Abstract
Cercetătorii au sugerat că soarta unui front de undă indus de șoc la marginea unui „anod virtual” (o regiune hiperpolarizată de șoc) este un factor cheie care determină succesul sau eșecul în timpul defibrilării inimii. În această lucrare, folosim un model computerizat unidimensional simplu pentru a examina viteza de propagare printr-o regiune hiperpolarizată. Scopul nostru este de a testa ipoteza conform căreia propagarea rapidă printr-un anod virtual poate provoca eșecul propagării la marginea anodului virtual. Calculele susțin această ipoteză și sugerează că constanta de timp a porții de inactivare a sodiului este un parametru important. Aceste rezultate pot fi semnificative în înțelegerea mecanismului limitei superioare a vulnerabilității.
1. Introducere
În Statele Unite, sute de mii de oameni mor în fiecare an din cauza morții cardiace subite, marea majoritate a acestor decese fiind cauzate de fibrilația ventriculară. Dacă inima dumneavoastră începe să fibrileze, veți supraviețui doar câteva minute dacă nu veți fi resuscitat printr-un șoc electric puternic: defibrilarea. Industria dispozitivelor medicale este o afacere de mai multe miliarde de dolari, însă defibrilatoarele sunt proiectate empiric. Până când nu vom avea o înțelegere completă a defibrilării, nu putem proiecta defibrilatoare pornind de la primele principii.
Cercetătorii studiază defibrilarea folosind diverse instrumente și dintr-o varietate de perspective . Două evoluții din ultimele câteva decenii sunt deosebit de importante. Prima a fost descoperirea de către Fabiato et al. a „limitei superioare a vulnerabilității” (ULV). Un șoc slab nu va induce reintrări în inimă. Un șoc mai puternic, programat în timpul „perioadei de vulnerabilitate”, poate iniția o reintrare, care deseori se transformă în fibrilație. În mod surprinzător, un șoc și mai puternic nu produce reintrări. ULV este definit ca fiind cel mai puternic șoc care provoacă reintrarea și este adesea similar cu pragul de defibrilare . O ipoteză este că un șoc de defibrilare reușit trebuie nu numai să oprească fibrilația preexistentă, ci și să nu reinducă fibrilația prin mecanismul de inițiere a reintrării folosind un șoc mai slab decât ULV . Această ipoteză a limitei superioare a vulnerabilității a fost testată și rafinată în laboratoarele lui Ideker și Chen și are mult suport experimental .
Al doilea progres a fost ipoteza electrodului virtual . În 1998, Efimov și colab. au introdus conceptul de „singularitate de fază indusă de un electrod virtual”. Hiperpolarizarea indusă de șocuri deexcita țesutul cardiac, creând o regiune excitabilă prin care fronturile de undă se pot propaga, un „anod virtual”. După șoc, o interacțiune electrotonică la granița dintre țesutul depolarizat și cel hiperpolarizat declanșează un front de undă, „break excitation” , care se poate propaga doar într-o singură direcție în regiunea excitabilă nou creată – ceea ce duce la formarea unei singularități de fază și a unui circuit reentrant .
Cum explică ipoteza singularității de fază virtuale induse de electrozi singularitatea de fază ULV? Mai mulți cercetători au sugerat un mecanism: un șoc puternic determină o propagare rapidă prin țesutul hiperpolarizat, astfel încât, în momentul în care frontul de undă ajunge la marginea anodului virtual, țesutul înconjurător nu și-a recăpătat încă excitabilitatea și frontul de undă moare. Un șoc mai slab face ca frontul de undă să se propage mai lent prin anodul virtual, oferind suficient timp pentru ca țesutul înconjurător să își revină. Cheng et al. au constatat că viteza frontului de undă postșoc a depins de magnitudinea hiperpolarizării la sfârșitul șocului și că reintrarea a avut loc numai atunci când această viteză a fost lentă. Banville și colab. au observat rezultate similare în experimentele lor, iar Rodríguez și Trayanova au prezis un comportament analog cu ajutorul simulărilor numerice la nivelul inimii întregi.
