Allogen benmärgstransplantation vid hematologiska maligniteter

Vad varje läkare behöver veta om allogen benmärgstransplantation vid hematologiska maligniteter:

Allogen blod- och märgtransplantation

Allogen blod- och märgtransplantation (BMT) (även ofta kallad stamcells- eller hematopoietisk celltransplantation) är den bästa behandlingen för många blodsjukdomar, både maligna och icke-maligna.

Det innebär administrering av lymfohematopoetiska celler efter immunosuppressiv kemoterapi eller radiokemoterapi, för att etablera nya donatorrelaterade benmärgs- och immunfunktioner. Lymfocyter är kritiskt viktiga komponenter i transplantatet ur både effektivitets- och toxicitetssynpunkt, och därför är transplantation av ”stamceller” och ”hematopoetiska celler” egentligen missvisande benämningar. De första framgångsrika allogena transplantationerna, som är vanligare för behandling av hematologiska cancerformer, gällde icke-maligna tillstånd (ärftliga immunbrister och aplastisk anemi).

BMT är en del av behandlingsparadigmet för de flesta hematologiska maligniteter. För de sjukdomar som kan botas med konventionell dosbehandling, t.ex. aggressiva lymfom och många akuta leukemier, är allogen BMT reserverad för, och är ofta den behandling som väljs, vid första återfall.

Autolog BMT (med hjälp av patientens egna kryokonserverade stamceller) har också en botande potential för denna grupp av hematologiska maligniteter, men nya uppgifter tyder på att effektiviteten minskar i takt med att fler patienter botas med konventionell dosbehandling; det är troligt att de patienter som nu får ett återfall har en biologiskt sett värre sjukdom.

För hematologiska maligniteter som är obotliga med konventionell kemoterapi, t.ex. låggradiga lymfom, multipelt myelom, myelodysplastiska syndrom och akuta leukemier med låg risk, blir allogen BMT vanligen den behandling som väljs när överlevnadstiden upplevs som relativt kort. Allogen BMT är också en botbar behandling för icke-maligna sjukdomar som påverkar blodkroppar, inklusive aplastisk anemi och andra autoimmuna sjukdomar samt ärftliga sjukdomar som hemoglobinopatier och immunbrister. Både konditioneringsregimen före transplantationen, som ger alla fördelar med autolog BMT, och den allogena transplantatet mot leukemi (eller tumör) effekten (GVL) är ansvariga för den allogena BMT:s antitumöraktivitet .

Det nya immunsystemet från donatorn spelar inte bara en viktig roll för att uppnå engraftment och eliminera maligniteten, utan är också den främsta orsaken till toxicitet (graft-versus-host disease , se nedan).

Typer av allogen BMT

Allogen BMT kan kategoriseras efter om donatorcellerna har tagits från benmärgen eller om de erhållits genom aferes av perifert blod. Även om transplantat av perifert blod kan tyckas vara logistiskt lättare att samla in, eftersom en benmärgshämtning kräver flera nålpunktioner i bäckenbenet i en operationssal under narkos, det krävs fem dagars injektioner av tillväxtfaktorer och 6-12 timmar på en aferesmaskin. Eftersom fler donatorns T-celler samlas in med perifert blod än med benmärg har de flesta studier visat att GVHD ökar. Totalt sett är överlevnaden troligen likartad med både benmärgstransplantat och transplantat av perifert blod, där den högre toxiciteten och den förbättrade tumörkontrollen i samband med GVHD uppväger varandra.

Allogen BMT kan också klassificeras enligt intensiteten i den behandling som används för att konditionera patienten för ingreppet. Historiskt sett fick de flesta patienter högdos cytotoxisk behandling, vars intensitet uppnåddes genom att bestämma den icke-hematopoetiska slutorgantoxiciteten, det vill säga den högsta icke-dödliga dosen som kunde räddas med transplanterade hematopoetiska stamceller.

Dessa s.k. myeloablativa konditioneringsregimer använder oftast de märgotoxiska medlen busulfan eller total kroppsbestrålning (TBI), vanligen i kombination med högdos cyklofosfamid. Med tiden har det visat sig att flera immunosuppressiva läkemedel, t.ex. cyklofosfamid och fludarabin, skulle möjliggöra inplantering av allogena transplantat i avsaknad av myeloablering.

Dessa icke-myeloablativa (även kallade transplantationer med reducerad intensitet eller ”minitransplantationer”) kan användas hos äldre och mindre vältränade patienter som inte är kandidater för högdos myeloablativ konditionering. Även om toxiciteten för myeloablativa transplantationer är högre än icke-myeloablativa, är de också förknippade med färre återfall. För närvarande finns det inga tydliga bevis för att vare sig myeloablativa eller icke myeloablativa transplantationer är överlägsna när det gäller den totala sjukdomsfria överlevnaden, och pågående kliniska prövningar utforskar denna fråga.

