Afrezza

VARNINGAR

Inkluderas som en del av avsnittet FÖRSKRITIGHETER.

VARNINGAR

Akut bronkospasm hos patienter med kronisk lungsjukdom

På grund av risken för akut bronkospasm är AFREZZA kontraindicerat hos patienter med kronisk lungsjukdom såsom astma eller KOL .

För att påbörja behandling med AFREZZA, utvärdera alla patienter med anamnes, fysisk undersökning och spirometri (FEV1) för att identifiera eventuell underliggande lungsjukdom.

Akut bronkospasm har observerats efter AFREZZA-dosering hos patienter med astma och patienter med KOL. I en studie av patienter med astma rapporterades bronkokonstriktion och väsande andning efter AFREZZA-dosering hos 29 % (5 av 17) och 0 % (0 av 13) av patienter med respektive utan astmadiagnos. I denna studie observerades en genomsnittlig minskning av FEV1 med 400 ml 15 minuter efter en engångsdos hos patienter med astma. I en studie av patienter med KOL (n=8) observerades en genomsnittlig minskning av FEV1 på 200 ml 18 minuter efter en engångsdos av AFREZZA. Den långsiktiga säkerheten och effekten av AFREZZA hos patienter med kronisk lungsjukdom har inte fastställts.

Förändringar i insulinregimen

Glukosövervakning är viktig för patienter som får insulinbehandling. Förändringar av insulinstyrka, tillverkare, typ eller administreringssätt kan påverka den glykemiska kontrollen och predisponera för hypoglykemi eller hyperglykemi. Dessa förändringar bör göras under noggrann medicinsk övervakning och frekvensen av blodglukosmätningar bör ökas. Samtidig oral antidiabetisk behandling kan behöva justeras.

Hypoglykemi

Hypoglykemi är den vanligaste biverkningen som förknippas med insuliner, inklusive AFREZZA. Svår hypoglykemi kan orsaka kramper, kan vara livshotande eller orsaka dödsfall. Hypoglykemi kan försämra koncentrationsförmågan och reaktionstiden; detta kan innebära en risk för individen och andra i situationer där dessa förmågor är viktiga (t.ex. bilkörning eller användning av andra maskiner).

Den tidpunkt då hypoglykemi uppträder avspeglar vanligen tids- och verkningsprofilen för den administrerade insulinformuleringen. AFREZZA har en distinkt tidsverkningsprofil , vilket påverkar tidpunkten för hypoglykemi. Hypoglykemi kan inträffa plötsligt och symtomen kan skilja sig åt mellan individer och förändras över tid hos samma individ.Symptomatisk medvetenhet om hypoglykemi kan vara mindre uttalad hos patienter med långvarig diabetes, hos patienter med diabetisk nervsjukdom, hos patienter som använder vissa läkemedel eller hos patienter som upplever återkommande hypoglykemi. Andra faktorer som kan öka risken för hypoglykemi är förändringar i måltidsmönstret (t.ex. makronutrientinnehållet eller tidpunkten för måltiderna), förändringar i den fysiska aktivitetsnivån eller förändringar i den medicinska behandlingen. Patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion kan löpa större risk för hypoglykemi.

Riskminimeringsstrategier för hypoglykemi

Patienter och vårdgivare måste utbildas för att känna igen och hantera hypoglykemi. Självkontroll av blodglukos spelar en viktig roll i förebyggande och hantering av hypoglykemi. Hos patienter med högre risk för hypoglykemi och patienter som har minskad symtomatisk medvetenhet om hypoglykemi rekommenderas ökad frekvens av blodglukosmätning.

