Ataxia telangiectasia: a review

Ataxia telangiectasia, eller A-T, kallas också Louis-Bars syndrom (OMIM #208900). Orphanet Orpha-nummer: ORPHA100. A-T fick sitt allmänt använda namn av Elena Boder och Robert P. Sedgwick, som 1957 beskrev ett familjärt syndrom med progressiv cerebellär ataxi, okulokutan telangiektasi och frekventa lunginfektioner .

Definition

A-T är en autosomalt recessiv cerebellär ataxi . Det har också ofta kallats för ett syndrom med genominstabilitet, ett kromosomalt instabilitetssyndrom, en DNA-reparationsstörning, ett DDR-syndrom (DNA damage response) och, mer sällan, ett neurokutant syndrom. A-T kännetecknas av progressiv cerebellär degeneration, telangiektasi, immunbrist, återkommande sinopulmonala infektioner, strålningskänslighet, för tidigt åldrande och en predisposition för cancerutveckling, särskilt av lymfoid ursprung. Andra avvikelser är dålig tillväxt, gonadatrofi, försenad pubertetsutveckling och insulinresistent diabetes . Det är viktigt att notera att A-T är en komplex sjukdom och att alla människor inte har samma kliniska presentation, konstellation av symtom och/eller laboratoriefynd (t.ex. telangiektasier förekommer inte hos alla individer med A-T, se klinisk beskrivning nedan) .

Celler som härstammar från patienter med A-T uppvisar känslighet för joniserande bestrålning, kromosomal instabilitet, förkortade telomerer, för tidig senescens och ett defekt svar på DNA-dubbelsträngsbrott (DSB) (granskad i och och och nyligen i ).

Epidemiologi

Med undantag för samkönade befolkningar drabbas individer av alla raser och etniciteter i lika hög grad av A-T. Prevalensen beräknas vara <1-9/100 000, även om incidenser så höga som 1 på 40 000 och så låga som cirka 1 på 300 000 har rapporterats.

Klinisk beskrivning

Eftersom alla barn inte utvecklas på samma sätt eller i samma takt kan det hända att diagnosen A-T inte ställs förrän i de tidiga skolåren när de neurologiska symtomen (nedsatt gångförmåga, handinkoordination, onormala ögonrörelser) och telangiektasi uppträder eller blir värre. Olika former eller presentationer av A-T har beskrivits i litteraturen, där de svårare formerna varierande kategoriseras som ”klassisk”, ”typisk”, ”tidig debut” eller ”barndomsdebut” A-T, medan mildare former har benämnts som ”variant”, ”atypisk”, ”sen debut” eller ”vuxen debut” A-T. Vi använder termerna ”klassisk” och ”mild” för att särskilja de två olika, men allmänt erkända, kliniska presentationerna av A-T. Personer med mild A-T uppvisar mindre allvarliga, senare uppkomna manifestationer som förknippas med längre överlevnad (för en mer detaljerad jämförelse av de klassiska och milda kliniska formerna av A-T se Etiologi: Genotype/Phenotype Correlations).

Ataxi och andra neurologiska manifestationer

I den klassiska presentationen av sjukdomen uppträder ataxi först under småbarnsstadiet när barnen börjar sitta och gå. Barn med A-T börjar ofta gå vid normal ålder men lyckas sedan inte förbättra sig mycket från sin ursprungliga vingliga gång (granskad i och ). Ofta har de problem med att stå eller sitta stilla och tenderar att svänga långsamt från sida till sida eller bakåt. Eftersom de flesta barn med klassisk A-T har stabila neurologiska symtom under de första 4-5 levnadsåren kan de inledningsvis betecknas som ”ataktisk cerebral pares” , men existensen av ett sådant syndrom är nosologiskt oklar.

I grundskoleåren blir det svårare att gå och barnen använder dörröppningar och väggar som stöd. Barn med A-T springer eller går ofta snabbt, och gör det med en märkligt smal hållning, i respekt för att gå försiktigare och långsammare. I början av det andra decenniet börjar barn med klassisk A-T använda rullstol i samhället . Under skolåren har barnen ofta ökande svårigheter med att läsa på grund av försämrad samordning av ögonrörelser (se ”Ögon och syn” nedan). Samtidigt kan andra problem med finmotoriken (skriva, färglägga och använda redskap för att äta) och med dysartri uppstå (). Drooling kan kvarstå efter förväntad ålder och särskilt hos små barn när de är trötta eller koncentrerade. De flesta av dessa neurologiska problem slutar att utvecklas efter cirka 12-15 års ålder.

I vilken ålder som helst kan dock personer med A-T utveckla ökande svårigheter med ofrivilliga rörelser. Dessa kan ta många former, inklusive chorea, athetos, dystoni, myokloniska ryckningar eller olika skakningar inklusive rytmiska och icke-rytmiska rörelser som komplicerar avsedda rörelser . Andra extrapyramidala symtom kan omfatta hypokinesi eller bradykinesi i kroppen och hypomimea i ansiktet ().

