Vitamina B12, cunoscută și sub numele de cobalamină, este o vitamină solubilă în apă, esențială pentru producția celulară, sinteza acidului dezoxiribonucleic (ADN) și funcția neurologică. Este necesară ca o coenzimă pentru metabolismul aminoacizilor metionină, treonină și valină, precum și pentru formarea tetrahidrofolatului, care este necesar pentru sinteza ADN. Semnele și simptomele comune ale deficienței de vitamina B12 includ disfuncții neurologice, cum ar fi instabilitatea mersului, parestezii, modificări ale stării mentale, modificări ale pielii, diaree, paloare, slăbiciune, depresie și oboseală.
Constatările de laborator comune includ anemie macrocitară, megaloblastică, neutropenie, trombocitopenie (în cazurile mai severe) și un număr scăzut de reticulocite, toate în contextul unor niveluri serice scăzute sau puțin normale ale vitaminei B12 și a unor niveluri ridicate ale acidului metilmalonic (MMA) și homocisteinei.
Vitamina B12 se obține exclusiv din aportul alimentar de produse de origine animală, iar absorbția este dependentă de un mediu gastric acid, de o suprafață suficientă a ileonului, de un pancreas care funcționează normal și de factorul intrinsec (FI). Deficitul de vitamina B12 este cel mai adesea rezultatul unei absorbții reduse, nu al aportului de vitamina B12 din alimentație. Aceasta este de obicei secundară unei boli gastrice, cum ar fi gastrita atrofică sau anemia pernicioasă, dar se poate datora unei serii de anomalii de absorbție mai puțin frecvente.
Deficitul alimentar este izolat de veganii stricți sau de malnutriție. Din cauza stocării hepatice extinse a vitaminei B12, adevărata deficiență durează de obicei ani de zile pentru a se dezvolta.
Deficiența clasică de vitamina B12 constă în anemie megaloblastică, macrocitică, cu sau fără manifestări neuropsihiatrice. Cu toate acestea, pacienții adesea nu se prezintă cu aceste simptome clasice, dar în schimb prezintă o varietate de plângeri mai nespecifice asociate cu deficitul de vitamina B12.
Din cauza diagnosticelor diferențiale largi ale numeroaselor manifestări clinice ale deficitului de vitamina B12, confirmarea diagnosticului de deficit adevărat de vitamina B12 se bazează pe evaluarea de laborator a nivelurilor serice de vitamina B12, precum și a nivelurilor metabolitelor serice, atunci când este necesar. Odată confirmat diagnosticul de deficit de vitamina B12, pot fi utilizate teste serologice suplimentare, după caz, pentru a clarifica și mai mult etiologia deficitului.
Manifestările clinice ale deficitului de vitamina B12 pot fi împărțite în categorii neuropsihice, hematologice, gastrointestinale (GI) și cutanate. Este un proces lent, care are nevoie de ani pentru a se dezvolta și apare în 4 etape. Etapa 1 constă în scăderea nivelului de vitamina B12 în sânge. Stadiul 2 este concentrația scăzută de vitamina B12 în celulă și anomalii metabolice. Stadiul 3 este creșterea nivelului de homocisteină și MMA și scăderea sintezei ADN-ului, ceea ce duce la simptome neuropsihiatrice. Stadiul 4 este anemia macrocitară.
Manifestările neuropsihiatrice se datorează în principal demielinizării coloanei posterioare și laterale și includ neuropatie periferică simetrică (picioarele mai mari decât brațele), slăbiciune, instabilitate a mersului, iritabilitate, depresie și tulburări cognitive generalizate.
Manifestările hematologice includ anemia macrocitară, megaloblastică, care poate cauza paloare, tahicardie, slăbiciune, oboseală și palpitații. Diateza hemoragică (trombocitopenie) și infecțiile oportuniste (neutropenie) pot fi prezente în cazurile mai severe.
Manifestările gastrointestinale includ glosită, icter și ocazional diaree. Manifestările cutanate includ hiperpigmentarea și vitiligo.