Aceste rezultate sugerează că viteza frontului de undă indus de șoc este crucială pentru a determina dacă se dezvoltă reintrarea. În această lucrare, folosim un model computerizat unidimensional simplu pentru a examina viteza de propagare printr-o regiune hiperpolarizată. Scopul nostru este de a testa ipoteza că propagarea rapidă printr-un anod virtual poate provoca eșecul propagării la marginea anodului virtual.
2. Metode
Considerăm un fir unidimensional de țesut cardiac guvernat de cablul equation𝐶𝜕𝑉𝜕𝑡=𝐽stim-𝐽mem+𝑔𝑖𝑔𝑒𝛽𝑔𝑖+𝑔𝑒𝜕2𝑉𝜕𝑥2,(1) unde 𝑉 este potențialul transmembranar, 𝐽mem este curentul membranar, 𝐽stim este un curent de stimulare membranar aplicat, 𝐶 este capacitatea membranară (0.01 F/m2), 𝑔𝑖 și 𝑔𝑒 sunt conductivitățile intercelulară și extracelulară (fiecare 0,186 S/m), iar 𝛽 este raportul dintre suprafață și volum (0,3 μm-1). În simularea noastră numerică, aproximăm derivatele ca diferențe finite utilizând o metodă explicită 𝑉(𝑡+Δ𝑡,𝑥)-𝑉(𝑡,𝑥)=1Δ𝑡𝐶𝐽stim-𝐽mem+𝑔𝑖𝑔𝑒𝛽𝑔𝑖+𝑔𝑒×𝑉(𝑡,𝑥+Δ𝑥)-2𝑉(𝑡,𝑥)+𝑉(𝑡,𝑥-Δ𝑥)Δ𝑥2.(2) Tensiunea inițială este potențialul de repaus, 𝑉rest=-84,6 mV. Șirul are o lungime de 20 mm și este sigilat la capete. Pasul spațial Δ𝑥 este de 0,1 mm, iar pasul de timp Δ𝑡 este de 0,005 ms.
Curentul de membrană este calculat cu ajutorul modelului Beeler-Reuter , care constă din patru termeni: 𝐽Na, 𝐽𝑠, 𝐽K1 și 𝐽𝑥1. Curenții de potasiu 𝐽𝑥1 și 𝐽K1 sunt amândoi dependenți de tensiune, iar 𝐽𝑥1 este, de asemenea, dependent de timp. 𝐽Na și 𝐽𝑠𝑠 sunt curenții de sodiu și de calciu, curentul de sodiu fiind în primul rând responsabil pentru creșterea potențialului de acțiune. Modelul conține opt variabile: 𝑉, concentrația intracelulară de calciu , și șase porți de canal ionic: 𝑚, ℎ, 𝑗 (curent de sodiu), 𝑓, 𝑑 (curent de calciu) și 𝑥1 (curent de potasiu).
În modelul Beeler-Reuter, o hiperpolarizare puternică provoacă instabilități din cauza naturii exponențiale a 𝐽K1 și 𝐽𝑥1. Pentru a evita această problemă, presupunem că pentru 𝑉<-110 mV curenții 𝐽K1 și 𝐽𝑥1 sunt funcții liniare ale tensiunii :𝐽K1=-0,07656+5,329(𝑉+0,110),𝐽𝑥1=-0.11776+6,441(𝑉+0,110),(3) unde 𝐽K1 și 𝐽𝑥1 sunt în A/m2, 𝑉 este în volți, iar 𝐽𝑥1 este utilizat în calculul lui 𝐽𝑥1 prin înmulțirea acestuia cu variabila de poartă 𝑥1. În plus, stimulii puternici pot determina să devină negativi. Pentru a rezolva această problemă, solicităm ca > 0 . În cele din urmă, instabilitățile apar din cauza răspunsului rapid al porților canalului ionic (în special al porții 𝑚) la polarizări mari. Porțile ar trebui să rămână între zero și unu, dar uneori deviază de la acest interval atunci când constanta lor de timp scade sub pasul de timp Δ𝑡. Pentru a împiedica acest lucru să se întâmple, solicităm ca toate constantele de timp să fie mai mari sau egale cu Δ𝑡 .