Distal till proximal avancerad förlust av senreflexer är också karakteristisk för A-T , vilket återspeglar en progressiv sensorisk och motorisk neuropati .

Och även om många systemiska komplikationer kan skapa en komplex klinisk bild, visas det tydliga mönstret av neurologisk försämring i samband med den klassiska presentationen av A-T i fig. 1.

Neuroimaging findings

Det neuropatologiska kännetecknet för A-T är diffus degeneration eller atrofi av cerebellar vermis och hemisfärerna, som involverar Purkinje-celler (PC) och, i mindre utsträckning, granulära neuroner. Olika neuropatologiska avvikelser (t.ex. neuronala förändringar, glios och vaskulära förändringar) har också observerats i cerebrum, hjärnstam och ryggmärg. (granskas utförligt i och nyligen i ).

Och även om tidiga neuroavbildningsstudier av A-T utfördes med hjälp av datortomografi (CT) är magnetisk resonanstomografi (MRI) av tekniska skäl och på grund av kravet på strålning den föredragna modaliteten för att visualisera det centrala nervsystemet (CNS) och ryggmärgen vid A-T. Studier som använder T1- och T2-viktad MRT och på senare tid diffusions-MRI (dMRI) har publicerats .

För majoriteten av personer med A-T är neuroimagingstudier under småbarnsåren och de tidiga barnåren normala ( och opublicerade observationer). När sjukdomen fortskrider stöder MRT-studier det patologiska fyndet av variabel, progressiv och diffus cerebellär atrofi . Mellan patienterna är det anmärkningsvärt att storleken på volymförlusten korrelerar dåligt med de kliniska egenskaperna (opublicerade observationer).

Inom cerebellär atrofi har MRI-studier påvisat cerebrala avvikelser i den vita substansen hos äldre patienter, inklusive hemosiderinavlagringar och djupa cerebrala telangiektala kärl, samt degenerativa förändringar i den vita substansen i de kortikomotoriska banorna som sträcker sig från lillhjärnan hos yngre patienter med A-T .

Magnetisk resonansspektroskopi (MRS) för att mäta nivåerna av olika metaboliter i hjärnan har också utförts för A-T, dock med något motstridiga resultat . Lin et al. fann minskade nivåer av alla analyserade metaboliter (N-acetylaspartat , kolin och kreatin ) i cerebellar vermis med en tendens till minskade metabolitnivåer i cerebellar hemisfärer , medan Wallis et al. observerade ökade nivåer av Cho i cerebellum hos vuxna med A-T .

En positronemissionstomografi (PET)-studie för att mäta glukosmetabolismen i hjärnan hos individer med A-T har också utförts . På grund av den strålningsexponering som är inneboende i PET-avbildningen begränsades deltagarna i denna studie till 18 år eller äldre. Även om glukosmetabolismen var enhetligt minskad i lillhjärnan hos patienter med A-T, var den ökade metabolism som observerades i globus pallidus förknippad med försämrad motorisk prestanda. Ytterligare avbildningsstudier är motiverade; dessa resultat tyder dock på att djup hjärnstimulering (DBS) riktad mot pallidus kan vara ett terapeutiskt alternativ för A-T .

Telangiektasi

Telangiektasi inom den bulbära bindhinnan över ögats utsatta sclera uppträder vanligen vid 5-8 års ålder, men ibland senare eller inte alls (fig. 2) . Avsaknaden av telangiektasi utesluter inte diagnosen A-T. Även om de okulära telangiektasierna kan vara ett kosmetiskt problem blöder eller kliar de inte, även om de ibland feldiagnostiseras på grund av kronisk konjunktivit eller allergi. Det är deras konstanta natur, som inte förändras med tiden, vädret eller känslor, som gör att de skiljer sig från andra synliga blodkärl. Telangiektasier kan också uppträda på solexponerade hudområden, särskilt i ansiktet och på öronen. They occur in the bladder as a late complication of chemotherapy with cyclophosphamide, have been seen deep inside the brain of older people with A-T , and occasionally arise in the liver and lungs (unpublished observations).

Eye and vision

The telangiectasia do not effect vision and visual acuity is normal in A-T . However, control of eye movement and visual fixation is often impaired affecting functions that require fast, accurate eye movements from point to point (e.g. reading). Onormala ögonrörelser som förknippas med A-T inkluderar: okulomotorisk apraxi, nystagmus (inklusive horisontell nystagmus vid primär blick, nystagmus vid lateral blick, postrotär nystagmus och periodisk alternerande nystagmus), hypometriska saccader och saccadiska intrusioner, konvergens/ackommodation och VOR-avvikelser . Strabism är vanligt förekommande. Det kan finnas svårigheter att samordna ögats position och att forma linsen för att se föremål tydligt på nära avstånd.