Förlust i lungfunktionen

AFREZZA orsakar en försämring av lungfunktionen över tid som mäts med FEV1. I kliniska prövningar som uteslöt patienter med kronisk lungsjukdom och som pågick i upp till 2 år upplevde AFREZZA-behandlade patienter en liten men större FEV1-nedgång än jämförelsebehandlade patienter. FEV1-nedgången noterades under de första 3 månaderna och kvarstod under hela behandlingstiden (upp till 2 års observation). I denna population tycktes den årliga FEV1-nedgången inte försämras med ökad användningstid. Effekterna av AFREZZA på lungfunktionen vid en längre behandlingstid än 2 år har inte fastställts. Det finns inte tillräckligt med data från långtidsstudier för att dra slutsatser om omvänd effekt på FEV1 efter avslutad behandling med AFREZZA. De observerade förändringarna i FEV1 var likartade hos patienter med typ 1- och typ 2-diabetes.

Bedöm lungfunktionen (t.ex. spirometri) vid baslinjen, efter de första 6 månadernas behandling och därefter årligen, även i avsaknad av lungsymtom. Hos patienter som har en nedgång på ≥ 20 % iFEV1 från baslinjen, överväg att avbryta AFREZZA. Överväg mer frekvent övervakning av lungfunktionen hos patienter med lungsymtom som t.ex. yrsel, bronkospasm, andningssvårigheter eller ihållande eller återkommande hosta. Om symtomen kvarstår, avbryt AFREZZA. .

Lungcancer

I kliniska prövningar observerades två fall av lungcancer, ett i okontrollerade prövningar och ett i okontrollerade prövningar (2 fall på 2 750 patientår av exponering), hos deltagare som exponerats för AFREZZAmedan inga fall av lungcancer observerades hos jämförelsemedlemmar (0 fall på 2 169 patientår av exponering). I båda fallen identifierades en tidigare historia av tungt tobaksbruk som en riskfaktor för lungcancer. Ytterligare två fall av lungcancer (skivepitelcancer) inträffade hos icke-rökare som exponerats för AFREZZA och rapporterades av utredare efter det att den kliniska prövningen avslutats. Dessa uppgifter är otillräckliga för att avgöra om AFREZZA har en effekt på tumörer i lungor eller luftvägar. Hos patienter med aktiv lungcancer, en tidigare historia av lungcancer eller hos patienter med risk för lungcancer bör man överväga om fördelarna med AFREZZA överväger denna potentiella risk.

Diabetisk ketoacidos

I kliniska prövningar med försökspersoner med typ 1-diabetes var diabetisk ketoacidos (DKA) vanligare hos försökspersoner som fick AFREZZA (0,43 %; n=13) än hos försökspersoner som fick jämförelsepreparat (0,14 %; n=3). Hos patienter med risk för DKA, t.ex. patienter med akut sjukdom eller infektion, ska man öka frekvensen av glukosmätning och överväga tillförsel av insulin med hjälp av en alternativ administreringsväg om det är indicerat .

Överkänslighetsreaktioner

Svår, livshotande, generaliserad allergi, inklusive anafylaxi, kan förekomma med insulinprodukter, inklusive AFREZZA. Omöverkänslighetsreaktioner inträffar ska AFREZZA sättas ut, behandlas enligt standardvård och övervakas tills symtom och tecken försvinner .AFREZZA är kontraindicerat hos patienter som har haft överkänslighetsreaktionerpå AFREZZA eller något av dess hjälpämnen .

Hypokalemi

Alla insulinprodukter, inklusive AFREZZA, orsakar en förskjutning av kalium från det extracellulära till det intracellulära utrymmet, vilket kan leda tillhypokalemi. Obehandlad hypokalemi kan orsaka andningsförlamning, ventrikelarytmi och död. Övervaka kaliumnivåerna hos patienter med risk för hypokalemi (t.ex, patienter som använder kaliumsänkande läkemedel, patienter som tar läkemedel som är känsliga för serumkaliumkoncentrationer och patienter som får intravenöst administrerat insulin).