Pentru a determina condițiile inițiale, am rulat o simulare suficient de lungă pentru a ne asigura că 𝑉, , și toate porțile au ajuns la valorile lor de repaus în stare de echilibru. În toate celelalte simulări, aplicăm un stimul S1 cu durata de 5 ms la țesutul în repaus începând de la 𝑡=0. Stimulul S1 𝐽stim=𝐽depol depolarizează cel mai din stânga 1 mm de țesut (0<<1 mm). Simultan, următorii 9 mm (1mm<<10 mm) sunt hiperpolarizați cu ajutorul unui curent 𝐽stim=𝐽hyper, cu𝐽hyper𝐽=-depol𝛼,(4) unde 𝛼=9. Această regiune hiperpolarizată simulează „anodul virtual” observat în timpul stimulării cardiace unipolare și constatat în experimentele lui Efimov et al. Regiunea 10mm<<20 mm nu este stimulată (𝐽stim=0). Pragul de stimulare pentru țesutul în repaus este 𝐽depol=0,0633 A/m2. Pentru toate simulările, în afară de cele pentru a găsi pragul de repaus, fixăm S1 ca fiind de două ori mai mare decât pragul, 𝐽depol=0,127 A/m2.
Primul stimul creează un potențial de acțiune care se propagă de-a lungul firului. Aplicăm un al doilea stimul de 5 ms, S2, care începe la momentul 𝑡2, aproape de sfârșitul perioadei refractare a potențialului de acțiune S1. Din nou, regiunea 0<<1 mm este depolarizată, iar regiunea 1mm<<10 mm este hiperpolarizată, cu curentul de stimulare de depolarizare de nouă ori mai puternic decât curentul de stimulare de hiperpolarizare. În simulările care utilizează o frecvență de stimulare mai mare, se aplică zece stimuli S1 la fiecare 400 ms, urmați de S2. Într-o simulare, S1 este uniformă (𝐽stim=𝐽depol pe întregul fir 0<<20 mm), dar S2 este conform descrierii anterioare.
Viteza de propagare 𝑢 se determină prin găsirea timpului 𝑡max când 𝑑𝑉/𝑑𝑡 este maximă (în timpul cursei ascendente) pentru fiecare punct 𝑥 și apoi calculând𝑢(𝑥)=2Δ𝑥𝑡max(𝑥+Δ𝑥)-𝑡max.(𝑥-Δ𝑥-Δ𝑥)(5) Pentru a găsi momentele cu maxim 𝑑𝑉/𝑑𝑡, ignorăm primele 5 ms după terminarea stimulului S2 și nu luăm în considerare momentele în care potențialul este sub -60 mV, deoarece, în aceste momente, un 𝑑𝑉/𝑑𝑡 mare este de obicei cauzat de recuperarea de la hiperpolarizare și nu de un potențial de acțiune care se propagă.
3. Rezultate
Figura 1 prezintă curba intensitate-interval pentru stimulul S2. După aproximativ 320 ms, curba este aproape plată și se apropie de pragul pentru țesutul în repaus. Pentru momente mai timpurii, pragul stimulului este mai mare, reflectând refractarea de la potențialul de acțiune S1.
Curba forță-interval: intensitatea minimă necesară a stimulului S2 pentru a excita un potențial de acțiune care se propagă pentru diferite intervale S1-S2.
Soarta potențialului de acțiune S2 este prezentată împreună cu curba intensitate-interval în figura 2, pentru stimuli mult mai puternici. Axa verticală indică intensitatea stimulului împărțită la intensitatea de prag pentru țesutul în repaus, iar graficul prezintă intensități S2 de până la 50 de ori mai mari decât pragul. Roșu indică faptul că stimulul S2 nu a declanșat un potențial de acțiune. Albastrul indică faptul că un potențial de acțiune s-a propagat de-a lungul întregului fir (până la 𝑥=20 mm). De un interes deosebit este regiunea corespunzătoare stimulilor puternici și intervalelor scurte (violet), când potențialul de acțiune S2 s-a propagat până la marginea anodului virtual (𝑥=10 mm) și apoi a murit. Dacă luăm criteriul nostru pentru un răspuns „reușit” la stimulul S2 ca fiind propagarea până la marginea dreaptă a firului, atunci pentru multe intervale există o gamă de intensități ale stimulilor care au succes, iar stimulii din afara acestei game (fie mai mari, fie mai mici) eșuează. De exemplu, la un interval de 300 ms, stimulul S2 are succes pe un interval de aproximativ 8 până la 20 de ori pragul.
