Övervinna terapeutisk resistens hos trippelpositiv bröstcancer med CDK4/6-hämning

Similarly, HER2 overexpression is a major determinant of resistance to endocrine therapy . HR+ breast cancer cell lines that are sensitive to tamoxifen acquire tamoxifen resistance after transfection with the HER2 oncogene . Analys av tumörprover från postmenopausala patienter med bröstcancer i stadium II och III med HR+ som behandlats i två oberoende försök med neoadjuvant endokrin terapi visade att HR+/HER2+-tumörer hade signifikant högre histologisk grad och Ki-67 och signifikant mindre undertryckning av Ki-67 efter behandling med tamoxifen eller en aromatashämmare (AI) jämfört med HR+/HER2- tumörer. Dessa tumörer uppvisar fortsatt östrogenoberoende proliferation trots pågående endokrin behandling . Resultaten av två kliniska prövningar med adjuvant behandling (Breast International Group 1-98-studien och studien om Arimidex eller Tamoxifen ensam eller i kombination) visade att HER2+-status är förknippad med en betydligt högre återfallsfrekvens, oavsett om den adjuvanta antihormonella behandlingen som administrerades var tamoxifen eller en AI . På samma sätt har studier av metastaserad bröstcancer visat på minskade svar på antihormonell behandling hos patienter med HR+/HER2+-tumörer .

NCCN-riktlinjerna (version 4.2017) föreslår flera alternativ för en initial behandling av HR+/HER2+-metastaserad sjukdom. Kemoterapi med en taxan plus trastuzumab och pertuzumab förblir en föredragen frontline-regim baserad på den kliniska studien CLEOPATRA . NCCN inkluderade antikropps- och läkemedelskonjugatet TDM-1 som ett av de främsta alternativen efter att ha tagit hänsyn till resultaten från MARIANNE-studien . Andra alternativ är endokrin behandling med en enda agent (för patienter med ben- eller mjukdelsmetastaser eller asymtomatisk minimal visceral sjukdom) eller dubbla kombinationer av antihormonella och HER2-målinriktade medel . Även om den föredragna kombinationskemoterapin är mycket effektiv är den förknippad med flera biverkningar. Antihormonell behandling med en enda agent har i allmänhet dålig effekt hos patienter med HR+/HER2+ bröstcancer, vilket resulterar i en PFS på 3-4 månader . Dubbla kombinationer av HER2-målinriktade och antihormonella medel visade sig vara effektiva i kliniska fas II-studier, men de förbättrade inte den totala överlevnaden i randomiserade kliniska fas III-studier . Därför finns det ett otillfredsställt kliniskt behov av att utveckla effektivare kemoterapifria metoder baserade på nya riktade läkemedelskombinationer för patienter med HR+/HER2+ bröstcancer.

Nedan sammanfattar vi de nuvarande metoderna för riktad terapi vid HR+/HER2+ bröstcancer, belyser läkemedelsresistensmekanismer och fokuserar på CDK4/6-hämmare som lovande medel som kan motverka terapeutisk resistens hos patienter med HR+/HER2+ bröstcancer.

2. Dubbel blockad: Kombination av antihormonella och HER2-målinriktade medel

Preklinisk modellering i brösttumörcellinjer och murina xenografts visade på synergieffekter av HER2-målinriktade medel i kombination med endokrin terapi när det gäller att undertrycka tillväxten av HR+/HER2+ brösttumörer . Översättningen av dessa spännande prekliniska resultat till kliniska prövningar på människor har dock inte varit okomplicerad.

