Além da reduzida incidência de ulceração gástrica, o rofecoxib não apresenta efeito no tempo de sangramento ou agregação plaquetária, mesmo em doses supra-terapêuticas. Além dessas características, o rofecoxib exibe um perfil de efeito adverso semelhante a outros AINEs.
Heart and blood vesselsEdit
Estudo VIGOR e publicação de controvérsiasEdit
O estudo VIGOR (Vioxx GI Outcomes Research), realizado pela Bombardier, et al, comparou os perfis de eficácia e efeito adverso de uma dose supra-terapêutica de rofecoxib (50 mg/dia) versus uma dose comum de naproxen (500 mg/BID), tinha indicado um risco 4 vezes maior de infarto agudo do miocárdio (infarto do miocárdio) em pacientes com rofecoxib quando comparado com pacientes com naproxen (0,4% versus 0,1%, RR 0,25) em uma duração média de 9 meses. O risco elevado começou durante o segundo mês com o rofecoxib. Não houve diferença significativa na mortalidade por eventos cardiovasculares entre os dois grupos, nem diferença significativa na taxa de infarto do miocárdio entre os grupos de tratamento com rofecoxib e naproxeno em pacientes sem alto risco cardiovascular. A diferença no risco global foi pelos pacientes com maior risco de infarto do miocárdio, ou seja, aqueles que atendem aos critérios de profilaxia com doses baixas de aspirina de eventos cardiovasculares secundários (infarto prévio do miocárdio, angina, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório ou bypass arterial coronário).
Os cientistas do Merck interpretaram o achado como um efeito protetor do naproxeno, dizendo à FDA que a diferença nos ataques cardíacos “se deve principalmente” a esse efeito protetor. O Relatório Martin desculpou a gerência sênior afirmando que eles acreditavam ser vítimas da suposta manipulação dos resultados dos testes pela Pfizer para promover seu produto como uma alternativa mais segura. Alguns comentaristas notaram que o naproxen teria de ser três vezes mais eficaz do que a aspirina para explicar toda a diferença, e alguns cientistas externos alertaram a Merck que esta alegação era implausível antes da publicação do VIGOR. Desde então não surgiram evidências de um efeito cardioprotetor do naproxeno tão grande, embora vários estudos tenham encontrado efeitos protetores de tamanho semelhante aos da aspirina.
Os resultados do estudo VIGOR foram submetidos à Food and Drug Administration (FDA) dos Estados Unidos em fevereiro de 2001. Em setembro de 2001, a FDA enviou uma carta de aviso ao CEO da Merck, declarando: “Sua campanha promocional desconta o fato de que, no estudo VIGOR, foi observado que pacientes com Vioxx tiveram um aumento de quatro a cinco vezes nos infartos do miocárdio (IM) em comparação com pacientes com o medicamento antiinflamatório não-esteróide comparativo (AINE), Naprosyn (naproxen)”. Isto levou à introdução, em abril de 2002, de avisos na rotulagem do Vioxx sobre o aumento do risco de eventos cardiovasculares (infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral).
Meses após a publicação da versão preliminar do VIGOR no New England Journal of Medicine, em novembro de 2000, os editores da revista souberam que certos dados relatados ao FDA não foram incluídos no artigo do NEJM. Vários anos depois, quando lhes foi mostrado um memorando da Merck durante os depoimentos para o primeiro ensaio federal Vioxx, eles perceberam que esses dados tinham estado disponíveis para os autores meses antes da publicação. Os editores escreveram um editorial acusando os autores de deliberadamente reterem os dados. Eles divulgaram o editorial para a mídia em 8 de dezembro de 2005, antes de dar aos autores uma chance de responder. O editor do NEJM Gregory Curfman explicou que o lançamento rápido se deveu à apresentação iminente de seu testemunho de depoimento, que ele temia que fosse mal interpretado na mídia. Ele havia negado anteriormente qualquer relação entre o momento do editorial e o julgamento. Embora seu testemunho não tenha sido realmente utilizado no julgamento de dezembro, Curfman havia testemunhado muito antes da publicação do editorial.