Comportamentul în funcție de intensitatea stimulului S2 și de intervalul S1-S2. Albastrul indică faptul că potențialul de acțiune S2 s-a propagat de-a lungul întregului fir de 20 mm, purpuriul indică faptul că potențialul de acțiune S2 s-a propagat aproximativ până la jumătate (până la marginea regiunii hiperpolarizate) și apoi a murit, iar roșul indică faptul că stimulul S2 nu a reușit să excite un potențial de acțiune. Punctele A, B, C și D corespund celor patru simulări prezentate mai detaliat în figura 3.
Pentru a înțelege mai bine soarta potențialului de acțiune S2, am trasat 𝑉 față de 𝑥 în mai multe momente în figura 3, corespunzând celor patru puncte A, B, C și D din figura 2. În figura 3(a), stimulul S2 este aplicat la 𝑡2=285 ms și are o intensitate de 13 ori mai mare decât pragul. Curba superioară este trasată la 𝑡=295 ms, la scurt timp după ce stimulul S2 se termină. Depolarizarea mare din stânga este cauzată direct de stimul, la fel ca și hiperpolarizarea mai slabă din intervalul 1mm<<10 mm. În momentele ulterioare, depolarizarea din stânga se stinge fără a excita un potențial de acțiune (țesutul era refractar), un comportament care corespunde regiunii roșii din figura 2. În figura 3(b), stimulul este ușor mai puternic (de 14 ori pragul) și un potențial de acțiune este excitat (vezi 𝑡=325 ms), dar nu reușește să se propage mult dincolo de 𝑥=10 mm, un exemplu al regiunii mov din figura 2. În figura 3(c), stimulul S2 (de 13 ori pragul) este aplicat puțin mai târziu (𝑡2=290 ms), iar potențialul de acțiune se propagă cu succes de-a lungul întregului fir, ceea ce corespunde regiunii albastre din figura 2. O mică creștere a intensității stimulului (de 14 ori pragul) în același timp (𝑡2=290 ms), prezentată în figura 3(d), are ca rezultat o eșec de propagare la marginea anodului virtual.
(a)
(b)
(c)
(d)
(a)
(b)
(c)
(d)
Tensiunea 𝑉 în funcție de poziția 𝑥, la patru momente. (a) Pentru un prag S2 de 13 ori, la 𝑡2=285 ms, stimulul nu excită un potențial de acțiune. (b) Pentru un S2 de 14 ori pragul la 𝑡2=285 ms, un potențial de acțiune S2 se propagă de-a lungul firului până la aproximativ 𝑥=10 mm, după care moare. (c) Pentru un S2 de 13 ori pragul la 𝑡2=290 ms, un potențial de acțiune S2 se propagă de-a lungul întregului fir. (d) Pentru un S2 de 14 ori mai mare decât pragul la 𝑡2=290 ms, un potențial de acțiune S2 se propagă de-a lungul toronului până la 𝑥=10 mm, după care moare.
Figura 3 ridică o întrebare interesantă: de ce potențialul de acțiune S2 s-a propagat cu succes până la capătul toronului în unele cazuri, dar a murit la marginea anodului virtual în altele, un comportament care corespunde limitei care separă regiunile albastră și violet din figura 2? O modificare a refractarității S1 joacă un rol, deoarece granița depinde de interval. Cu toate acestea, chiar și la un interval fix, creșterea intensității stimulului S2 poate face ca propagarea să eșueze. Pentru a explora mecanismul care stă la baza acestui comportament, examinăm viteza de propagare în funcție de poziție.