Neoadjuvant randomiserad klinisk fas III-studie NSABP B-52 utforskade konceptet med dubbel inriktning på HER2- och HR-vägar i kombination med kemoterapi, med målet att förbättra pCR-frekvensen hos patienter med tidig bröstcancer med HR+/HER2+. I denna studie randomiserades 308 kvinnor till neoadjuvant kemoterapi med docetaxel, karboplatin, trastuzumab och pertuzumab ( = 154) eller samma kemoterapi plus endokrin behandling med östrogendeprivation ( = 157). PCR-frekvensen var numeriskt bättre i östrogendeprivationsarmen jämfört med kontrollen (46 % jämfört med 41 %); skillnaden nådde dock inte statistisk signifikans (). En subgruppsanalys där man tittade på patienter efter menopausal status visade ingen signifikant skillnad för premenopausala (46 % jämfört med 44 %) eller postmenopausala kvinnor (45 % jämfört med 38 %) .

Phase II neoadjuvant prövning PAMELA rekryterade 151 patienter med HER2+ bröstcancer i stadium I-IIIA . Studien var särskilt utformad för att testa hypotesen att PAM50 tumörmolekylära subtyper kommer att avgöra svaret på riktad terapi. Alla patienter fick lapatinib och trastuzumab i 18 veckor. Dessutom fick patienter med HR+/HER2+-sjukdom dagligen letrozol eller tamoxifen. Den totala pCR-frekvensen i bröstet var 30,2 % (40,2 % i HER2-berikade tumörer oberoende av HR-status jämfört med 10,0 % i icke-HER2-berikade tumörer). HR-status förlorade sitt samband med pCR när intrinsikala molekylära subtyper beaktades i den multivariabla modellen. Denna studie tyder därför på att den HER2-berikade subtypen är en prediktor för anti-HER2-känslighet, oberoende av HR-status . En slående egenhet i prövningsresultaten var den låga pCR-frekvensen hos patienter med luminal tumör trots dubbel HR- och HER2-blockad.

I metastatiska miljöer jämförde eLEcTRA-studien effekten av letrozol i kombination med trastuzumab () jämfört med enbart letrozol () som frontline-behandling . Mediantiden till progression var 3,3 månader i letrozolgruppen jämfört med 14,1 månader i trastuzumab- och letrozolgruppen. Den kliniska nyttoandelen var 39 % jämfört med 65 % i gruppen med enbart letrozol jämfört med dubbelkombinationen. Studien visade att kombinationen av letrozol och trastuzumab kan vara ett säkert och effektivt behandlingsalternativ. Även om detta var en randomiserad studie var dock urvalsstorleken ganska liten.

Resultat av två större randomiserade kliniska fas III-studier som kombinerar antihormonell behandling med HER2-målinriktade medel vid metastaserad bröstcancer har rapporterats . I TAnDEM-studien utvärderades nyttan av att lägga till trastuzumab till anastrozol som förstahandsbehandling hos 207 patienter med HR+/HER2+ metastaserad bröstcancer. Median PFS var 4,8 månader för kombinationsgruppen jämfört med 2,4 månader för anastrozolmonoterapigruppen, med en hazardkvot på 0,63 (; 95 % KI, 0,47 till 0,84). Hos patienter med centralt bekräftade HR+-tumörer var median PFS 5,6 mot 3,8 månader i armarna trastuzumab plus anastrozol respektive enbart anastrozol (). Den totala svarsfrekvensen (ORR) var betydligt högre med kombinationsbehandlingen jämfört med enbart anastrozol (20,3 % mot 6,8 %; ). Den kliniska nyttofrekvensen (CBR) var också högre hos patienterna i kombinationsarmen jämfört med anastrozolarmen (42,7 % v 27,9 %; ). Ingen statistiskt signifikant förbättring av den totala överlevnaden (OS) påvisades (28,5 v 23,9 månader för dubbel kombination jämfört med letrozol som monoagent; ) .

Samma sak gäller för EGF30008-studien där anti-HER2 tyrosinkinashämmaren lapatinib kombinerades med letrozol och jämfördes med letrozol plus placebo hos 219 patienter med HR+ metastaserad bröstcancer. I HER2+-subgruppen minskade tillägget av lapatinib risken för sjukdomsprogression, med ett riskförhållande på 0,71 (; 95 % KI, 0,53 till 0,96) och en median PFS på 8,2 jämfört med 3,0 månader. ORR var också högre i kombinationsbehandlingsgruppen (28 % v 15 %; ). CBR var signifikant högre för lapatinib plus letrozol (48 % v 29 %; oddskvot 0,4; 95 % KI, 0,2 till 0,8; ). Dessa fördelar översattes inte till en förbättring av median OS (33,3 v 32,3 månader) .