Immunologiska manifestationer

Omkring två tredjedelar av personer med A-T har avvikelser i immunsystemet . De vanligaste avvikelserna är låga nivåer av en eller flera klasser av immunglobulin (IgG, IgA, IgM eller IgG-subklasser), misslyckande med att bilda antikroppar som svar på vacciner eller infektioner och lymfopeni, som särskilt påverkar T-lymfocyter. Det finns ett minskat antal nya B-celler som lämnar benmärgen och nya T-celler som lämnar thymus , minskade proportioner av naiva B- och T-celler och minskad antigenreceptorrepertoar . En liten andel personer med A-T kan också ha förhöjda nivåer av IgM i kombination med IgG- och/eller IgA-brist. När detta är det första symtomet i späd- eller barndomen kan diagnosen A-T förväxlas med diagnosen hyper-IgM-syndrom . Hos majoriteten av individerna med A-T försämras inte de immunologiska avvikelserna med tiden, men ungefär 10 % kommer att utveckla allvarligare problem, oftast med humoral immunitet .

Sinopulmonella infektioner är vanliga hos personer med A-T . Alla barn med A-T bör få sitt immunförsvar utvärderat för att upptäcka de med allvarliga problem som kräver behandling för att minimera antalet eller svårighetsgraden av infektioner.

Personer med A-T har en ökad risk att utveckla autoimmuna eller kroniska inflammatoriska sjukdomar. Denna risk är troligen en sekundär effekt av deras immunbrist och inte en direkt effekt av bristen på ATM-protein. De vanligaste exemplen på sådana sjukdomar hos A-T är immun trombocytopeni (ITP), flera former av artrit och vitiligo.

Mindre än 10 % av personerna med A-T utvecklar kroniska kutana granulom som tros bero på en störd inflammation .

Lungmanifestationer

Kronisk lungsjukdom utvecklas hos mer än 25 % av personerna med A-T . Långvarig hosta, trängsel i bröstet och/eller väsande andning kan vara tidiga symtom på underliggande lungsjukdom hos en person med A-T. Dessa symtom kan uppträda i avsaknad av andra systemiska symtom, vilket resulterar i fördröjd behandling. Om respiratoriska symtom ignoreras kan allvarliga manifestationer av lungsjukdom uppstå, bland annat bronkiektasi, återkommande lunginflammation, lungfibros och interstitiell lungsjukdom (ILD). Även om de inte alltid kan undvikas kan vissa av dessa tillstånd förebyggas genom att orsaken erkänns och tidig behandling sker.

Immun dysreglering hos A-T kan leda till återkommande lunginflammation, bronkiektasi och ILD. Dålig mukociliär clearance på grund av otillräcklig hosta och kronisk aspiration på grund av nedsatt bulbarfunktion kan öka svårighetsgraden av kroniska respiratoriska symtom.

Restriktiv lungsjukdom är vanlig hos A-T och kännetecknas av lägre än normal forcerad vitalkapacitet (FVC) . Låg FVC och minskad lungreserv hos personer med A-T kan öka risken för lungkomplikationer till följd av respiratoriska sjukdomar, systemisk stress och narkosförfaranden vid kirurgi. Att identifiera personer med restriktiv lungsjukdom kan hjälpa vårdgivare att undvika respiratoriska komplikationer vid elektiv och icke-elektiv anestesi och kirurgi . Orsaker till restriktiv lungsjukdom hos A-T är bland annat svaghet i andningsmusklerna, nedsatt koordination av de muskler som är involverade i andningen och ILD . Förkortade telomerer och känslighet för joniserande strålning är också karakteristiska för A-T och kan öka risken för komplikationer som lungfibros vid behandling av maligniteter .

Två studier har funnit ett samband mellan högre systemiska nivåer av de proinflammatoriska cytokinerna IL6 och IL8 och lägre procentuell FVC hos personer med A-T vilket tyder på en koppling mellan inflammation och lungförsämring vid denna sjukdom .

Cancer

Personer med A-T har en starkt ökad incidens (cirka 25 % livstidsrisk ) av cancer. Lymfom och leukemier förekommer oftast hos personer med klassisk A-T under 20 år, men vuxna är mottagliga för både lymfoida tumörer och en mängd solida tumörer inklusive bröst-, lever-, mag- och matstrupscancer (opublicerade observationer). En omfattande analys av vilka typer av cancer som förekommer i både den klassiska och milda formen av sjukdomen har utförts på kombinerade kohorter från Storbritannien och Nederländerna .

Det finns ännu inget sätt att förutsäga vilka individer med A-T som kommer att utveckla cancer, och till skillnad från övervakning av många solida tumörer (t.ex. mammografi, koloskopi, PSA-nivåer) finns det inga accepterade metoder för att tillhandahålla övervakning av lymfom och leukemier. Hematopoetisk cancer måste övervägas som en diagnostisk möjlighet när potentiella symtom (t.ex. ihållande svullna lymfkörtlar, oförklarlig feber) uppstår.