Os editores acusaram que “mais de quatro meses antes da publicação do artigo, pelo menos dois de seus autores tinham conhecimento de dados críticos sobre uma série de eventos cardiovasculares adversos que não estavam incluídos no artigo VIGOR”. Esses dados adicionais incluíram três ataques cardíacos adicionais e elevaram o risco relativo de Vioxx de 4,25 vezes para 5 vezes. Todos os ataques cardíacos adicionais ocorreram no grupo com baixo risco de ataque cardíaco (o grupo “aspirina não indicada”) e os editores observaram que a omissão “resultou na conclusão enganosa de que havia uma diferença no risco de infarto do miocárdio entre o grupo indicado pela aspirina e o não indicado pela aspirina”. O risco relativo de infarto do miocárdio entre os pacientes com aspirina não indicada aumentou de 2,25 para 3 (embora tenha permanecido estatisticamente insignificante). Os editores também notaram um aumento estatisticamente significativo (2 vezes) no risco de eventos tromboembólicos graves para este grupo, um resultado que a Merck não havia relatado no NEJM, embora tivesse divulgado publicamente essa informação em março de 2000, oito meses antes da publicação.
Os autores do estudo, incluindo os autores não-Merck, responderam afirmando que os três ataques cardíacos adicionais haviam ocorrido após a data de corte pré-estabelecida para a coleta de dados e, portanto, não foram incluídos adequadamente. (A utilização da data de corte pré-especificada também significou que um AVC adicional na população de naproxen não foi relatado). Além disso, disseram que os dados adicionais não alteraram qualitativamente nenhuma das conclusões do estudo, e os resultados das análises completas foram divulgados à FDA e refletidos no rótulo de alerta Vioxx. Observaram ainda que todos os dados da tabela “omitidos” foram impressos no texto do artigo. Os autores apoiaram o artigo original.
NEJM apoiaram seu editorial, observando que a data de corte nunca foi mencionada no artigo, nem os autores relataram que o corte para eventos adversos cardiovasculares foi anterior ao dos eventos adversos gastrointestinais. Os diferentes cortes aumentaram os benefícios relatados de Vioxx (redução de problemas estomacais) em relação aos riscos (aumento de ataques cardíacos).
Alguns cientistas acusaram o conselho editorial do NEJM de fazer acusações infundadas. Outros aplaudiram o editorial. O renomado cardiologista de pesquisa Eric Topol, um proeminente crítico da Merck, acusou a Merck de “manipulação de dados” e disse: “Acho que agora o julgamento da má conduta científica está realmente totalmente apoiado”. Phil Fontanarosa, editor executivo do prestigiado Journal of the American Medical Association, saudou o editorial, dizendo que “este é outro na longa lista de exemplos recentes que geraram preocupações reais sobre a confiança nos estudos patrocinados pela indústria”.
Em 15 de maio de 2006, o Wall Street Journal relatou que um e-mail noturno, escrito por um especialista externo em relações públicas e enviado aos funcionários do Journal horas antes do lançamento da Expression of Concern, previa que “a reprimenda desviaria a atenção para a Merck e induziria a mídia a ignorar o próprio papel do New England Journal of Medicine na ajuda às vendas da Vioxx.”
“E-mails internos mostram que a expressão de preocupação do New England Journal foi cronometrada para desviar a atenção de um depoimento no qual o Editor Executivo Gregory Curfman fez admissões potencialmente prejudiciais sobre o manuseio do estudo Vioxx pela revista. No depoimento, parte do litígio do Vioxx, o Dr. Curfman reconheceu que a edição frouxa poderia ter ajudado os autores a fazer afirmações enganosas no artigo”. A revista afirmou que a linguagem “ambígua” do NEJM induziu os repórteres a acreditarem incorretamente que a Merck havia apagado dados sobre os três ataques cardíacos adicionais, em vez de uma tabela em branco que não continha informações estatísticas; “o New England Journal diz que não tentou corrigir esses erros”. Investigações revelaram que a Merck tinha vários anos de informação sugerindo um risco elevado de eventos cardíacos, e o Vice-Presidente Edward Scolnick assumiu grande parte da culpa pela supressão desta informação.