Effekten av kombinerad HR- och HER2-blockad utvärderades ytterligare i den randomiserade kliniska fas II-studien PERTAIN. I denna studie randomiserades 258 postmenopausala patienter med metastaserad HR+/HER2+ bröstcancer som inte fått tidigare systemisk kemoterapi för metastaserad sjukdom till en kombination av trastuzumab och en AI (anastrozol eller letrozol), eller trastuzumab plus pertuzumab och en AI. Femtiosju procent av patienterna fick initialt 18-24 veckors induktionskemoterapi med docetaxel eller paclitaxel i kombination med HER2-målinriktade medel. Tillägget av pertuzumab ledde till en statistiskt signifikant ökning av median PFS från 15,8 månader till 18,9 månader (trastuzumab + AI jämfört med trastuzumab + pertuzumab + AI, HR 0,65, 95%CI 0,48-0,89; = 0,007) . Dessa resultat skiljer sig drastiskt från TAnDEM-studien, där patienter som fick trastuzumab och AI hade en median PFS på 4,8 månader . En möjlig förklaring skulle kunna vara att TAnDEM-studien rekryterade ”allcomers” för en målinriktad terapi i första linjen, medan mer än hälften av patienterna i PERTAIN-studien, potentiellt de med mer aggressiv sjukdom, fick induktionskemoterapi innan de började med underhåll av målinriktad terapi. Patienter som inte fick induktionskemoterapi hade mycket bättre resultat med HER2- och HR-blockad jämfört med TAnDEM-studien. Det är dock inte klart om dessa patienter faktiskt hade mindre aggressiv sjukdom, eftersom beslutet om huruvida induktionskemoterapi skulle ges eller inte var upp till den behandlande läkaren; därför kan selektionsbias ha införts. Kombinationen av pertuzumab, trastuzumab och AI tolererades väl, vilket gör detta till ett attraktivt behandlingsalternativ för en utvald patientpopulation. Studien visade tydligt att underhåll av pertuzumab och trastuzumab är bättre än enbart trastuzumab. PERTAIN-studien behandlade inte frågan om huruvida tillägg av endokrin behandling till dubbel HER2-blockad ytterligare förbättrar effekten, eftersom båda randomiseringsgrupperna fick AI.

Och även om TAnDEM- och EGF30008-studierna visade en statistiskt signifikant förbättring av PFS hos patienter med HR+/HER2+-tumörer med tillägg av HER2-målinriktade medel till endokrin behandling, förändrade dessa fas III-studier inte praxis eftersom fördelarna med PFS var små och inga fördelar med OS påvisades. Det är inte känt om dessa resultat berodde på patienturval, begränsningar av specifika HER2-målinriktade medel, inneboende resistensmekanismer som inte motverkades av antihormonell och HER2-målinriktad terapi, eller en kombination av alla dessa faktorer. PERTAIN-studien visade på genomförbarheten av en frontline-strategi med riktad terapi med flera agenter hos utvalda patienter, även om dessa resultat kanske inte fullt ut kan tillämpas på den totala populationen av patienter med HR+/HER2+-sjukdom. Nya rationellt utformade kombinationer av målinriktade medel för patienter med HR+/HER2+ bröstcancer är motiverade.