Potrivit datelor National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES), 3,2% dintre adulții din Statele Unite ale Americii (SUA) cu vârsta de peste 50 de ani au deficit de vitamina B12. Mai aproape de 20% dintre pacienții vârstnici au un status marginal de vitamina B12. Populațiile cu risc ridicat includ pacienți cu absorbție ileală scăzută, IF diminuată, aport inadecvat și cei care iau anumite medicamente despre care se știe că contribuie la deficitul de vitamina B12. Prevalența deficitului de B12, în special a anemiei pernicioase, este mai mare în America Latină decât în restul lumii. Majoritatea pacienților cu deficiență clinică de vitamina B12 prezintă malabsorbție legată de FI.
Exemple de absorbție ileală diminuată includ pacienții cu boala Crohn, rezecție ileală, supraaglomerare bacteriană, insuficiență pancreatică și, rareori, infecție cu Diphyllobothrium latum. Scăderea IF poate fi întâlnită la pacienții cu gastrită atrofică, anemie pernicioasă și la pacienții postgastrectomie. Într-o metaanaliză recentă, operația de bypass gastric Roux-en-Y a dublat riscul de deficit de vitamina B12 de la 2,3% la momentul inițial la 6,5% la 12 luni post-procedură.
Aportul inadecvat de vitamina B12 se întâlnește la alcoolici, vegani stricți și la pacienții vârstnici în general. Medicamentele despre care se știe că pot contribui includ inhibitori ai pompei de protoni, antagoniști ai receptorilor de histamină H2, metformină și utilizarea ilicită de protoxid de azot. Cauzele genetice includ deficitul de transcobalamină II. Infecția cu Helicobacter pylori este principala cauză a ulcerului gastroduodenal și a gastritei atrofice superficiale, care, la rândul său, duce la deficiență de B12. Începând cu mai 2014, deficitul de B12 este inclus în declarația de consens privind infecția cu H. pylori ca manifestare extragastrică.
Pacienții cu deficit de folat pot prezenta anemie și macrocitoză. Cu toate acestea, deficitul izolat de folat nu produce de obicei deficite neurologice și este de obicei asociat cu acid metilmalonic seric normal (MMA), spre deosebire de deficitul de vitamina B12, unde MMA seric este de obicei ridicat.
Alte cauze ale macrocitozei includ mielodisplazia sau alte afecțiuni primare ale măduvei osoase (în special cu trombocitopenie și neutropenie concomitentă), medicamente (în special metotrexat, azatioprină, 6-mercaptopurină și anumite medicamente pentru terapie antiretrovirală înalt activă (HAART)), boli hepatice, abuz de alcool, reticulocitoză și hipotiroidism.
Nivelurile serice scăzute de vitamina B12, precum și MMA serică ridicată ajută la diferențierea deficitului adevărat de vitamina B12 de aceste alte cauze de macrocitoză. Neutrofilele hipersegmentate pot fi observate, de asemenea, în insuficiența renală și în deficitul de fier.
Diferențialul pentru manifestările neuropsihiatrice ale deficitului de vitamina B12 este larg, datorită multitudinii de etiologii legate de constatări nespecifice, cum ar fi modificările stării mentale, slăbiciunea și oboseala. Constatările de laborator în concordanță cu deficitul de B12 trebuie să determine inițierea unui tratament de substituție cu B12 și reevaluarea simptomelor pentru a dicta un bilanț suplimentar.
Constatările neurologice mai specifice, cum ar fi ataxia mersului, pierderea simțului vibrațiilor și al poziției și parestezii, în absența dovezilor serologice ale deficitului de vitamina B12, nu este în concordanță cu deficitul de vitamina B12 și ar trebui să determine efectuarea de analize suplimentare pentru diagnostice alternative, inclusiv tulburări primare ale sistemului nervos central (SNC) și tulburări metabolice.