Vätskeretention och hjärtsvikt vid samtidig användning av PPAR-gamma-agonister

Thiazolidinedioner (TZD), som är peroxisomeproliferator-aktiverade receptor (PPAR)-gamma-agonister, kan orsaka dosrelaterad vätskeretention, särskilt när de används i kombination med insulin. Vätskeretention kan leda till eller förvärra hjärtsvikt. Patienter som behandlas med insulin, inklusive AFREZZA, och en PPAR-gamma-agonist ska observeras med avseende på tecken och symtom på hjärtsvikt. Om hjärtsvikt utvecklas ska den hanteras enligt gällande vårdstandarder, och utsättning eller dosreduktion av PPAR-gammaagonisten måste övervägas.

Information om patientrådgivning

Rådgör patienten att läsa den avFDA godkända patientmärkning (läkemedelsguide och bruksanvisning).

Anvisningar

Instruera patienterna att läsa läkemedelsguiden innan de påbörjar AFREZZA-behandling och att läsa den på nytt varje gång receptet förnyas, eftersom informationen kan ändras. Instruera patienterna att informera sin vårdgivare eller apotekare om de får ovanliga symtom eller om något känt symtom kvarstår eller förvärras.

Informera patienterna om de potentiella riskerna och fördelarna med AFREZZA och om alternativa behandlingsmetoder.

Informera patienterna om vikten av att följa kostinstruktioner, regelbunden fysisk aktivitet, regelbunden blodglukosmätning och HbA1c-testning, identifiering och hantering av hypoglykemi och hyperglykemi samt bedömning av diabeteskomplikationer. Rådge patienterna att söka läkarhjälp omgående under perioder av stress såsom feber, trauma, infektion eller operation, eftersom läkemedelsbehovet kan förändras.

Instruera patienterna att användaAFREZZA endast med AFREZZA-inhalatorn.

Informera patienterna om att de vanligaste biverkningarna som förknippas med användningen av AFREZZA är hypoglykemi, hosta och smärta eller irritation i halsen.

Rådge kvinnor med diabetes att informera sin läkare om de är gravida eller planerar att bli gravida medan de använder AFREZZA.

Akut bronkospasm hos patienter med kronisk lungsjukdom

Rådge patienterna att informera sin läkare om de har en historik av lungsjukdom, eftersom AFREZZA inte ska användas hos patienter med kronisk lungsjukdom (t.ex, astma, KOL eller andra kroniska lungsjukdomar).

Rådgiva patienterna att om de upplever andningssvårigheter efter inhalation av AFREZZA ska de omedelbart rapportera detta till sin läkare för bedömning.

Hypoglykemi

Instruera patienterna om självhanteringsrutiner inklusive glukosövervakning, korrekt inhalationsteknik och hantering av hypoglykemi och hyperglykemi särskilt vid inledande av AFREZZA-behandling. Instruera patienterna om hantering av specialsituationer som t.ex. samtidiga tillstånd (sjukdom, stress eller känslomässiga störningar), otillräcklig eller utebliven insulindos, oavsiktlig administrering av en ökad insulindos, otillräckligt födointag och uteblivna måltider.

Instruera patienterna om hanteringen av hypoglykemi. Informera patienterna om att deras koncentrations- och reaktionsförmåga kan försämras till följd av hypoglykemi. Informera patienter som har frekvent hypoglykemi eller minskade eller uteblivna varningssignaler för hypoglykemi att iaktta försiktighet vid bilkörning eller användning av maskiner .

Sänkning av lungfunktionen och övervakning

Informera patienterna om att AFREZZA kan orsaka en försämring av lungfunktionen och att deras lungfunktion kommer att utvärderas genom spirometri innan AFREZZA-behandlingen inleds .

Lungcancer

Informera patienterna om att de omgående ska rapportera alla tecken eller symtom som kan vara relaterade till lungcancer .

Diabetisk ketoacidos

Instruera patienterna att noggrant övervaka sitt blodsocker under sjukdom, infektion och andra risksituationer för diabetisk ketoacidos och att kontakta sin vårdgivare om deras blodsockerkontroll försämras .