3. CDK4/6-hämmare synergiserar med antihormonella och HER2-målinriktade medel

Hämning av cyklin D1-CDK4/6-komplexet framstod som en lovande terapeutisk strategi vid bröstcancer. I en registreringsgrundande studie av CDK4/6-hämmaren palbociclib jämförde Finn och kollegor baslinjens genuttrycksprofiler från bröstcancercellinjer som var mycket känsliga eller resistenta mot palbociclib. HR+-cellinjer, inklusive de med HER2-amplifiering, var de känsligaste, och det fanns en betydande överlappning mellan de genuttrycksprofiler som var förknippade med palbociclib-känslighet och de profiler som utmärkte en luminal bröstcancersubtyp . I prekliniska studier var palbociklib aktivt mot både luminal A- och luminal B-tumörer och samverkade med både tamoxifen och anti-HER2-medel (trastuzumab, lapatinib och TDM-1), vilket ger ett potent tillägg till antihormonella och HER2-målinriktade terapier . Dessutom visade en annan CDK4/6-hämmare, abemaciclib, betydande aktivitet i HER2+ prekliniska modeller, vilket stöder hypotesen att CDK4/6-hämmare kan resensibilisera resistenta tumörer för HER2-blockad .

Palbociclib godkändes av FDA för patienter med HR+ metastaserad bröstcancer baserat på resultaten av den randomiserade kliniska fas II-studien PALOMA-2, som visade en markant förbättring av median PFS hos kvinnor som fick palbociclib och letrozol jämfört med enbart letrozol (26,1 mot 7,5 månader) . Dessutom visade palbociclib anmärkningsvärd aktivitet i andra linjens metastatiska behandling i kombination med fulvestrant i den kliniska prövningen PALOMA-3, vilket resulterade i mer än en fördubbling av median PFS (9,2 månader palbociclib med fulvestrant jämfört med 3,8 månader placebo med fulvestrant; HR 0,42; <0,001) . Jämförbar effekt hos patienter med HR+/HER2-metastaserad bröstcancer visades för kombinationen ribociklib och letrozol i studien MONALEESA-2 och för kombinationen abemaciklib och antihormonell behandling i de kliniska studierna MONARCH-2 och MONARCH-3 . Särskilt abemaciclib har en anmärkningsvärd aktivitet som singelmedel och dokumenterad effekt vid metastaser i centrala nervsystemet.

Tillsammans tyder dessa data på att det är rimligt att kombinera HER2-målinriktade medel med synergistiska kombinationer av CDK4/6-hämmare och antihormonella medel för behandling av patienter med HR+/HER2+-bröstcancer. Flera kliniska prövningar har visat synergieffekter av CDK4/6-hämmare med endokrin behandling, och stora mängder prekliniska data stöder synergieffekter av CDK4/6-hämmare med HER2-målinriktade terapier. Trefaldig inriktning på HR-, HER2- och CDK4/6-vägar är en lovande strategi som har en stark preklinisk motivering. Detta tillvägagångssätt testas nu i kliniska prövningar.

4. Trippelblockering av HR, HER2 och cellcykelkontrollpunkter: Signalering och pågående kliniska prövningar

Aktivering av cyklin D1 och CDK4/6 spelar en viktig roll i tumörigenesen av HR+/HER2+ bröstcancer . Mitogen signalering från HER2- och HR-receptorer konvergerar vid cellcykelkontrollpunkter och resulterar i en synergistisk ökning av cyklin D1-uttrycket (figur 1). HER2/MAPK-kinasignalering aktiverar E2F-transkriptionsfaktorer, vilket leder till transkription av CCND1-genen som kodar för cyklin D1, medan aktiv östrogenreceptor alfa (ERα) i komplex med FOXA1-transkriptionsfaktorn intensifierar CCND1-transkriptionen genom en östradiolresponsiv förstärkare . CCND1-genen, som är belägen på kromosom 11q13, är amplifierad i ~15 % av bröstcancer. Cyklin D1 överuttrycks dock på proteinnivå i ~50 % av bröstcancer i närvaro eller frånvaro av genamplifiering . Skillnaden i frekvensen av CCND1-genamplifiering och överuttryck av proteinet kan åtminstone delvis förklaras av att CCND1-promotorn aktiveras av avvikande mitogen signalering i tumörer med HER2-amplifiering eller överuttryck . I överensstämmelse med dessa uppgifter är frekvensen av överuttryck av cyklin D1 två gånger högre i luminal B- jämfört med luminal A-tumörer (58 % jämfört med 29 %), eftersom många av luminal B-tumörerna är HER2-amplifierade. Amplifiering eller överuttryck av cyklin D1 är starkt förknippat med kort överlevnad hos bröstcancerpatienter .