Constatările legate de anemie includ tahicardia și paloarea. Constatările neurologice includ parestezii, anomalii ale mersului, scăderea senzației de vibrație și a simțului poziției legate de implicarea coloanei dorsale, absența reflexelor gleznei și a răspunsurilor extensoare plantare. Vitiligo și sensibilitatea tiroidiană legată de tiroidită pot fi întâlnite la pacienții cu anemie pernicioasă. Evaluarea statusului mental și screeningul depresiei trebuie efectuate la pacienții selectați cu manifestări neuropsihiatrice.
Analiza serologică este pilonul principal al diagnosticului de deficit de vitamina B12.
Măsurarea nivelurilor serice de vitamina B12 cu sau fără niveluri serice de MMA poate confirma diagnosticul. Nivelurile serice mai mici de 200 pg/ml în două ocazii separate sau nivelurile serice mai mici de 200 pg/ml cu anomalii hematologice legate de deficitul de vitamina B12 sunt diagnostice pentru deficitul de vitamina B12. Atunci când nivelurile serice de vitamina B12 sunt scăzute spre normal (între 200-350 pg/mL), un nivel seric ridicat de MMA (mai mult de 0,4 micromoli/l) indică o deficiență de vitamina B12. Un nivel al vitaminei B12 mai mare de 350pg/mL indică faptul că o deficiență adevărată este puțin probabilă.
Nivelurile de homocisteină serică sunt crescute atât în cazul deficiențelor de vitamina B12, cât și în cazul deficiențelor de folat și, deși indică o deficiență nutrițională, nu sunt în general considerate utile pentru diagnosticarea deficienței izolate de vitamina B12. Nivelurile serice de homocisteină pot fi în mod fals crescute în terapia cu levodopa și atât homocisteina cât și MMA pot fi în mod fals crescute în insuficiența renală.
Un frotiu de sânge periferic poate ajuta la diagnostic dacă sunt prezente macrocitoza și/sau neutrofilele hipersegmentate, chiar și în absența anemiei. Dacă este prezentă o pancitopenie severă, trebuie luată în considerare o biopsie de măduvă osoasă pentru a exclude un proces primar al măduvei osoase, rezultatele fiind interpretate de un hematopatolog.
După ce deficitul de vitamina B12 a fost confirmat, testele serice de anticorpi IF pot ajuta la diferențierea între anemia pernicioasă și alte etiologii ale deficitelor de vitamina B12. Un anticorp IF pozitiv sugerează o boală clinică subiacentă și poate modifica durata tratamentului de substituție cu B12 și, prin urmare, ar trebui să fie întotdeauna verificat în cazurile confirmate de deficit de vitamina B12.
Anticorpii IF au o sensibilitate de aproximativ 60-70% și o specificitate de peste 95% la pacienții cu anemie pernicioasă. Anticorpii celulelor parietale sunt mai puțin sensibili și specifici și, prin urmare, sunt utilizați mai rar. Testele cu anticorpi IF au luat în mare parte locul testului Schilling, care a fost folosit istoric pentru diagnosticarea anemiei pernicioase, dar care este acum considerat mai greoi.
Gastrina serică crescută este foarte sensibilă (peste 90%) pentru anemia pernicioasă și poate fi combinată cu testul foarte specific cu anticorpi IF pentru a crește probabilitatea unui diagnostic corect.
Nu sunt necesare studii imagistice pentru diagnostic. Cu toate acestea, chiar și la pacienții cu deficit confirmat de vitamina B12, luați în considerare imagistica SNC la pacienții cu deficite neuropsihice care nu sunt explicate de deficitul de vitamina B12 pentru a exclude o patologie concomitentă a SNC.
Nivelurile de homocisteină serică sunt crescute atât în deficitul de vitamina B12, cât și în cel de folat. Prin urmare, în timp ce nivelurile ridicate de homocisteină indică deficiențe nutriționale subiacente, nu este specifică pentru deficitul de vitamina B12 și, prin urmare, este mai puțin utilă decât MMA pentru diagnosticarea deficitului izolat de vitamina B12.
