”Det här är framför allt ett meddelande till allmänheten”, säger den första författaren Terry Hassold från Washington State University. ”Vi har länge vetat att stigande ålder hos modern ökar sannolikheten för kromosomalt onormala ägg, men den här observationen visar att många kromosomfel inte har något att göra med moderns ålder. De är i stället fel som är extremt vanliga i vår art, av oklara skäl.”
Meios är en typ av celldelning som producerar ägg- och spermieceller. Den omfattar två delningsomgångar som i slutändan resulterar i fyra celler med endast en kopia av varje faderlig och moderlig kromosom. Före delningen utbyts genetiskt material från de faderliga och moderliga kopiorna av varje kromosom genom en process som kallas meiotisk rekombination eller crossing over.
Rekombinationsmisslyckande är en av de främsta orsakerna till aneuploidi, vilket är förekomsten av ett onormalt antal kromosomer. Men omfattningen av effekten har inte varit klar, eftersom det hittills inte har gjorts något försök att direkt mäta förekomsten av utbyteslösa kromosomer i en stor serie av mänskliga oocyter – omogna äggceller.
För att åtgärda denna kunskapslucka genomförde Hassold och hans medarbetare en stor befolkningsbaserad analys av utbyteslösa kromosomer i äggstocken hos foster. Totalt undersökte de 7 396 oocyter från 160 vävnadsprover. För att fastställa den totala andelen mänskliga oocyter som innehåller en eller flera utbyteslösa kromosomer räknade de kromosompar som saknade det korsningsassocierade proteinet MLH1.
För att fastställa den totala andelen mänskliga oocyter som innehåller en eller flera utbyteslösa kromosomer fann forskarna en förvånansvärt hög nivå av misslyckade rekombinationer, med mer än 7 % av oocyterna som innehöll minst ett utbyteslöst kromosompar. Enligt författarna kan detta vara en underskattning av den verkliga frekvensen av utbyteslösa kromosomer i mänskliga oocyter på grund av de konservativa analyser som använts, och det verkliga värdet kan vara så högt som 10-15 %.
De minsta autosomerna (dvs. kromosomerna 21 och 22) har störst sannolikhet att uppvisa rekombinationsfel. Det finns också en subtil men statistiskt signifikant positiv korrelation mellan gestationsålder och frekvensen av utbyteslösa kromosomer. Observationerna visar på en 1,6-faldig ökning av aneuploidi i den äldre gestationsåldersgruppen.
”Den mest överraskande observationen var nog helt enkelt den höga andelen ägg som innehöll utbyteslösa kromosomer”, säger Hassold. ”Vi hade vetat från tidigare preliminära studier och från trisomiska graviditeter att värdet skulle vara högt, men att se det direkt i mänskliga ägg var ändå lite omskakande.”
Framöver kommer forskarna att söka efter genetiska varianter som kan påverka sannolikheten för att få utbyteslösa kromosomer.
I slutändan kan de nya resultaten få avsevärd, praktisk klinisk betydelse. ”Utifrån vår erfarenhet av rådgivning till par som har upplevt ett missfall eller födelsen av ett barn med en extra kromosom eller en kromosom som saknas, är det tydligt att det ofta finns medföljande skuldkänslor”, säger Hassold. ”Våra resultat visar att många av dessa kromosomfel tvärtom helt enkelt är fast inbyggda i människans biologi.”
Detta arbete stöddes av National Institutes of Health, Novo Nordisk Foundation och Danish National Research Foundation.