Os revisores da FDA estavam cientes do potencial de risco cardiovascular em 1999 e foi argumentado que a Merck tinha manipulado seus testes de ECG uma semana após o conselho de revisão externa ter feito sua consulta para excluir especificamente os fatores de alto risco dos participantes do estudo para evitar encontrar efeito e, em seguida, antecipar as mudanças em seus estudos para quase três meses antes.
Alzheimer’s diseaseEdit
Em 2000 e 2001, a Merck conduziu vários estudos de rofecoxib com o objetivo de determinar se o medicamento retardou o início do mal de Alzheimer. A Merck deu grande ênfase a esses estudos por serem relativamente grandes (quase 3000 pacientes) e comparou o rofecoxib a um placebo em vez de a outro analgésico. Estes estudos encontraram uma elevada taxa de mortalidade entre os pacientes com rofecoxib, embora as mortes não estivessem geralmente relacionadas com o coração. Contudo, não encontraram qualquer risco cardiovascular elevado devido ao rofecoxib. Antes de 2004, a Merck citou esses estudos como evidências, ao contrário do VIGOR, da segurança do rofecoxib.
estudo APPROVeEdit
Em 2001, a Merck iniciou o estudo APPROVe (Adenomatous Polyp PRevention On Vioxx), um estudo de três anos com o objetivo principal de avaliar a eficácia do rofecoxib para a profilaxia de pólipos colorretais. Celecoxib já tinha sido aprovado para esta indicação, e esperava-se acrescentar isto também às indicações para o rofecoxib. Um objetivo adicional do estudo foi avaliar melhor a segurança cardiovascular do rofecoxib.
O estudo APPROVe foi encerrado precocemente quando os dados preliminares do estudo mostraram um risco relativo aumentado de eventos cardiovasculares trombóticos adversos (incluindo ataque cardíaco e acidente vascular cerebral), começando após 18 meses de terapia com rofecoxib. Nos pacientes que tomaram rofecoxib, versus placebo, o risco relativo desses eventos foi de 1,92 (rofecoxib 1,50 eventos versus placebo 0,78 eventos por 100 pacientes por ano). Os resultados dos primeiros 18 meses do estudo APPROVe não mostraram um aumento do risco relativo de eventos cardiovasculares adversos. Além disso, as taxas de mortalidade global e cardiovascular foram semelhantes entre as populações de rofecoxib e placebo.
Em resumo, o estudo APPROVe sugeriu que o uso prolongado do rofecoxib resultou em quase duas vezes o risco de sofrer um ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral em comparação com os pacientes que receberam um placebo.
Outros estudosEditar
Ensaios clínicos de Fase III de pré-aprovação, como o estudo APPROVe, não mostraram aumento do risco relativo de eventos cardiovasculares adversos nos primeiros dezoito meses de uso do rofecoxib (Merck, 2004). Outros apontaram que o “estudo 090”, um ensaio de pré-aprovação, mostrou um aumento de 3 vezes nos eventos cardiovasculares em relação ao placebo, um aumento de 7 vezes em relação à nabumetona (outro), e um aumento de 8 vezes nos ataques cardíacos e AVC combinados em relação aos dois grupos de controle. Embora este tenha sido um estudo relativamente pequeno e apenas o último resultado tenha sido estatisticamente significativo, os críticos acusaram que esta descoberta precoce deveria ter levado a Merck a conduzir rapidamente estudos maiores sobre a segurança cardiovascular do rofecoxib. A Merck observa que já tinha iniciado o VIGOR na altura em que o Estudo 090 foi concluído. Embora o VIGOR tenha sido concebido principalmente para demonstrar novos usos para o rofecoxib, também recolheu dados sobre resultados cardiovasculares adversos.