Donatorval och förberedelser för benmärgstransplantation

När beslutet om att gå vidare med allogen BMT har fattats, måste en donator hittas. Det första steget är att typbestämma patientens blodceller med avseende på uttryck av histokompatibilitetsantigen (HLA). HLA-antigenerna kodas av ett länkat genkomplex på kromosom 6p, så en patient ärver en uppsättning klass I-antigen (A, B och C loci) och klass II-antigen (DR, DP och DQ) från varje förälder.

HLA-matchad BMT med syskon som givare har historiskt sett varit förknippad med de lägsta frekvenserna av GHVD, eftersom donatorn och mottagaren ärver samma huvudsakliga HLA-haplotyp från varje förälder. GVHD förekommer fortfarande med matchade syskontransplantationer på grund av mindre HLA-antigenskillnader (varje genetisk polymorfism som kan leda till ett antigeniskt protein). Möjligheten att hitta ett HLA-matchat syskon kan beräknas med funktionen 1 – (0,75)n, där ”n” är lika med antalet syskon. Om patienten har ett helsyskon är alltså möjligheten att hitta en matchning 25 %, medan den är 68 % om patienten har fyra.

Matchade obesläktade donatorer delar också alla större HLA-antigen med mottagaren (av en slump), men historiskt sett är de förknippade med en högre frekvens av GVHD än matchade syskon, eftersom obesläktade individer kommer att ha fler mindre HLA-antigenskillnader än familjemedlemmar. Det är viktigt att komma ihåg att sökningarna efter en obesläktad donator genom nationella och internationella register kan ta flera månader. Delvis matchade eller haploidentiska närstående donatorer är alla första gradens släktingar (förälder, syskon eller barn) som delar en större HLA-haplotyp med patienten.

Historiskt sett har sådana transplantationer varit förknippade med oacceptabelt höga nivåer av GVHD. Delvis matchade navelsträngsblodceller orsakar mindre GVHD än lika felmatchad vuxenmärg, eftersom immunsystemet är mindre erfaret. Stora framsteg på senare tid när det gäller förebyggande och behandling av GVHD har dock gjort partiellt matchade allogena transplantationer säkra och genomförbara. BMT från en enäggstvilling (eller syngeneisk BMT) beter sig som de flesta autologa BMT:er i det avseendet att det inte förekommer någon GVL eller GVHD.

När donatorn har identifierats genomgår både donatorn och patienten utvärderingar för att fastställa deras lämplighet för att donera respektive genomgå BMT. Båda kommer att bedömas med avseende på lämplig organfunktion. Dessutom kommer de att utvärderas för smittsamma smittämnen (t.ex. hiv) som rutinmässiga blodgivare genomgår. Patientens utvärdering kommer också att omfatta sjukdomsbedömning, eftersom det är fördelaktigt att patientens sjukdom är vilande vid tidpunkten för BMT.

Toxiciteter från benmärgstransplantation och graft-versus-host-sjukdom

De potentiella toxiciteterna från BMT är i viss mån beroende av den specifika typen av konditionering. Illamående, kräkningar, alopeci och benmärgsaplasi (med infektionsrisker) är universella med myeloablativ konditionering. Allvarligare komplikationer, inklusive mukosit, sinusoidalt obstruktionssyndrom (även kallat veno-occlusiv sjukdom i levern) och lungfibros, ses hos 10-30 % av de patienter som får myeloablativ konditionering och kan vara dödliga. Sena effekter av BMT-konditioneringen är bland annat grå starr, sterilitet, hypotyreos och tillväxthämning hos barn.

Förekomsten av dessa toxiska effekter av konditioneringen är mycket mindre med icke-myeloablativa konditioneringar. Oavsett konditioneringsregimens intensitet upplever alla mottagare av allogen BMT långa perioder av immunosuppression från konditioneringsregimen och profylax mot GVHD efter BMT. Patienterna löper därför risk att drabbas av opportunistiska infektioner, inklusive cytomegalovirus-pneumonit, herpes zoster, viral hemorragisk cystit och svampinfektioner. Användning av profylaktisk antibiotika som syftar till att begränsa var och en av dessa opportunistiska infektioner är rutin.

Dödligheten till följd av komplikationer i samband med konditioneringsregimen varierar från 5 till 10 % med myeloablativ konditionering och 0 till 5 % med icke-myeloablativ konditionering. Patienter med avancerad sjukdom och i sämre medicinsk form vid transplantationstillfället löper störst risk att drabbas av toxicitet i samband med konditioneringsregimen.