HR- och HER2-signalering konvergerar vid kontrollpunkterna för cellcykeln

Cyklin D1-CDK4/6-komplexet fosforylerar retinoblastomproteinet (RB). Kontrollerad fosforylering och deaktivering av RB är nödvändig för progression av cellcykeln från G1 till S-fasen . Cyklin D1-CDK4/6-komplexets aktivitet motverkas av tumörsuppressorproteinet p16 och andra proteiner i INK-familjen. P16 är dock ofta inaktiverat i brösttumörer . Särskilt cyklin D1 associerar med ERα och steroidreceptorns koaktivator, vilket ökar transkriptionsaktiviteten hos ERα .

Förutom att vara katalytiskt aktivt, avskiljer cyklin D1-CDK4/6-komplexet cellcykelhämmarna p21 och p27, vilket främjar aktiveringen av en annan nyckelkomponent i G1- till S-övergången: cyklin E-CDK2-komplexet. Detta komplex kan ytterligare fosforylera RB, vilket leder till fullständig mättnad av alla fosforyleringsställen. Hyperfosforylerat RB förlorar sin hämmande effekt på E2F-transkriptionsprogrammet, vilket möjliggör övergången från G1 till S . Eftersom cyklin E självt är en E2F-målgen kan cyklin E förstärka sitt eget uttryck. När cyklin E-CDK2 blir aktiv blir RB-fosforyleringen delvis oberoende av den mitogena kontroll som reglerar cyklin D1-uttrycket . Additionally, CDK2 phosphorylates ERα, providing a positive feedback loop and further increasing ERα transcriptional activity .

Considering the synergistic effects of ERα signaling and HER2 overexpression on cell cycle checkpoints, as well as multiple feedback loops between these pathways, there is a strong signaling rationale to combine CDK4/6 inhibitors with HER2 inhibitors and antihormonal agents for treatment of HR+/HER2+ breast cancer. Multiple clinical trials are ongoing in Europe and the United States to test triple combinations of HR, HER2, and CDK4/6 inhibitors (Table 2).

Clinical trial Therapeutic agents Phase Line of therapy Disease stage Location NCT03054363a (i) Palbociclib (ii) Tucatinib (iii) Letrozole Ib/II line and beyond Stage IV United States ABRCC consortium NCT02947685 (PATINA) (i) Palbociclib (ii) Trastuzumab (iii) Pertuzumab (iv) Any AIb or fulvestrant III line maintenance after cycles of induction chemotherapy Stage IV United States Alliance foundation NCT02907918 (PALTAN) (i) Palbociclib (ii) Trastuzumab (iii) Letrozole II Neo-adjuvant therapy Stage II, III United States NCT02675231 (MonarcHER2) (i) Abemaciclib (ii) Trastuzumab (iii) Fulvestrant II line and beyond Stage IV Worldwide NCT02448420 (PATRICIA) (i) Palbociclib (ii) Trastuzumab (iii) Letrozole II to line of therapy Stage IV Spain SOLTI group NCT02530424 (NA-PHER2) (i) Palbociclib (ii) Trastuzumab (iii) Pertuzumab (iv) Fulvestrant II Neo-adjuvant therapy Stage I-III Italy NCT03304080 (i) Palbocilib (ii) Trastuzumab (iii) Pertuzumab (iv) Anastrozole I/II line Stage IV United States

a: clinical trial number in the US National Institutes of Health clinical trial database; b–AI: aromatase inhibitor.

Tabell 2

Pågående kliniska prövningar som kombinerar CDK4/6-hämmare med HER2-målinriktade och antihormonella medel hos patienter med HR+/HER2+ bröstcancer.