Cancer hos A-T-bärare

Bärare, de som har en muterad kopia av ATM-genen, t.ex. föräldrarna till en person med A-T, är i allmänhet friska. En systematisk metaanalys visade dock att bärare av ATM-mutationer har en kortare livslängd på grund av cancer (bröstcancer och mag-tarmkanalen) och ischemisk hjärtsjukdom .

I synnerhet anses ATM vara en gen med måttlig risk eller måttlig penetrering för bröstcancer. Kvinnliga bärare anses ha en cirka 2,3 gånger ökad risk för utveckling av bröstcancer jämfört med den allmänna befolkningen . I en metaanalys från 2016 konstaterades att den kumulativa risken för bröstcancer hos bärare är cirka 6 % vid 50 års ålder och cirka 30 % vid 80 års ålder . Standardövervakning av bröstcancer, inklusive månatliga självundersökningar av bröstet och mammografi enligt det vanliga schemat för åldern, rekommenderas om inte individen har andra riskfaktorer (t.ex. familjehistoria av bröstcancer).

Strålningskänslighet

Personer med A-T har en ökad känslighet för joniserande strålning (röntgen- och gammastrålar), som kan vara cytotoxisk. Röntgexponering bör begränsas till tillfällen då det är medicinskt nödvändigt för diagnostiska ändamål. Strålbehandling för cancer eller av någon annan anledning är i allmänhet skadlig för personer med A-T och bör utföras endast i sällsynta fall och i reducerade doser . Även om A-T-celler i kultur har en förändrad reaktion på DNA-skador vid andra genotoxiska ämnen (t.ex. ultraviolett ljus), har personer med A-T ingen ökad förekomst av hudcancer och klarar normalt av solexponering, så det finns inget behov av särskilda försiktighetsåtgärder vid exponering för solljus.

Strålningskänslighet hos bärare

Kulturerade celler från heterozygota bärare av ATM-mutationer har rapporterats ha en varierande men ”intermediär” känslighet för strålning, som är känsligare än normala kontrollceller men mindre känsliga än homozygota ATM-nollceller . Kliniskt visade en studie från 1998 av heterozygoter i familjer med A-T ingen överkänslighet för terapeutisk strålning för bärare med prostatacancer och bröstcancer . Även om en studie rapporterade att kvinnor som har specifika sällsynta patologiska ATM-missensevarianter och som får terapeutisk strålning kan ha en förhöjd risk för att utveckla kontralateral bröstcancer , kommer denna försiktighet inte att gälla för majoriteten av bärare som utvecklar bröstcancer eller någon annan cancer. Enligt vår åsikt bör cancerbehandling hos A-T-bärare baseras på vad som anses vara det aktuella och bästa botande alternativet.

Matning, sväljning och näring

Matning och sväljning (deglutition) kan bli svårt för personer med A-T när de blir äldre . Primära mål för matning och sväljning är säkra, tillräckliga och trevliga måltider. Ofrivilliga rörelser kan försvåra självmatning och resultera i röriga eller överdrivet utdragna måltider. I allmänhet kan måltider som är längre än 30 minuter vara stressande, störa andra dagliga aktiviteter och äventyra hydrering och näringsintag.

Dysfagi är vanligt vid A-T och uppträder vanligen under det andra levnadsdecenniet på grund av de neurologiska förändringar som stör samordningen av mun- och svalgrörelser som är nödvändiga för en säker och effektiv sväljning . Koordinationsproblem som rör munnen kan göra det svårt att tugga och öka måltidernas längd. Problem i svalget kan orsaka aspiration av vätska, mat och saliv. Dysfagi med samtidig tyst aspiration kan orsaka lungproblem på grund av försämrad rensning av mat eller vätskor från luftvägarna.

Dysfagi kan också leda till näringsmässiga försämringar eftersom ätandet blir långsamt och svårt. Vissa personer med A-T slutar äta eller minskar sitt intag vid måltiderna på grund av frustration eller trötthet över processen. Otillräckligt kaloriintag kan äventyra tillväxten hos barn och viktupprätthållandet hos äldre personer, vilket bidrar till lägre kroppsmasseindex (BMI) i jämförelse med friska, åldersmatchade individer . Dålig kost kan överdriva presentationen av neurologiska funktionshinder. En onormal koppling mellan andning och sväljning har förknippats med en ökad risk för aspiration och kan visa på sväljningsproblem före utvecklingen av näringsmässiga och lungrelaterade följdsjukdomar hos A-T . Varningstecken på problem med deglution presenteras i tabell 1.