Suplimentarea cu vitamina B12 trebuie inițiată la diagnostic, restul managementului bazându-se pe anomalii hematologice și/sau neuropsihiatrice specifice. Dacă se consideră că medicamentele contribuie la deficit, acestea trebuie întrerupte după cum este permis.
Suplimentarea cu vitamina B12 trebuie începută la internare. În mod tradițional, a fost utilizată o cale de administrare non per os (non-PO), constând în 1000mcg subcutanat/intramuscular (SC/IM) zilnic timp de 1 săptămână, urmat de o administrare săptămânală timp de 1 lună, urmată de o administrare lunară pe termen nelimitat.
Pe o perioadă mai recentă, dovezile mai recente au indicat că sunt acceptabile căile de administrare per os (PO), constând de obicei în 1000mcg PO zilnic pe termen nelimitat. Sunt disponibile căile de administrare sublinguală și nazală; acestea sunt mai scumpe și mai puțin studiate pe larg. Înlocuirea acidului folic este de obicei inițiată în același timp cu deficitul de B12. Acidul folic, fără B12, poate agrava simptomele neurologice ale deficitului de B12, așa că nu ar trebui să fie niciodată inițiat de unul singur fără a fi exclusă deficiența de B12. Dovezile nu indică depistarea de rutină a nivelurilor de acid folic, deoarece acestea nu par să ghideze terapia la pacienții spitalizați. Cu toate acestea, se recomandă prudență față de terapia empirică cu acid folic care utilizează doze mari, din cauza legăturii cu anumite tumori maligne.
Din moment ce anemia asociată cu deficitul de vitamina B12 apare pe parcursul mai multor luni și, prin urmare, lasă timp pentru compensarea aportului de oxigen, transfuzia de concentrat de globule roșii trebuie să se bazeze pe criterii clinice și nu doar pe valoarea absolută a hemoglobinei.
Tachicardia atribuită anemiei trebuie monitorizată pentru rezolvare.
Manifestările neurologice pot avea nevoie de luni de zile pentru a se ameliora și, prin urmare, examenul neurologic nu ar trebui să fie utilizat pentru a ghida managementul pacientului internat.
Aceasta cu excepția notabilă a faptului că pacienții cu deficit de vitamina B12 nediagnosticat și mascat de deficit de folat pot prezenta o agravare a simptomelor neurologice după inițierea suplimentării cu folat în absența suplimentării cu vitamina B12. Testarea cognitivă formală trebuie avută în vedere la pacienții cu manifestări neuropsihiatrice semnificative.
Documentarea normalizării fierului seric inițial ridicat, a lactat dehidrogenazei (LDH) și a bilirubinei indirecte sunt în concordanță cu un răspuns hematologic adecvat la suplimentarea cu vitamina B12 la pacienții cu anemie. Numărul de reticulocite trebuie să înceapă să crească la 3-4 zile după inițierea suplimentării cu B12 și trebuie să atingă un vârf în jurul a 7 zile. MMA ar trebui să revină la limitele normale în termen de 7 zile de la inițierea tratamentului.
Nici unul dintre aceste rezultate ale testelor nu ar trebui să modifice doza de înlocuire a vitaminei B12, dar lipsa rezolvării așteptate a anomaliilor de laborator ar trebui să declanșeze căutarea unui diagnostic alternativ.
Suplimentarea cu vitamina B12 trebuie continuată pe termen nelimitat, cu excepția cazului în care se identifică o cauză reversibilă a deficitului de vitamina B12 (de exemplu, medicamente, infecții, malabsorbție reversibilă, dietă etc.). Se recomandă, de asemenea, o dietă bogată în carne, lapte, brânză și ouă.
Controlați întotdeauna deficiența de vitamina B12 înainte de a iniția un tratament de substituție pentru deficiența confirmată de folat. Eșecul diagnosticării deficienței concomitente de vitamina B12 înainte de inițierea tratamentului cu acid folic poate cauza agravarea simptomelor neurologice secundare deficienței de vitamina B12.