În figura 4(a), stimulul S2 sub prag nu reușește să excite un potențial de acțiune, astfel încât viteza este zero, cu excepția cazului în apropierea marginii stângi, unde difuzia depolarizării cauzate de stimul se preface în propagare. În fiecare dintre celelalte trei cazuri (figurile 4(b)-4(d)), viteza în regiunea hiperpolarizată este de aproximativ 0,21 m/s (cu excepția unui tranzitoriu inițial asociat cu stimulul). Frontul de undă încetinește în apropierea marginii anodului virtual (𝑥=10 mm) și apoi fie moare acolo [figurile 4(b) și 4(d)], fie se propagă cu succes prin regiunea lentă și ulterior își recuperează viteza [figura 4(c)]. Cu toate acestea, nu există o diferență evidentă a vitezei de propagare în interiorul anodului virtual între cele două simulări care utilizează un stimul S2 la 𝑡2=290 ms (figurile 4(c) și 4(d)).
(a) S2 of 13x threshold at 285 ms
(b) S2 of 14x threshold at 285 ms
(c) S2 of 13x threshold at 290 ms
(d) S2 of 14x threshold at 290 ms
(a) S2 of 13x threshold at 285 ms
(b) S2 of 14x threshold at 285 ms
(c) S2 of 13x threshold at 290 ms
(d) S2 of 14x threshold at 290 ms
Calculated action potential speed as a function of position, for the simulations shown in Figure 3.
Pentru că stimulii utilizați în figurile 3 și 4 sunt atât de asemănători, este dificil de detectat orice diferență în ceea ce privește viteza maximă prin regiunea hiperpolarizată (toate sunt de aproximativ 0,21 până la 0,22 m/s). Pentru a clarifica relația dintre intensitatea stimulilor și viteza de propagare, comparăm vitezele pentru trei intensități foarte diferite ale stimulilor S2 (Figura 5(a)). Toate cele trei potențiale de acțiune S2 au viteze care sunt mai lente decât viteza potențialului de acțiune S1, care s-a deplasat cu aproximativ 0,25 până la 0,26 m/s. De fapt, chiar și pentru stimuli foarte puternici (de 50-100 de ori pragul de repaus), viteza de propagare S2 prin țesutul hiperpolarizat nu se ridică niciodată peste 0,26 m/s. Prin urmare, este incorect să spunem că hiperpolarizarea grăbește propagarea prin anodul virtual în comparație cu viteza potențialului de acțiune S1. Cu toate acestea, gradul de încetinire în anodul virtual cauzat de refractaritatea S1 este redus pe măsură ce crește intensitatea stimulului S2.
(a)
(b)
(a)(a)
(b)
(a) Viteza de propagare și (b) timpul de sosire, pentru un stimul S2 aplicat la 𝑡2=300 ms cu o intensitate S2 de 10 (gri), 20 (verde) și 30 (roșu) ori mai mare decât pragul. Viteza și timpul de sosire a potențialului de acțiune S1 (albastru) sunt prezentate pentru comparație.
O altă caracteristică interesantă a figurii 5(a) este diferența dintre viteza frontului de undă S2 în interiorul anodului virtual și la marginea acestuia. La un prag de 10 ori mai mare decât pragul, propagarea este semnificativ încetinită în anodul virtual, dar încetinirea suplimentară la marginea anodului virtual nu este mare. Pe de altă parte, la un prag de 20 de ori, propagarea în anodul virtual este oarecum mai rapidă decât în cazul stimulului S2 mai slab, dar încetinirea la marginea anodului virtual este destul de dramatică. Pentru un prag de 30 de ori, viteza în interiorul anodului virtual crește și mai mult, astfel încât este doar puțin mai lentă decât potențialul de acțiune S1, dar încetinirea la marginea anodului virtual este atât de marcată încât propagarea eșuează. Astfel, creșterea intensității stimulului S2 provoacă două efecte concurente: crește viteza în interiorul anodului virtual, dar o scade la margine.