Endokrina avvikelser

Dålig tillväxt

Dålig tillväxt är ett vanligt förekommande drag vid A-T. Näringsproblem, infektioner och förändrade tillväxtfaktor- och hormonnivåer har föreslagits bidra till denna tillväxtnedsättning. En studie av endokrina avvikelser i en israelisk kohort av patienter med A-T visade att tillväxtnedsättningen fanns redan i spädbarnsåldern, före uppkomsten av neurologiska symtom och de näringsproblem som vanligen ses när barnen åldras. Denna studie visade också att den nedsatta tillväxten var mer framträdande hos kvinnor än hos män, och att denna skillnad är uppenbar vid en ålder innan gonadotropiner börjar påverka tillväxthastigheten .

Försenad pubertetsutveckling/gonaddysgenes

Infertilitet beskrivs ofta som en facett av A-T. Detta gäller förvisso för musmodellerna av A-T , men hos människor kan det vara mer korrekt att beskriva de reproduktiva avvikelserna som gonadatrofi eller dysgenes som orsakar försenad pubertetsutveckling och tidig menopaus. Avvikelser i gonadernas utveckling och funktion verkar vara mer framträdande hos kvinnor än hos män. Vi känner till graviditeter hos personer med milda former av A-T ( och opublicerade observationer), men inte hos någon med den klassiska formen av sjukdomen.

Insulinresistent diabetes

En minoritet av patienterna med A-T lider av insulinresistent diabetes som vanligtvis uppträder som en sen händelse under sjukdomens utveckling. Noterbart är att minskad insulinkänslighet och dysglykemi kan observeras hos personer med A-T som inte har diabetes .

Hår och hud

A-T kan orsaka drag av tidigt åldrande såsom för tidig gråning av håret . Personer med A-T kan också ha en ökad prevalens av vitiligo och vårtor som kan vara omfattande och motstridiga mot behandling ( och opublicerade observationer).

Sömn

Interessant nog, till skillnad från andra neuromotoriska störningar, såsom Duchennes muskeldystrofi, har polysomnografi över natten inte identifierat regelbundna sömnrelaterade gasutbytesavvikelser hos patienter med A-T. Majoriteten av de studerade personerna noterades ha minskad sömneffektivitet vilket har förknippats med kroniska sjukdomstillstånd .

Kognition

Väldigt få neuropsykologiska studier har utförts på personer med A-T. En studie som utfördes år 2000 visade på brister i bedömningen av varaktighet (dvs. ”bedömningen av explicita tidsintervall” eller perceptuell timing) .

Sekventa studier visade att vissa kognitiva brister uppträder relativt tidigt i A-T, och sedan blir bredare och mer djupgående under senare stadier av sjukdomen . I dessa studier observerades specifika försämringar i intellektuell funktion, ickeverbalt minne, verbalt abstrakt resonemang och beräkning samt exekutiva funktioner. Utpräglade brister i perceptuell timing observerades också, men språkfunktionen var inte nedsatt och ”expressivt språk” noterades som en styrka hos barn med A-T, även under senare stadier av sjukdomen. De kognitiva försämringar som ses vid A-T har visat sig vara karakteristiska för Cerebellar Cognitive Affective Syndrome (CCAS) .

Orthopediska manifestationer

Förvärvade missbildningar av fötterna är vanliga hos personer med A-T (opublicerade observationer) och förvärrar de svårigheter som individerna har med att gå på grund av den försämrade koordinationen. Skolios förekommer också ( och opublicerade observationer), men är relativt ovanligt. Ibland utvecklar individer med A-T kontrakturer i fingrarna, oftast på grund av inflammatorisk bindvävssjukdom, men ibland på grund av neuropati.

Manifestationer hos åldrande eller äldre patienter med A-T

Vissa problem uppträder med oväntat hög frekvens hos patienter med A-T som överlever in i tjugoårsåldern och längre. I tabell 2 finns en förteckning över dessa typer av problem.

Särskilt anmärkningsvärt är leveravvikelser, såsom förhöjda serumtransaminasnivåer, steatos och icke-alkoholisk cirros inklusive fibrotiska förändringar har observerats när personer med A-T åldras, liksom förhöjda triglycerid- och kolesterolnivåer.

Spektrumet av maligna sjukdomar är också annorlunda hos äldre personer med klassisk A-T, eftersom det finns en ökad risk för utveckling av både lymfoida maligniteter och solida tumörer hos personer över 20 år (opublicerade observationer).

Andra manifestationer av A-T

Vissa personer med A-T lider av blås- och/eller tarminkontinens som beror på svårigheter med förflyttningar snarare än en längdberoende neuropati. Vissa personer går också igenom en period av återkommande kräkningar som verkar vara mer förekommande på morgnarna. Denna övergående men upprepade kräkning kan korrelera med utvecklingen av ögonrörelseavvikelser, eftersom människor kan få en känsla av rörelsesjuka eller yrsel vid huvudrörelser. Detta symtom kan behandlas med läkemedel mot åksjuka och försvinner vanligen inom en period av månader, möjligen i takt med att ögonrörelseavvikelserna blir allvarligare. ( och opublicerade observationer).