N/A
Nici o modificare a managementului standard.
Nici o modificare a managementului standard.
În cazurile care implică anemie severă și/sau trombocitopenie care necesită transfuzii de produse sanguine, este necesară monitorizarea atentă a statusului de volum.
Considerați un prag de transfuzie mai scăzut pentru acei pacienți cu anemie severă și boală coronariană activă.
Metformină trebuie întreruptă dacă este posibil, deoarece este asociată cu deficitul de vitamina B12. Dacă metforminul nu poate fi întrerupt, trebuie inițiată suplimentarea cu calciu, deoarece aceasta poate diminua inhibarea de către metformină a absorbției vitaminei B12 în tractul gastrointestinal.
Nicio modificare în managementul standard.
Nicio modificare în managementul standard.
Nicio modificare în managementul standard.
Nicio modificare în managementul standard.
Inhibitorii pompei de protoni (IPP) trebuie întrerupți dacă este posibil, deoarece sunt asociați cu scăderea absorbției GI a vitaminei B12 din alimentație.
Transfuzie conform ghidurilor de rutină pentru anemie severă și trombocitopenie.
Considerați suplimentarea IM a vitaminei B12 pentru o mai mare complianță la medicație.
Nimic
Variabil, în funcție de severitatea manifestărilor hematologice și neuropsihiatrice.
Pentru pacienții cu citopenii severe, stabilizarea hemogramelor în intervalul netransfuzional, precum și răspunsul hematologic și metabolic documentat la suplimentarea cu suplimente trebuie confirmate înainte de externare.
Simptomele neurologice pot dura luni de zile pentru a se ameliora, deoarece rata de ameliorare este invers corelată cu amploarea și durata deficienței. Prin urmare, acest lucru nu ar trebui să întârzie externarea odată ce a fost obținută o plasare adecvată pe baza evaluării funcționale a stării neuropsihiatrice.
Supravegherea clinică ar trebui să se concentreze pe evaluarea corectării anomaliilor hematologice și a oricăror anomalii electrolitice asociate, a aderenței la terapia de substituție și a adecvării intervențiilor care abordează limitările funcționale neuropsihiatrice.
Pentru acei pacienți cu anemie semnificativă, urmărirea cu asistența medicală primară trebuie să aibă loc în termen de 7-10 zile pentru a asigura normalizarea MMA serice, îmbunătățirea hematocritului și creșterea reticulocitozei. Lipsa acestor constatări în termen de 7-10 zile ar trebui să determine efectuarea de analize suplimentare pentru diagnostice alternative.
Suspendarea în cadrul asistenței medicale primare ar trebui să includă, de asemenea, screeningul de rutină pentru malignitate colorectală, deoarece dovezile limitate indică o asociere între anemia pernicioasă și malignitățile gastrice și colorectale. Hematocritul poate dura până la 8 săptămâni pentru a se normaliza complet, iar simptomele neurologice pot dura luni de zile pentru a se ameliora și, prin urmare, acestea nu ar trebui să dicteze timpul până la prima programare de urmărire.
Nu
Pentru pacienții care se prezintă cu anemie, trombocitopenie sau neutropenie, luați în considerare o repetare a hemogramelor complete (CBC), a numărului de reticulocite și a MMA la 7-10 zile după externarea din spital.
Considerați evaluarea kinetoterapiei, a terapiei ocupaționale, a asistenței sociale și/sau a psihiatriei pentru orice pacient care prezintă manifestări neuropsihiatrice, în special pentru cei care demonstrează instabilitate a mersului sau disfuncție cognitivă.
Simptomele neuropsihice pot necesita săptămâni sau luni pentru a se ameliora și, uneori, nu se normalizează complet. Dizabilitatea reziduală apare la aproximativ 6% dintre pacienții cu disfuncție neurologică și este mai probabil să persiste dacă este încă prezentă după 6 luni până la 1 an.