GVHD är den vanligaste orsaken till allvarliga komplikationer, inklusive dödlighet, i samband med allogen BMT. Det är resultatet av HLA-antigenskillnader mellan patienten och donatorn, vilket leder till att det transplanterade immunsystemet känner igen och angriper celler som uttrycker odelade HLA-antigen. Historiskt sett har GVHD-frekvenser på 30-60 % observerats efter HLA-matchad allogen BMT. Mottagarens immunsystem kan också angripa donatorcellens HLA-antigen vilket leder till att transplantatet misslyckas (i likhet med avstötning av fasta organtransplantat), men detta inträffar mycket mer sällan än GVHD, på grund av den immunsuppression som patienten får. Transplantatsvikt är sällsynt vid myeloablativ konditionering och hos HLA-matchade donatorer, men kan ses hos 5-10 % av mottagarna av delvis matchade transplantat.

Klassiskt sett delas GVHD in i akuta och kroniska former av sjukdomen. Akut GVHD drabbar oftast hud, tarm och lever och visar sig med hudutslag, illamående, kräkningar, diarré och avvikelser i leverproverna. Den kan uppträda när som helst efter den första graftningen, men sällan efter dag 100. Denna konstellation av drabbade vävnader motsvarar de vävnader som hyser ett stort antal antigenpresenterande celler, sannolikt som ett resultat av deras kontakt med främmande antigener i miljön. Kronisk GVHD uppträder vanligen först 4 till 24 månader efter BMT och liknar ofta en ”autoimmun” sjukdom och påverkar ögon, munslemhinnor, lungor och lever.

Den primära behandlingen av GVHD (antingen akut eller kronisk) innefattar kortikosteroider och andra immunosuppressiva medel. Även om den initiala responsen på steroider är hög (vid akut GVHD så hög som 90 %) är det inte ovanligt att GVHD blossar upp under avtrappning av steroiderna; långsiktig steroidfri kontroll av GVHD uppnås hos cirka 50 % av patienterna. Dessutom är immunsuppressionen förknippad med opportunistiska infektioner, hyperglykemi, psykiatriska avvikelser, njursvikt och osteoporos. Akut GVHD graderas (I-IV) beroende på omfattningen av hudpåverkan, hyperbilirubinemi och avföringsvolym, och det finns ett omvänt samband mellan grad och överlevnad. Patienter med akut GVHD av grad I-II har dock en bättre överlevnad än patienter utan GVHD; detta beror på lägre återfallsfrekvens i samband med de allogena GVL-effekterna. Svår kronisk GVHD påverkar också överlevnaden, men det finns inget klassificeringssystem som man har enats om.

På grund av den höga incidensen av GVHD, dess åtföljande toxicitet och den relativt ineffektiva behandlingen används profylaxstrategier överallt. Eftersom en strategi som helt förhindrar GVHD sannolikt också kommer att upphäva GVL-aktiviteten (vilket sågs med strikt T-cellsdepletion av allografts), är det viktigt att modulera svårighetsgraden. Historiskt sett är den vanligaste åtgärden för att begränsa GVHD profylaktiskt kombinationen av metotrexat och en kalcineurinhämmare som tacrolimus eller ciklosporin. Denna kombination har dock inte möjliggjort säker och effektiv partiellt matchad allogen BMT, och andra lovande regimer som inkluderar högdos cyklofosfamid, sirolimus, anti-thymocytglobulin (ATG) eller mykofenolatmofeil testas.

Donatorlymfocytinfusion

Och även om allogen BMT utan tvekan genererar den största antitumöraktiviteten mot hematologiska maligniteter av alla behandlingsformer, så är det fortfarande många patienter som får återfall och dör av sin underliggande sjukdom. Det transplanterade nya immunsystemet ger dock möjlighet till ytterligare immunmanipulationer som kan ge remissioner efter återfall. Sällsynta patienter kommer att gå tillbaka till en remission bara genom att sluta med GVHD-profylax, vilket ökar GVL. Ett annat alternativ är användning av infusioner med donatorlymfocyter eller transfusion av T-celler från den ursprungliga donatorn. Patienter med myeloida leukemier och låggradiga lymfom tenderar att svara bäst på dessa manipulationer, medan patienter med aggressiva lymfom och akut lymfoblastisk leukemi mycket sällan har meningsfulla, långvariga svar.

Vilka egenskaper i presentationen kommer att vägleda mig mot möjliga orsaker och nästa behandlingssteg:

N/A

Vilka laboratorieundersökningar bör du beställa för att hjälpa till att ställa diagnosen och hur ska du tolka resultaten?