Estudos de observação muito grandes também encontraram um risco elevado de ataque cardíaco do rofecoxib. Por exemplo, um estudo retrospectivo recente com 113.000 canadenses idosos sugeriu um aumento estatisticamente significativo do risco relativo de infarto do miocárdio de 1,24, com um risco relativo de 1,73 para o uso da dose mais alta de Vioxx. (Levesque, 2005). Outro estudo, utilizando dados de Kaiser Permanente, encontrou um risco relativo de 1,47 para o uso de baixa dose de Vioxx e 3,58 para o uso de alta dose de Vioxx em comparação ao uso atual de celecoxib, embora o menor número não tenha sido estatisticamente significativo, e o risco relativo em comparação com outras populações não foi estatisticamente significativo. (Graham, 2005).
Outras vezes, um meta-estudo mais recente de 114 ensaios randomizados com um total de 116.000+ participantes, publicado em JAMA, mostrou que a Vioxx aumentou de forma única o risco de doença renal (renal), e arritmia cardíaca.
Outros inibidores da COX-2Editar
Em 2005, a FDA emitiu um memorando concluindo que, juntamente com os outros AINEs seletivos da COX-2 aprovados disponíveis na época (ou seja celecoxib, e valdecoxib), o rofecoxib foi associado a um aumento do risco de eventos CV adversos graves em comparação com o placebo. Eles também observaram que os dados disponíveis não permitiam a ordenação desses medicamentos em relação ao risco de CV.
Apenas Celebrex (nome genérico é celecoxib) ainda está disponível para compra nos Estados Unidos.
As autoridades reguladoras em todo o mundo agora exigem avisos sobre o risco cardiovascular dos inibidores COX-2 ainda no mercado. Por exemplo, em 2005, os reguladores da UE exigiram as seguintes alterações na informação do produto e/ou embalagem de todos os inibidores de COX-2:
- Contraindicações afirmando que os inibidores da COX-2 não devem ser usados em pacientes com doença cardíaca isquêmica estabelecida e/ou doença cerebrovascular (AVC), e também em pacientes com doença arterial periférica
- Alertas reforçados aos profissionais de saúde para que tenham cuidado ao prescrever inibidores da COX-2 a pacientes com fatores de risco para doença cardíaca, como hipertensão, hiperlipidemia (níveis altos de colesterol), diabetes e tabagismo
- Devido à associação entre risco cardiovascular e exposição aos inibidores da COX-2, os médicos são aconselhados a usar a dose mais baixa eficaz durante a duração mais curta possível do tratamento
Outros AINEsEIDsEditar
Desde a retirada do Vioxx veio à luz que pode haver efeitos cardiovasculares negativos não só com outros inibidores da COX-2, mas até mesmo com a maioria dos outros AINEs. Só com o recente desenvolvimento de medicamentos como o Vioxx é que as empresas farmacêuticas realizaram o tipo de ensaios bem executados que poderiam estabelecer tais efeitos e este tipo de ensaios nunca foram realizados em AINEs mais antigos “confiáveis” como o ibuprofeno, o diclofenaco e outros. As possíveis exceções podem ser aspirina e naproxeno devido às suas propriedades de agregação antiplaquetária.
Análises em 2011 e 2013 por McGettigan e pelos Colaboradores do Coxib e dos tradicionais AINE (CNT), respectivamente, demonstraram que o risco de eventos CV graves era um efeito dose dependente de AINE selectivos e não selectivos do COX-2, com a possível excepção do naproxeno, e doses terapêuticas elevadas de AINE não selectivos (por exemplo O ibuprofeno 2400 mg/dia, o diclofenaco 150 mg/dia) apresentava risco CV semelhante quando comparado a um grupo combinado de doses terapêuticas e supra-terapêuticas de AINEs seletivos COX-2 (como o rofecoxib).
Em 2014, Patrono e Baigent, resumindo todos os dados atualmente disponíveis em um artigo de revisão em Circulação, concluíram que, com exceção da toxicidade GI, nem a eficácia nem as principais complicações cardiorrenais dos AINE seletivos da COX-2 parecem ser influenciadas pelo seu nível de seletividade da COX-2. Concluíram que o risco CV associado aos AINE depende da dose e duração.
Esta conclusão foi reforçada pelos resultados de 2016 do ensaio de PRECISÃO do celecoxib, que não mostrou diferença nas taxas de eventos CV entre o celecoxib selectivo de AINE COX-2 e os AINE não selectivos ibuprofeno e naproxeno.