypadku pacjentów ze znaczną niedokrwistością, kontrola u lekarza pierwszego kontaktu powinna nastąpić w ciągu 7-10 dni, aby zapewnić normalizację stężenia MMA w surowicy, poprawę hematokrytu i wzrost retikulocytozy. Brak tych wyników w ciągu 7-10 dni powinien skłonić do dalszych badań w celu ustalenia alternatywnych rozpoznań.
Kontrola u lekarza pierwszego kontaktu powinna również obejmować rutynowe badania przesiewowe w kierunku nowotworów jelita grubego, ponieważ ograniczone dowody wskazują na związek między niedokrwistością złośliwą a nowotworami złośliwymi żołądka i jelita grubego. Całkowita normalizacja hematokrytu może trwać do 8 tygodni, a poprawa objawów neurologicznych może trwać miesiące, dlatego nie powinny one decydować o terminie pierwszej wizyty kontrolnej.
Nie
W przypadku pacjentów z niedokrwistością, małopłytkowością lub neutropenią należy rozważyć powtórzenie pełnej morfologii krwi (CBC), liczby retikulocytów i MMA 7-10 dni po wypisie ze szpitala.
Rozważyć fizykoterapię, terapię zajęciową, pracę socjalną i/lub ocenę psychiatryczną u każdego pacjenta z objawami neuropsychiatrycznymi, szczególnie u tych, którzy wykazują niestabilność chodu lub zaburzenia funkcji poznawczych.
Poprawa objawów neuropsychiatrycznych może trwać od tygodni do miesięcy, a czasami nie ulega całkowitej normalizacji. Pozostała niepełnosprawność występuje u około 6% pacjentów z dysfunkcją neurologiczną i jest bardziej prawdopodobne, że będzie się utrzymywać, jeśli nadal będzie obecna po 6 miesiącach do 1 roku.
Zaburzenia hematologiczne izolowane od niedoboru witaminy B12 powinny wrócić do normy w ciągu około 8 tygodni. Weganie ponownie muszą być szeroko poinformowani o znaczeniu pełnej zgodności z terapią zastępczą i / lub żywności wzbogaconej. Nie ma jednoznacznych dowodów łączących niedobór witaminy B12 bezpośrednio z demencją lub chorobami sercowo-naczyniowymi.
Nie istnieją żadne środki Joint Commission dotyczące przyjmowania pacjentów z niedoborem witaminy B12.
W przypadku pacjentów wykazujących niestabilność chodu należy rozważyć zastosowanie środków zapobiegających upadkom.
Jeśli w leczeniu stosuje się witaminę B12 w diecie, pacjentów należy zachęcać do spożywania pokarmów wzbogaconych w witaminę B12, ponieważ krystaliczne formy wzbogaconej witaminy B12 są lepiej wchłaniane niż naturalna witamina B12. Wegetarianie w szczególności powinni być edukowani na temat znaczenia wzbogaconej żywności.
Pruthi, RK, Tefferi, A. „Pernicious anemia revisited”. Mayo Clin Proc. vol. 69. 1994. pp. 144-50.
Kuzminski, AM, Del Giacco, EJ, Allen, RH, Stabler, SP, Lindenbaum, J. „Effective treatment of cobalamin deficiency with oral cobalamin”. Blood. vol. 92. 1998. pp. 1191-8.
Kaptan, K, Beyan, C, Ural, AU. „Helicobacter pylori-is it a novel causative agent in Vitamin B12 deficiency”. Arch Intern Med. vol. 160. 2000. pp. 1349-53.
de Jager, J, Kooy, A, Lehert, P. „Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial”. BMJ. vol. 340. pp. c2181-2010.
Carmel, R, Green, R, Rosenblatt, DS, Watkins, D. „Update on cobalamin, folate, and homocysteine”. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2003. pp. 62-81.
Carmel, R. „Jak leczę niedobór kobalaminy (witaminy B12)”. Blood. vol. 112. 2008. pp. 2214-21.
Allen, LH. „How common is vitamin B-12 deficiency”. Am J Clin Nutr. vol. 89. 2009. pp. 693S-6S.
Bolaman, Z, Kadikoylu, G, Yukselen, V, Yavasoglu, I, Barutca, S, Senturk, T. „Oral versus intramuscular cobalamin treatment in megaloblastic anemia: a single-center, prospective, randomized, open-label study”. Clin Ther. vol. 25. 2003. pp. 3124-34.
Butler, CC, Vidal-Alaball, J, Cannings-John, R. „Oral vitamin B12 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency: a systematic review of randomized controlled trials”. Fam Pract. vol. 23. 2006. pp. 279-85.
Campuzano-Maya, G. „Hematologic manifestations of Helicobacter pylori infection”. World J Gastroenterol. vol. 20. Sep 28. pp. 12818-38.
Araújo, DA, Noronha, MB, Cunha, NA, Abrunhosa, SF. „Low serum levels of vitamin B12 in older adults with normal nutritional status by mini nutritional assessment”. Eur J Clin Nutr. 2016 Mar 23.
Weng, TC, Chang, CH, Dong, YH, Chang, YC, Chuang, LM. „Niedokrwistość i związane z nią niedobory składników odżywczych po operacji Roux-en-Y gastric bypass: przegląd systematyczny i metaanaliza”. BMJ Open. vol. 5. 2015 Jul 16. pp. e006964
Brito, A, Mujica-Coopman, MF, López de Romaña, D, Cori, H, Allen, LH. „Folate and Vitamin B12 Status in Latin America and the Caribbean: An Update”. Food Nutr Bull. vol. 36. 2015 Jun. pp. S109-18.