Pentru a sorta care dintre aceste efecte este dominant, figura 5(b) prezintă timpul de sosire a potențialului de acțiune în funcție de distanță. În acest grafic, o viteză mai mică corespunde unei pante mai abrupte. În mod clar, creșterea vitezei prin anodul virtual este efectul cel mai important, deoarece are ca rezultat un timp de sosire mai scurt pentru stimulii puternici. Un alt factor poate fi locația în care își are originea potențialul de acțiune. Pentru șocurile S2 mai puternice, potențialul de acțiune începe la valori mai mari ale lui 𝑥, obținând, în esență, un „avans” în cursa sa prin anodul virtual (acest lucru se numește uneori efectul „catodului virtual” ). Timpul de sosire a frontului de undă S2 la marginea anodului virtual este factorul crucial și este determinat atât de viteza, cât și de originea potențialului de acțiune. Atunci când timpul de sosire este suficient de întârziat pentru ca țesutul înconjurător să aibă timp să recupereze excitabilitatea, succesul propagării este mai probabil.
Dacă recuperarea excitabilității este într-adevăr cheia succesului propagării, ar trebui să observăm diferențe în inactivarea canalului de sodiu (principala influență asupra excitabilității) pe măsură ce variem intensitatea stimulului S2. În modelul Beeler-Reuter , canalul de sodiu are două porți de inactivare -ℎ și 𝑗 – care au proprietăți similare, cu excepția faptului că 𝑗 are o constantă de timp mai lentă decât ℎ. Figura 6 prezintă 𝑉, ℎ și 𝑗 ca funcții ale poziției pentru diferite momente. Pentru cele trei intensități ale stimulului S2 pe care le examinăm, hiperpolarizarea anodului virtual este suficientă pentru a deschide complet ℎ (𝑥<10 mm, 𝑡=305 ms, chiar la sfârșitul șocului S2), și rămâne deschis până când trece potențialul de acțiune S2 (𝑡=330 ms). În regiunea din afara anodului virtual (10mm<<20 mm) ℎ este închisă în timpul și imediat după șoc (𝑡=305, 330 ms); țesutul este refractar la potențialul de acțiune S1, iar stimulul S2 are un efect redus. Abia la aproximativ 𝑡=355 ms această regiune începe să recupereze excitabilitatea. Diferența dramatică în ceea ce privește intensitatea stimulului S2 din cele trei simulări din figura 6 are ca rezultat doar mici diferențe în poarta ℎ în anodul virtual (𝑡=305 ms). Cu toate acestea, din cauza constantei sale de timp mai lungi, hiperpolarizarea în anodul virtual nu este suficientă pentru a conduce poarta lentă de inactivare a sodiului, 𝑗, complet deschisă. În schimb, valoarea sa în anodul virtual depinde puternic de stimulul S2. Astfel, excitabilitatea țesutului în anodul virtual este mai mare pentru stimuli S2 mai puternici (există o valoare mai mare a lui 𝑗 la 𝑡=305 ms, 𝑥< 10 mm). Pentru a vedea mai clar acest lucru, comparați urma 𝑗 (curba verde) din panourile superioare (𝑡=305 ms) pentru fiecare dintre cele trei coloane (pentru stimuli S2 de 10, 20 și 30 de ori pragul) din Figura 6. Punctul cheie este că valoarea lui 𝑗 în anodul virtual (de exemplu, uitați-vă la 𝑥=5 mm) crește pe măsură ce crește stimulul S2, de la 𝑗=0,3 pentru un prag de 10 ori mai mare, la 𝑗=0,5 pentru un prag de 20 de ori mai mare, la 𝑗=0,7 pentru un prag de 30 de ori mai mare (a se vedea săgețile din figura 6). Prin urmare, viteza de propagare este mai rapidă pentru stimulii puternici; la 330 ms, potențialul de acțiune pentru stimulul de 10 ori a atins aproximativ 𝑥=5,8 mm, în timp ce pentru stimulul de 30 ori a atins deja 𝑥=7,2 mm. La 𝑡=355 ms, când frontul de undă S2 inițiat de șocurile slabe [figurile 6(a) și 6(b)] ajunge la marginea anodului virtual, țesutul adiacent anodului virtual (aproximativ 𝑥=11 mm) și-a recăpătat excitabilitatea suficient pentru a susține propagarea. Pentru un șoc puternic (Figura 6(c)), frontul de undă a ajuns înainte de 355 ms, a eșuat la marginea anodului virtual, iar în cadrul 𝑡=355 ms frontul de undă a început deja să se dezintegreze. Graficele 𝑡=380 ms arată o propagare reușită dincolo de marginea anodului virtual în figurile 6(a) și 6(b) și eșec în figura 6(c).