Hyperkänslighetsreaktioner

Informera patienterna om att överkänslighetsreaktioner kan förekomma med insulinbehandling inklusive AFREZZA.Informera patienterna om symtomen på överkänslighetsreaktioner .

Nonklinisk toxikologi

Carcinogenes, mutagenes, försämrad fertilitet

I en 104 veckor lång karcinogenicitetsstudie fick råttor doser på upp till 46 mg/kg/dag av bäraren och upp till 1,23 mg/kg/dag av insulin, genom inandning av enbart synos. Ingen ökad incidens av tumörer observerades vid systemicexponeringar som var likvärdiga med insulin vid en maximal daglig AFREZZA-dos på 99 mgbaserat på en jämförelse av relativa kroppsytor mellan olika arter.

I en 26 veckors karcinogenicitetsstudie gavs transgena möss (Tg-ras-H2) doser på upp till 75 mg/kg/dygn av bäraren och upp till 5 mg/kg/dygn avAFREZZA. Ingen ökad incidens av tumörer observerades.

AFREZZA var inte genotoxisk i Ames bakteriella mutagenicitetsanalys och i kromosomaberrationstestet, med användning av humana perifera lymfocyter med eller utan metabolisk aktivering. Bäraren ensam var inte genotoxisk i in vivo mikronukleustestet på mus.

I honråttor som fick subkutana doser av 10, 30 och 100 mg/kg/dag bärare (vehikel utan insulin) från och med 2 veckor före tomation till och med dräktighetsdag 7, fanns det inga negativa effekter på hanarnas fertilitet vid doser på upp till 100 mg/kg/dag (en systemisk exponering som är 14-21 gånger större än den som följer av den maximala dagliga dosen av AFREZZA på 99 mg, baserat på AUC). Hos honråttor förekom ökad förlust före och efter implantation vid 100 mg/kg/dag men inte vid 30 mg/kg/dag (14-21 gånger högre systemisk exponering än den maximala dagliga AFREZZAdosen på 99 mg baserat på AUC).

Användning hos särskilda populationer

Graviditet

Risksammanfattning

Limiterade tillgängliga data med AFREZZA-användning hos gravida kvinnorär otillräckliga för att fastställa läkemedelsassocierade risker för negativa utvecklingsutfall. Tillgänglig information från publicerade studier med humant insulin som används under graviditet har inte rapporterat något tydligt samband med humant insulin och negativa utvecklingsresultat (se Data). Det finns risker för modern och fostret i samband med dåligt kontrollerad diabetes under graviditeten (se Kliniska överväganden). I reproduktionsstudier på djur har det inte förekommit några negativa utvecklingsresultat vid subkutan administrering av bärarpartiklar (vehikel utan insulin) till dräktiga råttor under organogenesen i doser som var 14-21 gånger högre än den högsta rekommenderade dagliga dosen (se Uppgifter).

Den uppskattade bakgrundsrisken för allvarliga fosterskador är 6-10 % hos kvinnor med pregestationsdiabetes med HbA1c >7 och har rapporterats vara så hög som 20-25 % hos kvinnor med HbA1c >10. Den uppskattadebakgrundsrisken för missfall för den angivna populationen är okänd. I USA:s allmänna befolkning är den uppskattade bakgrundsrisken för stora missbildningar och missfall i kliniskt erkända graviditeter 2-4 % respektive 15-20 %.

Kliniska överväganden

Sjukdomsassocierad risk för moder och/eller embryo/foster

Svårt kontrollerad diabetes under graviditeten ökar den maternella risken för diabetisk ketoacidos, preeklampsi, spontan abort,för tidig förlossning, dödfödsel och förlossningskomplikationer. Dåligt kontrolleraddiabetes ökar fosterrisken för stora missbildningar, dödfödelse och makrosomirelaterad morbiditet.