N/A

Vilka tillstånd kan ligga till grund för allogen benmärgstransplantation vid hematologiska maligniteter:

N/A

När behöver du få mer aggressiva undersökningar:

N/A

Vilka avbildningsundersökningar (i förekommande fall) är till hjälp?

N/A

What therapies should you initiate immediately and under what circumstances – even if root cause is unidentified?

N/A

What other therapies are helpful for reducing complications?

N/A

What should you tell the patient and the family about prognosis?

N/A

”What if” scenarios.

N/A

Pathophysiology

N/A

What other clinical manifestations may help me to diagnose allogeneic bone marrow transplantation for hematologic malignancies?

N/A

What other additional laboratory studies may be ordered?

N/A

What’s the evidence?

Cutler, C, Giri, S, Jeyapalan, S. ”Acute and chronic graft-versus-host disease after allogeneic peripheral-blood stem-cell and bone marrow transplantation: a meta-analysis”. . vol. 19. 2001. pp. 3685-3691. (Denna artikel beskriver de olika frekvenserna och egenskaperna hos graft-versus-host-sjukdom efter allogena transplantationer, med hjälp av de vanligaste typerna av transplantat: benmärg och perifera blodstamceller.)

Luznik, L, O’Donnell, PV, Symons, HJ. ”HLA-haploidentical bone marrow transplantation for hematologic malignancies using nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttransplantation cyclophosphamide”. . vol. 14. 2008. pp. 641-650. (Mycket intressant studie om genomförbarheten av haploidentiska benmärgstransplantationer för patienter med hematologiska maligniteter, med användning av högdos cyklofosfamid efter transplantationen för profylax mot transplantat-versus-host-sjukdom.)

Luznik, L, Bolaños-Meade, J, Zahurak, M. ”Högdoscyklofosfamid som enkelverkande, kortvarig profylax av transplantat-versus-host-sjukdom”. . vol. 115. 2010. 3224-3230. (I denna studie fastställdes användningen av högdoscyklofosfamid efter transplantation som en enda substans för att förebygga graft-versus-host-sjukdom. Denna strategi eliminerar den långvariga exponeringen för immunosuppressiva medel med tillhörande risker och biverkningar.)

Ratanatharathorn, V, Nash, RA, Przepiorka, D. ”Fas III-studie som jämför metotrexat och takrolimus (prograf, FK506) med metotrexat och ciklosporin för profylax av transplantations-versus-host-sjukdom efter benmärgstransplantation av HLA-identiska syskon”. . vol. 92. 1998. s. 2303-2314. (Ratanatharathorn et al. fastställde att både metotrexat och takrolimus och metotrexat och cyklosporin är giltiga alternativ för patienter för att förebygga graft-versus-host-sjukdom.)

Nash, RA, Antin, JH, Karanes, C. ”Fas 3-studie som jämför metotrexat och takrolimus med metotrexat och ciklosporin för profylax av akut graft-versus-host-sjukdom efter märgtransplantation från obesläktade donatorer”. . vol. 96. 2000, s. 2062-2068. (Nash et al. fastställde att både metotrexat och takrolimus och metotrexat och cyklosporin är giltiga alternativ för patienter för att förebygga transplantat-versus-host-sjukdom)

Koreth, J, Schlenk, R, Kopecky, KJ. ”Allogen stamcellstransplantation för akut myeloisk leukemi i första kompletta remission: systematisk genomgång och metaanalys av prospektiva kliniska prövningar”. JAMA. vol. 301. 2009. 2349-2361. (En intressant studie om betydelsen av allogen benmärgstransplantation för patienter med akut myeloisk leukemi i första remission.)

Anasetti, C, Logan, BR, Lee, SJ, Waller, EK. ”Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network”. Stamceller från perifert blod jämfört med benmärg från obesläktade donatorer”. N Engl J Med. vol. 367. 2012 Oct 18. pp. 1487-96. (Denna studie etablerade benmärgstransplantat som den föredragna källan till celler för patienter som genomgår obesläktade stamcellstransplantationer jämfört med perifera blodstamceller med tanke på den minskade förekomsten av kronisk transplantat mot värd-sjukdom.)

Copelan, EA, Hamilton, BK, Avalos, B, Ahn, KW. ”Better leukemia-free and overall survival in AML in first remission following cyclophosphamide in combination with busulfan compared with TBI”. Blood. vol. 122. 2013 Dec 5. pp. 3863-70. (Denna stora registerdatabasstudie fastställde att kombinationen av busulfan och cyklofosfamid är överlägsen cyklofosfamid och total kroppsbestrålning för patienter som genomgår myeloablativ benmärgstransplantation i första kompletta remission med tanke på den överlägsna mortaliteten utan återfall.)