Etiologi

Genetik

Förmandet för A-T är autosomalt recessivt. A-T orsakas av mutationer i ATM-genen (ataxia telangiectasia, mutated) som klonades av Savitsky et al. 1995 . ATM ligger på människans kromosom 11q22-q23 och består av 66 exoner (fyra icke-kodande och 62 kodande) som sträcker sig över 150 kb genomiskt DNA.

Genotyp/fenotypkorrelationer

ATM-genen är stor, och även om vissa populationer innehåller en högre frekvens av identiska mutationer på grund av grundareffekten , finns det inget område i genen som är särskilt mottagligt för mutation. Mutationer har identifierats i de proximala, centrala och distala regionerna av den mänskliga ATM-genen . Det rör sig främst om nonsense-mutationer och ramförskjutningar till följd av insättningar och deletioner, men också om missense- och läckage-mutationer. Det är vanligt med sammansatt heterozygositet.

In 1998 utfördes en genotyp/fenotyp-analys på en liten kohort av individer som hade mindre allvarliga kliniska presentationer av A-T . Därefter har andra analyser av genotyp/fenotypkorrelationer i sjukdomens svårighetsgrad och i utvecklingen av cancer utförts på större kohorter av A-T ( och granskats i ).

Kortfattningsvis är majoriteten av ATM-mutationerna trunkerande , vilket skapar mycket instabila proteinfragment. I sådana fall kan ATM-protein inte påvisas genom western blotting och ATM-kinasaktivitet observeras inte. Individer som har dessa mutationer har en klassisk klinisk presentation av A-T, och sjukdomens svårighetsgrad följer ett relativt förutsägbart förlopp (se figur 1 och tabell 3). Individer med A-T som har kvarvarande ATM-protein (som kan observeras med Western blot) som saknar kinasaktivitet kan också uppvisa denna klassiska fenotyp.

Vissa missense-mutationer, inframe-mutationer eller läckande mutationer vid skarvplatsen gör det möjligt att producera restmängder av fungerande ATM-protein . ATM-protein kan påvisas på western blots och en viss nivå av kinasaktivitet är närvarande. Individer som har dessa typer av ATM-mutationer har traditionellt kallats ”atypiska” eller ”varianter” och på senare tid ”milda”. Eftersom det finns en viss grad av kvarvarande ATM-funktion, från antingen normalt eller muterat protein, är den övergripande svårighetsgraden av deras kliniska förlopp mindre och sjukdomsutvecklingen är långsammare (tabell 3). Det är värt att notera att i den milda formen av sjukdomen kan diagnosen cancer föregå diagnosen A-T . Eftersom strålbehandling och radiomimetisk kemoterapi kan vara särskilt cytotoxiska hos individer med denna sjukdom bör en diagnos av A-T övervägas för varje individ med cancer som har en odiagnostiserad störning i samband med gångstörningar eller ögonrörelseavvikelser, särskilt om symtomen är progressiva.

Milda fall har också rapporterats presentera neurologiska symtom i vuxen ålder jämfört med barndomen ; i minst en fallrapport kunde författarna dock inte definitivt utesluta möjligheten att milda neurologiska avvikelser fanns i barndomen .

Interessant nog har tre dokumenterade ”noll” milda fall rapporterats i litteraturen . Den neurologiska presentationen och utvecklingen av deras sjukdom är mild. Dessa patienter har dock noll ATM-mutationer (frameshift- och splice site-mutationer som orsakar trunkering), inget ATM-protein som kan påvisas genom western blot-analys, ingen kinasaktivitet och den typiska cellulära fenotypen för klassisk A-T. Därför kompenserar dessa individer på något sätt för avsaknaden av fungerande ATM-protein. Även om dessa patienter är sällsynta är de av särskilt intresse eftersom de genetiska och/eller miljömässiga faktorer som ändrar svårighetsgraden av deras kliniska förlopp kan utgöra mål för behandlingsinterventioner.

Andra ”varianter” av A-T beskrevs tidigare 1992 . Dessa individer hade en klassisk klinisk presentation men en intermediär cellulär radiosensitivitetsfenotyp. Med tanke på att vissa individer, även om de är sällsynta, kan uppvisa ett milt sjukdomsförlopp men klassisk cellulär strålningskänslighet, verkar det som om den kliniska svårighetsgraden inte alltid korrelerar med in vitro-strålningskänsligheten hos odlade celler.

Patofysiologi: hur skapar förlusten av ATM-proteinet en multisystemsjukdom?

ATM-genen kodar för ett stort 3056 aminosyraminosaurieprotein med samma namn, vars mest kända och förmodligen mest välförstådda roll är att samordna den cellulära reaktionen på DNA-DSB:er. ATM-kinaset reagerar emellertid också på oxidativ stress, andra former av genotoxisk stress och andra stressfaktorer som påverkar den cellulära homeostasen, vilket resulterar i direkt fosforylering och reglering av en ständigt växande lista över substrat i nedströmsled ( och granskas i ). En sammanfattning av ATM-proteinets egenskaper presenteras i tabell 4.