Målet med dessa kliniska prövningar är att utveckla en effektiv och säker målinriktad terapibaserad regim som övervinner flera läkemedelsresistensmekanismer som är typiska för HR+/HER2+-bröstcancer, vilket resulterar i förbättrat svar på neoadjuvant behandling vid tidig sjukdom, samt förlängd PFS och förbättrad livskvalitet vid metastaserad sjukdom. Potentiellt överlappande biverkningar av läkemedlen i kombination kan vara ett problem, särskilt diarré, som är en biverkning av CDK4/6-hämmare och många HER2-målinriktade medel. De övergripande säkerhets- och toxicitetsprofilerna för CDK4/6-hämmare, HER2-märkta läkemedel och antihormonella medel är dock gynnsamma, och majoriteten av biverkningarna är inte överlappande. Målinriktade läkemedelskombinationer är attraktiva ur ett patientperspektiv, eftersom de förväntas tolereras betydligt bättre jämfört med kemoterapibaserade kombinationer.

5. Potentiella mekanismer för resistens mot HR- och HER2-hämning och cellcykelkontrollpunktshämning

Vid utformningen av rationella läkemedelskombinationer är det kritiskt att utvärdera resistensvägar för varje målinriktad substans och identifiera potentiella korsresistensmekanismer. Matematisk modellering av tumörklonernas utveckling visade att även en enda genetisk förändring som ger resistens mot två målinriktade medel kan minska effekten av behandling med dessa medel som ges i kombination. På samma sätt ökar sannolikheten för mutationer som ger multiresistens och behandlingen är dömd att misslyckas när metastaser väl har etablerats med en betydande tumörbörda. Kommer kombinationer av HER2-märkta medel med antihormonella läkemedel och CDK4/6-hämmare att undvika detta problem? To answer this question, we performed a literature search looking for the mechanisms of resistance to antihormonal agents, HER2 inhibitors, and CDK4/6 inhibitors in published preclinical and clinical studies. Our goal was to identify candidate single mechanism, which could confer resistance to all three drugs in combination. This exploratory analysis was not intended to provide guidance in clinical management, but rather to provide a framework for further studies. The results of our findings are summarized in Table 3.

Mechanisms Resistance to therapy Counteracted by Cell cycle checkpoints pathway Cyclin D1 amplification or overexpression Endocrine therapy (P, C)a CDK4/6 inhibitors CDK4 amplification CDK4/6 inhibitors (P) To be studied CDK6 amplification CDK4/6 inhibitors (P)b To be studied Cyclin E1 amplification or overexpression Endocrine therapy (P, C) HER2 inhibitors (P, C) CDK4/6 inhibitors (P) CDK2 inhibitors Cyclin E2 amplification or overexpression Endocrine therapy (P) CDK2 inhibitors RB loss CDK4/6 inhibitors (P) To be studied p21 loss Endocrine therapy (P, C) CDK4/6 inhibitors (P) To be studied p27 loss Endocrine therapy (P, C) CDK4/6 inhibitors (P) To be studied ESR1 activating mutations Endocrine therapy (P, C) CDK4/6 inhibitors mTOR inhibitors Fulvestrant Novel ER antagonists MAPK kinase pathway HER2 amplification Endocrine therapy (P, C) HER2 inhibitors HER2 truncation (p95HER2) or mutations in the extracellular domain HER2-targeted antibodies (P, C) HER2 small molecule inhibitors HER3 amplification HER2 inhibitors HER3 inhibitors C-MYC overexpression Endocrine therapy (P) CDK1 inhibitors PI3K/AKT/mTOR pathway PI3K pathway activation Endocrine therapy (P, C) HER2 inhibitors (P) PI3K inhibitors mTOR inhibitors CDK4/6 inhibitors

a–P: resistance demonstrated in preclinical studies; C: resistance shown in clinical studies; b: amplification of CDK6 has been linked to both sensitivity and resistance to CDK4/6 inhibitors; additional studies are needed.