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Tensiunea 𝑉 (albastru) și porțile de inactivare a canalului de sodiu ℎ (roșu) și 𝑗 (verde) ca funcții ale poziției 𝑥, pentru timpii indicați în partea de sus a fiecărui cadru (în ms). Stimulul S2 este aplicat la 𝑡2=300 ms și are o intensitate de (a) 10, (b) 20 și (c) 30 de ori mai mare decât pragul.
Pentru a determina dacă ritmul de stimulare S1 are vreo influență asupra rezultatelor, repetăm simulările noastre folosind zece stimuli de stimulare S1, fiecare separat de 400 ms. Rezultatele sunt, din punct de vedere calitativ, aceleași, deși comportamentul intensitate-interval de la Figura 2 este deplasat spre intervale mai scurte cu aproximativ 40 ms. Această observație este în concordanță cu rezultatele lui Bennett și Roth , care au constatat că curba forță-interval pentru o situație similară a rămas neschimbată, cu excepția unei deplasări către intervale mai scurte atunci când rata de stimulare S1 a fost crescută. De asemenea, efectuăm simulări în care S1 este livrat de-a lungul întregului fir simultan (cu S2 neschimbat față de cel descris anterior). Din nou, rezultatele calitative nu sunt modificate prin eliminarea gradientului refractar S1, dar din punct de vedere cantitativ curba rezistență-interval se deplasează spre intervale mai scurte, reflectând timpul de propagare prin anodul virtual (aproximativ 40 ms). Acest lucru este în concordanță cu studiile anterioare privind reintrarea indusă de electrozi virtuali, în care localizarea și polaritatea circuitului reentrant S2 a fost aproape independentă de gradientul refractar S1 .
4. Discuție
Simulările noastre susțin ipoteza că viteza de propagare prin anodul virtual este un factor cheie în succesul propagării. Dacă viteza este lentă (deoarece șocul S2 nu a restabilit complet excitabilitatea tisulară), țesutul înconjurător care nu este afectat de șoc are mai mult timp pentru a-și recăpăta excitabilitatea, făcând posibilă propagarea de la anodul virtual în țesutul înconjurător. Un stimul S2 mai puternic aplicat unui țesut refractar duce la o hiperpolarizare mai mare, ceea ce duce la o recuperare mai mare a excitabilității, ceea ce implică o viteză mai mare, crescând astfel probabilitatea de eșec al propagării la marginea anodului virtual. Acest comportament este în concordanță cu o explicație anterioară pentru mecanismul fenomenului „fără răspuns” în țesutul cardiac , cu sugestii anterioare pentru mecanismul ULV , și cu calculele care sugerează că „soarta frontului de undă de rupere indusă de șoc atunci când a ajuns la marginea anodului virtual s-a dovedit a fi cheia pentru înțelegerea ULV” .
Variațiile în porțile de inactivare a sodiului ℎ și 𝑗 influențează excitabilitatea, explică diferențele de viteză din figura 4 și, prin urmare, determină succesul sau eșecul propagării. În țesutul normal în repaus, atât ℎ, cât și 𝑗 sunt aproape unu (acest lucru poate să nu fie adevărat pentru țesutul în care potențialul de repaus a fost ridicat, de exemplu, de un nivel ridicat de potasiu extracelular ). Astfel, excitabilitatea țesutului hiperpolarizat în urma unui șoc S2 nu poate fi mai mare decât excitabilitatea țesutului în repaus: excitabilitatea este cea mai mare atunci când atât ℎ, cât și 𝑗 sunt egale cu unu și nu poate deveni mai mare. Cu toate acestea, atunci când șocul S2 este aplicat unui țesut refractar sau incomplet recuperat – așa cum este adesea prezent în intervalul excitabil al unui circuit reentrant – puterea hiperpolarizării influențează cât de bine poate stimula stimulul să forțeze țesutul să își revină din refractaritate. Factorul principal pare să fie poarta 𝑗, deoarece constanta de timp mai lentă a acesteia nu îi permite să recupereze excitabilitatea rapid. Alte porți – cum ar fi poarta de inactivare a curentului de calciu, 𝑓 – nu se modifică semnificativ ca răspuns la o hiperpolarizare cu o durată de 5 ms din cauza constantei lor de timp lente și, prin urmare, joacă un rol minor în determinarea răspunsului țesutului la hiperpolarizare. Starea țesutului înainte de șocul S2 (de exemplu, în timpul stimulării rapide) joacă, de asemenea, un rol în determinarea recuperării excitabilității.
