Fibratos são usados na terapia acessória em muitas formas de hipercolesterolemia, mas são absolutamente contra-indicados em combinação com estatinas devido a um risco aumentado de rabdomiólise. Estes estimulam o receptor receptor activado pelo proliferador peroxisómico (PPAR) alfa, que controla a expressão dos produtos genéticos que medeiam o metabolismo da TG e do HDL. Como resultado, a síntese de ácidos gordos, TG e VLDL é reduzida, enquanto que a da lipoproteína lipase, que cataboliza a TG, é melhorada. Além disso, a produção de Apo A1 e ATP cassete de ligação A1 é aumentada, levando a um aumento do transporte de colesterol invertido via HDL. Consequentemente, os fibratos reduzem a TG em até 50% e aumentam o colesterol HDL em até 20%, mas as alterações do colesterol LDL são variáveis. Menos ensaios em larga escala foram realizados com fibratos do que com estatinas e os resultados são menos conclusivos, mas foram relatadas taxas reduzidas de doenças cardiovasculares com terapia com fibrato no subgrupo de pacientes com níveis baixos de colesterol HDL e TG elevada (por exemplo, TG > 2,3 mmol/L (200 mg/dL)). Os fibratos são geralmente bem tolerados, mas partilham um perfil de efeito secundário semelhante ao das estatinas. Além disso, elas podem aumentar o risco de colelitíase e prolongar a ação dos anticoagulantes. Evidências acumuladas sugerem que eles também podem ter um efeito protetor contra complicações microvasculares diabéticas.
Os ensaios clínicos apoiam o seu uso como agentes de monoterapia. Os fibratos reduzem o número de ataques cardíacos não fatais, mas não melhoram a mortalidade por todas as causas e, portanto, são indicados apenas naqueles não tolerantes às estatinas.
Apesar de menos eficazes na redução dos níveis de LDL, a capacidade dos fibratos de aumentar o HDL e baixar os níveis de triglicerídeos parece reduzir a resistência à insulina quando a dislipidemia está associada a outras características da síndrome metabólica (hipertensão e diabetes mellitus tipo 2). São, portanto, utilizados em muitas hiperlipidemias. Devido a uma rara diminuição paradoxal do colesterol HDL observada em alguns pacientes com fenofibrato, como por mudança de rótulo da FDA dos EUA, é recomendado que os níveis de colesterol HDL sejam verificados nos primeiros meses após o início da terapia com fibratos. Se for detectado um nível de colesterol HDL gravemente deprimido, a terapia com fibras deve ser retirada, e o nível de colesterol HDL deve ser monitorado até retornar à linha de base.