Cancer

I avsaknad av ATM-proteinet är det signalnätverk som svarar på DNA-dsb:s defekt, och svaren på andra typer av genotoxisk stress är reducerade i olika grad. Resultatet är genomisk instabilitet som kan leda till utveckling av cancer .

Radioskänslighet

Bestrålning (t.ex. strålbehandling av cancer) och radiomimetiska föreningar (t.ex. de som används i kemoterapiprotokoll för cancer) framkallar DSB:er och andra DNA-skador vars reparation är allvarligt nedsatt när ATM saknas. Följaktligen kan sådana medel visa sig vara särskilt cytotoxiska för personer med A-T.

Defekter i immunsystemet och immunrelaterad cancer

När lymfocyter utvecklas genomgår de genrearrangemang för att generera klonal diversitet och klassbytesrekombination, processer som genererar DSB:er. I avsaknad av ATM är det svårt att effektivt reparera dessa DSB:er. Som ett resultat av detta har många personer med A-T ett minskat antal lymfocyter och en viss försämring av lymfocytfunktionen (t.ex. nedsatt förmåga att bilda antikroppar som svar på vacciner eller infektioner) . Dessutom kan kromosomala translokationer uppstå till följd av avvikande DSB-reparation, vilket gör dessa celler benägna att utveckla cancer (lymfom och leukemier) (se tabell 5).

Intressant är att behandling av Atm-bristande möss med antioxidanter som tempol, N-acetylcystein (NAC) eller nitroxidantioxidanten CTMIO fördröjer uppkomsten av tymiskt lymfom , vilket tyder på att oxidativ stress som kännetecknas av förhöjda ROS och/eller onormal redoxsignalering spelar någon roll i lymfomagenesen hos dessa djur och kanske hos människor.

Neurodegeneration

A-T är en av flera DNA-reparationsstörningar som resulterar i neurologiska avvikelser och/eller neurodegeneration (granskad i ). Några av de mest förödande symtomen på A-T är utan tvekan ett resultat av progressiv cerebellär degeneration, som kännetecknas av den gradvisa förlusten och/eller avvikande lokalisering av PC och, i mindre utsträckning, den gradvisa förlusten av granuleceller . Orsaken till denna celldöd är inte känd, även om många hypoteser har föreslagits (granskas i ). Aktuella hypoteser för att förklara den neurodegeneration som är förknippad med A-T sammanfattas i tabell 6. En stor del av de bevis som hittills funnits stöder idén att ett defekt svar på genotoxisk och/eller oxidativ stress bidrar till den neuronala celldysfunktion och celldöd vid A-T. Hypoteserna i tabell 6 utesluter dock inte nödvändigtvis varandra och mer än en av dessa mekanismer kan ligga till grund för neuronal celldöd vid avsaknad eller brist på ATM.

Väsentligt, Förlusten av cerebellära celler förklarar inte alla neurologiska avvikelser som ses hos personer med A-T, och effekterna av ATM-brist på andra delar av hjärnan utanför cerebellum undersöks aktivt.

Lungsjukdom

Förutom de neurologiska brister som bidrar till bulbära svaghet och de immunbrister som kan bidra till känslighet för kroniska sinopulmonala infektioner, kan flera andra faktorer påverka utvecklingen av lungsjukdom hos A-T. Dessa inkluderar för tidigt åldrande, inflammation, oxidativ stress och en oförmåga att reparera de skador som uppstår i lungorna med tiden. Telomerförkortning är också ett kännetecken för A-T och har visat sig vara förknippad med både idiopatiska och genetiskt baserade ILD:er .

Gonadal dysgenes

Eftersom programmerade DSB:er genereras för att initiera meiosen kan meiotiska defekter och stopp uppkomma när ATM inte finns närvarande ( och granskas i ) och kan bidra till den gonadala dysgenesen i samband med A-T.

Progeriska förändringar

Celler från personer med A-T uppvisar genomisk instabilitet, långsam tillväxt och för tidig senescens i kultur, förkortade telomerer och en pågående genotoxisk stressreaktion på låg nivå . Dessa faktorer kan bidra till de progeriska förändringar av hud och hår som ibland observeras hos personer med A-T. DNA-skador och genomisk instabilitet orsakar till exempel differentiering av melanocytstamceller (MSC) som ger upphov till gråning. ATM kan således fungera som en ”kontrollpunkt för stamning” som skyddar mot MSC-differentiering och för tidig gråning av håret . En omfattande genomgång av denna aspekt av A-T, inklusive de olika biokemiska vägar som ligger till grund för den, har utförts .