Calculele prezentate aici au mai multe limitări. (1) Modelul se bazează pe o aproximare unidimensională a țesutului cardiac. Nu putem analiza reintrarea, care este în mod inerent un eveniment bidimensional sau tridimensional, în aceste simulări, astfel încât nu putem calcula direct ULV. De asemenea, alți factori care influențează viteza de propagare, cum ar fi curbura frontului de undă, sunt absenți în calculele noastre. Cu toate acestea, prin utilizarea unui model unidimensional simplu, suntem capabili să izolăm și să ne concentrăm asupra mecanismului de recuperare a refracției fără factori de confuzie suplimentari, cum ar fi curbura frontului de undă. Modelul nostru prezice un comportament de tip ULV fără curbura frontului de undă, ceea ce sugerează că curbura nu este un element esențial al mecanismului ULV. (2) Starea premergătoare șocului este mult mai simplă decât fibrilația, pe care nu o putem modela folosind un cablu unidimensional. Cu toate acestea, comportamentul din simulările noastre este calitativ similar atunci când se utilizează ritmuri rapide de stimulare S1 și când S1 este uniform în tot țesutul, sugerând că concluziile noastre nu sunt sensibile la starea de preshock a țesutului. (3) Efectul stimulului S2 este reprezentat de o distribuție artificială a curentului de membrană (puternic depolarizant pentru 0<<1 mm și slab hiperpolarizant pentru 1mm<<10 mm, fără efect pentru 10mm<<20 mm). Deși această distribuție amintește de distribuția șocurilor observată de Efimov și colab. , cu siguranță nu este echivalentă cu observația lor. Scopul nostru este de a testa dacă un model extrem de simplu, idealizat pentru un șoc poate explica mecanismul ULV. În timp ce rezultatele noastre sunt sugestive, sunt necesare simulări suplimentare folosind un model mai realist înainte de a putea trage concluzii finale. Factori precum dimensiunea anodului virtual și acuitatea gradientului între regiunile depolarizate, hiperpolarizate și cele neafectate pot fi importante. (4) Modelul Beeler-Reuter este utilizat pentru a reprezenta cinetica canalului ionic, mai degrabă decât modele mai moderne (de exemplu, ). În special, reprezentarea Beeler-Reuter a curenților de potasiu și calciu a fost îmbunătățită în modelele mai recente. Trebuie efectuate studii suplimentare pentru a vedea dacă aceste rezultate se generalizează la alte modele de membrană, în special la cele cu proprietăți diferite ale canalelor de sodiu. Cu toate acestea, rezultatele noastre sugerează că constanta de timp a porții de inactivare a canalului de sodiu poate fi importantă pentru a determina modul în care hiperpolarizarea determină frontul de undă să se propage prin anodul virtual. Factorii, cum ar fi medicamentele care influențează această constantă de timp, pot juca un rol esențial în determinarea limitei superioare a vulnerabilității și, prin urmare, a pragului de defibrilare. De asemenea, rezultatele noastre sugerează că ULV poate fi sensibilă la durata șocului S2, deoarece creșterea duratei ar prelungi timpul disponibil pentru ca șocul să înlăture inactivarea canalului de sodiu și, prin urmare, să crească excitabilitatea în anodul virtual, ceea ce implică faptul că frontul de undă are mai multe șanse de a eșua la marginea anodului virtual, ceea ce corespunde succesului defibrilării.
Recunoaștere
Acest studiu a fost sprijinit parțial de o bursă pentru cercetări universitare de la Biroul Provizorului de la Universitatea Oakland.
.