Tabell 3

Potentiella vägar för resistens mot antihormonella medel, HER2-hämmare och CDK4/6-hämmare.

Som framgår av tabell 3 finns det flera potentiella resistensmekanismer för enskilda medel och betydligt färre resistensmekanismer för dubbel- och trippelriktade läkemedelskombinationer. Amplifiering eller överexpression av Cyclin E1 skulle potentiellt kunna ge resistens mot alla tre läkemedel i vår intressanta kombination (antiendokrina medel, HER2-målinriktade läkemedel och CDK4/6-hämmare). Amplifikation av CCNE1-genen som kodar för cyklin E1 är ovanlig i HR+/HER2+-cancersubtypen , även om överuttryck av cyklin E1 är en vanligare händelse . Amplifiering och överuttryck av cyklin E1 har visat sig medföra resistens mot antiendokrina och HER2-målinriktade medel hos patienter . Resistens mot CDK4/6-hämmare på grund av överexpression av cyklin E1 har påvisats i prekliniska modeller, men har ännu inte bekräftats i kliniken. Huruvida cyklin E1-amplifiering eller överuttryck skulle kunna modulera patienternas svar på CKD4/6-hämmare återstår att fastställa. Bedömning av cyklin E1-nivåer i kliniska studier av HR-, HER2- och CDK4/6-hämmare är säkerligen av stort intresse.

CDK2-hämmare kan ge möjlighet att rikta in sig på tumörer som drivs av cyklin E1-amplifiering . Flera icke-selektiva CDK-hämmare som kan rikta sig mot CDK2 testades i kliniska prövningar, men den kliniska utvecklingen stoppades på grund av toxicitet . Selektiva CDK2-hämmare är ännu inte kliniskt tillgängliga, även om det finns ett stort intresse för utveckling av dessa föreningar.

Baserat på icke överlappande resistensmekanismer kan andra rationella läkemedelskombinationer för behandling av HR+/HER2+ bröstcancer föreslås (t.ex. en kombination av antihormonella läkemedel med HER2-målinriktade medel och PI3K- eller mTOR-hämmare). Några av dessa kombinationer testas nu i kliniska prövningar, vilket ligger utanför ramen för denna artikel.

Slutsatsen är att trippelkombinationsmålbehandling (HER2- och CDK4/6-hämmare i kombination med antihormonell behandling) förblir lovande vid HR+/HER2+-bröstcancer, med tanke på att resistensmekanismerna mot medlen i denna kombination i stort sett inte överlappar varandra. Det finns troligen en överlappande mekanism för resistens mot alla tre läkemedlen (överuttryck av cyklin E). Bedömning av denna potentiella resistensmekanism bör utföras i de pågående kliniska prövningarna.

6. Avslutande kommentarer

Brösttumörer med HR-uttryck och HER2-amplifiering utgör en terapeutisk utmaning eftersom de utnyttjar flera onkogena drivkrafter och vägar för terapeutisk resistens. Baserat på den stora mängden prekliniska och kliniska data är konceptet med tredubbel inriktning på HR, HER2 och CDK4/6-vägar samtidigt ett logiskt tillvägagångssätt. Terapi med en trippelkombination av medel som blockerar HR, HER2 och CDK4/6 stöds av en stark signalgrund och är genomförbar ur toxicitetssynpunkt. Eftersom majoriteten av resistensmekanismerna inte är överlappande har denna lovande kombination en rimlig potential att vara effektiv och att övervinna resistens mot riktad terapi. Flera kliniska prövningar pågår för att testa trippelkombinationer av antihormonell terapi med HER2- och CDK4/6-målinriktade medel vid lokalt avancerad och metastaserande HR+/HER2+ bröstcancer, vilket ger nytt hopp till patienter med denna utmanande sjukdom.

Intressekonflikter

Författarna förklarar att det inte finns några intressekonflikter i samband med publiceringen av denna artikel.