Anomaliile hematologice izolate de deficitul de vitamina B12 ar trebui să se corecteze la normal în aproximativ 8 săptămâni. Veganii trebuie din nou să fie consiliați pe larg cu privire la importanța respectării depline a terapiei de substituție și/sau a alimentelor fortificate. Nu există dovezi concludente care să lege în mod direct deficitul de vitamina B12 de demență sau de boli cardiovasculare.
Nu există măsuri ale Joint Commission pentru internările cu deficiență de vitamina B12.
Considerați măsurile de precauție în caz de cădere pentru pacienții care prezintă instabilitate a mersului.
Dacă se utilizează vitamina B12 dietetică pentru tratament, pacienții trebuie încurajați să consume alimente îmbogățite cu vitamina B12, deoarece formulele cristaline ale vitaminei B12 îmbogățite sunt mai bine absorbite decât vitamina B12 naturală. Vegetarienii, în special, ar trebui să fie educați cu privire la importanța alimentelor îmbogățite.
Pruthi, RK, Tefferi, A. „Pernicious anemia revisited”. Mayo Clin Proc. vol. 69. 1994. pp. 144-50.
Kuzminski, AM, Del Giacco, EJ, Allen, RH, Stabler, SP, Lindenbaum, J. „Tratamentul eficient al deficienței de cobalamină cu cobalamină orală”. Sânge. vol. 92. 1998. pp. 1191-8.
Kaptan, K, Beyan, C, Ural, AU. „Helicobacter pylori-este un nou agent cauzal în deficitul de vitamina B12”. Arch Intern Med. vol. 160. 2000. pp. 1349-53.
de Jager, J, Kooy, A, Lehert, P. „Long term treatment with metformin in patients with type 2 diabetes and risk of vitamin B-12 deficiency: randomised placebo controlled trial”. BMJ. vol. 340. pp. c2181-2010.
Carmel, R, Green, R, Rosenblatt, DS, Watkins, D. „Update on cobalamin, folate, and homocysteine”. Hematologie Am Soc Hematol Educ Program. 2003. pp. 62-81.
Carmel, R. „Cum tratez deficitul de cobalamină (vitamina B12)”. Sânge. vol. 112. 2008. pp. 2214-21.
Allen, LH. „Cât de frecventă este deficiența de vitamina B-12”. Am J Clin Nutr. vol. 89. 2009. pp. 693S-6S.
Bolaman, Z, Kadikoylu, G, Yukselen, V, Yavasoglu, I, Barutca, S, Senturk, T. „Oral versus intramuscular cobalamina treatment in megaloblastic anemia: a single-center, prospective, randomized, open-label study”. Clin Ther. vol. 25. 2003. pp. 3124-34.
Butler, CC, Vidal-Alaball, J, Cannings-John, R. „Vitamina B12 orală versus vitamina B12 intramusculară pentru deficitul de vitamina B12: o revizuire sistematică a studiilor controlate randomizate”. Fam Pract. vol. 23. 2006. pp. 279-85.
Campuzano-Maya, G. „Hematologic manifestations of Helicobacter pylori infection”. World J Gastroenterol. vol. 20. Sep 28. pp. 12818-38.
Araújo, DA, Noronha, MB, Cunha, NA, Abrunhosa, SF. „Niveluri serice scăzute de vitamina B12 la adulții în vârstă cu stare nutrițională normală prin mini-evaluare nutrițională”. Eur J Clin Nutr. 2016 Mar 23.
Weng, TC, Chang, CH, Dong, YH, Chang, YC, Chuang, LM. „Anemia și deficiențele nutritive asociate după operația de bypass gastric Roux-en-Y: o revizuire sistematică și o meta-analiză”. BMJ Open. vol. 5. 2015 Jul 16. pp. e006964
Brito, A, Mujica-Coopman, MF, López de Romaña, D, Cori, H, Allen, LH. „Folate and Vitamin B12 Status in Latin America and the Caribbean: An Update”. Food Nutr Bull. vol. 36. 2015 Jun. pp. S109-18.