Data

Data om människor

Det finns begränsade data om användning av AFREZZA hos gravida kvinnor. Publicerade data rapporterar inte om ett tydligt samband med humant insulin och större fosterskador, missfall eller negativa utfall hos modern eller fostret när humant insulin används under graviditeten. Dessa studier kan dock inte slutgiltigt fastställa att det inte finns någon risk på grund av metodologiska begränsningar, bland annat små urvalsstorlekar och brist på blindning.

Djurdata

I dräktiga råttor som fick subkutana doser av 10, 30 och 100 mg/kg/dag av bärarpartiklar (vehikel utan insulin) från dräktighetsdag 6 till 17 (organogenes) observerades inga större missbildningar vid upp till 100 mg/kg/dag (en systemisk exponering som är 14-21 gånger så stor som den humana systemiska exponeringen, vilket är ett resultat av den maximala rekommenderade dagliga dosen på 99 mg AFREZZA baserat på AUC).

I dräktiga kaniner som fick subkutana doser av 2, 10 och 100 mg/kg/dag av bärarpartiklar (vehikel utan insulin) från dräktighetsdag 7 till 19 (organogenes) observerades negativa maternella effekter i alla dosgrupper (vid mänsklig systemisk exponering efter en dos av 99 mg AFREZZA, baserat på AUC).

Hos dräktiga råttor som fick subkutana doser av 10, 30 och 100 mg/kg/dag av bärarpartiklar (vehikel utan insulin) från dräktighetsdag 7 till och med laktationsdag 20 (avvänjning) observerades minskad vikt av epididymis och testiklar, dock utan att någon minskad fertilitet noterades, och nedsatt inlärning observerades hos ungar vid ≥ 30 mg/kg/dag (en systemisk exponering som är 6 gånger större än den humana systemiska exponeringen vid den maximala dagliga AFREZZA-dosen på 99 mg baserat på AUC).

Avvänjning

Risksammanfattning

Det finns inga uppgifter om förekomsten av AFREZZA i humanmjölk, effekterna på det ammade spädbarnet eller effekterna på mjölkproduktionen.En liten publicerad studie rapporterade att exogent insulin fanns i humanmjölk. Inga negativa effekter hos spädbarn noterades. Bärarpartiklarna finns i råttmjölk (se Data). Potentiella biverkningar som är relaterade till inhalationsadministrering av AFREZZA är osannolikt att de är förknippade med potentiell exponering av AFREZZA via bröstmjölk. Utvecklings- och hälsofördelarna med amning bör beaktas tillsammans med moderns kliniska behov av AFREZZA och eventuella negativa effekter på det ammade spädbarnet från AFREZZA eller från det underliggande tillståndet hos modern.

Data

Subkutan administrering av bärarpartikeln hos ammande råttor resulterade i utsöndring av bärarpartikeln i råttmjölk i nivåer som var ungefär 10 % av exponeringen från moderns sida. Med tanke på resultaten av råttstudien är det mycket troligt att insulinet och bäraren i AFREZZA utsöndras i humanmjölk.

Pediatrisk användning

AFREZZA har inte studerats hos patienter yngre än 18 år.

Geriatrisk användning

I de kliniska studierna av AFREZZA var 381 patienter 65 år eller äldre, varav 20 var 75 år eller äldre. Inga övergripande skillnader i säkerhet eller effektivitet observerades mellan patienter över 65 år och yngre patienter.

Farmakokinetiska/farmakodynamiska studier för att bedöma effekten av ålder har inte utförts.

Hepatisk nedsättning

Effekten av nedsatt leverfunktion på AFREZZAs farmakokinetik har inte studerats. Frekvent glukosmätning och dosjustering kan vara nödvändig för AFREZZA hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Njurfunktionsnedsättning

Effekten av nedsatt njurfunktion på farmakokinetiken hosAFREZZA har inte studerats. Vissa studier med humant insulin har visatförhöjda cirkulerande insulinnivåer hos patienter med nedsatt njurfunktion.Frekvent glukosmätning och dosjustering kan vara nödvändig för AFREZZA hos patienter med nedsatt njurfunktion .