Insulinresistent diabetes

Fyndet att insulinsignalering inducerar ATM-beroende fosforylering av 4E-BP1 publicerades år 2000 . Sedan dess har andra visat att axlarna insulin och insulinliknande tillväxtfaktor 1 (IGF-1) / IGF-1-receptor påverkas av förlusten av ATM i cellmodeller, Atm-/- möss och hos patienter med A-T (nyligen granskat i och ). Vidare ökar förlusten av Atm-protein i ApoE-/- möss insulinresistensen och förvärrar andra egenskaper hos det metabola syndromet . Därför kan ATM:s roll i insulin- och IGF-1-metabolisk signalering förklara den diabetiska fenotyp som ibland ses i A-T.

Förhöjda alfa-fetoproteinnivåer (AFP)

AFP-nivåerna är mycket höga hos alla nyfödda och sjunker normalt till vuxennivåerna under det första året till 18 månader. Ungefär 95 % av personer med A-T har förhöjda AFP-nivåer i serum efter två års ålder, och uppmätta AFP-nivåer tycks öka långsamt med tiden . Varför majoriteten av personer med A-T har förhöjda AFP-nivåer är fortfarande okänt.

Telangiektasi

Orsaken till telangiektasi eller vidgade, förstorade blodkärl i avsaknad av ATM-proteinet är ännu inte känd.

Diagnos

Eftersom A-T är så sällsynt kan det hända att läkarna inte är bekanta med symtomen eller kriterierna för att ställa en diagnos. Det sena uppträdandet av telangiektasi kan också vara ett hinder för diagnosen.

En diagnos av A-T kan vanligtvis ställas genom kombinationen av kliniska särdrag och specifika laboratorieavvikelser. En mängd olika onormala laboratoriefynd förekommer hos de flesta personer med A-T, men alla avvikelser ses inte hos alla patienter. Dessa avvikelser anges i tabell 7.

Diagnosen A-T kan bekräftas genom avsaknad eller brist på ATM-protein och/eller ATM-kinasaktivitet i odlade cellinjer som upprättats från lymfocyter eller hudbiopsier eller genom att man identifierar patologiska mutationer i ATM-genen. Dessa mer specialiserade tester behövs inte alltid, men är särskilt användbara om en individs symtom är atypiska.

När hela exomsekvensering blir standardklinisk praxis för individer med ovanliga och/eller oförklarliga symtom är det troligt att fler personer med milda former av A-T kommer att diagnostiseras ( och opublicerade observationer). Detta kommer nödvändigtvis att förändra vår syn på det fenotypiska uttrycket av A-T.

Differentiell diagnos

Det finns flera andra sjukdomar med liknande symtom eller laboratoriefunktioner som läkare kan överväga när de diagnostiserar A-T . De tre vanligaste sjukdomarna som ibland förväxlas med A-T är: cerebral pares, congenital ocular motor apraxia och Friedreichs ataxi. Var och en av dessa kan särskiljas från A-T genom den neurologiska undersökningen och den kliniska anamnesen (opublicerade observationer).

Cerebral pares (CP)

CP beskriver varje icke-progressiv störning av den motoriska funktionen som härrör från missbildning eller tidig skada på hjärnan . Eftersom de flesta barn som lider av A-T har stabila neurologiska symtom under de första 4-5 levnadsåren är en feldiagnos av cerebral pares inte ovanlig . Milstolpar som har uppnåtts och neurologiska funktioner som har utvecklats försämras dock inte vid CP som de ofta gör hos barn med A-T under de sena förskoleåren. Dessutom uppvisar de flesta barn med CP regional eller diffus spasticitet i ett mönster som inte ses hos A-T.

De sällsynta individer som uppvisar en statisk störning som kännetecknas av övervägande cerebellära drag har betecknats som ”ataktisk CP” (en term med osäker nosologi). De flesta individer i denna grupp börjar inte gå vid normal ålder, men de flesta barn med A-T gör det, även om de ofta ”vinglar” från början. Barn med ataxi orsakad av CP kommer inte att manifestera de laboratorieavvikelser som förknippas med A-T.

Kongenital okulär motorisk apraxi

Kongenital okulär motorisk apraxi (COMA; Cogan OMA) är en sällsynt störning med försenad utveckling av visuella saccader . COMA uppstår tidigt och förbättras med tiden, medan liknande saccadiska svårigheter i A-T förvärras med tiden, vanligtvis i de tidiga skolåren.

Friedreichs ataxi (FA eller FRDA)

FRDA är den vanligaste genetiska orsaken till ataxi hos barn och den vanligaste autosomalt recessiva cerebellära ataxi . Vid FRDA uppträder ataxi vanligtvis mellan 10 och 15 års ålder och skiljer sig från A-T genom avsaknaden av telangiektasi och okulomotorisk apraxi, den tidiga avsaknaden av senreflexer, en normal AFP, den frekventa förekomsten av skolios och onormala drag på EKG. FRDA och A-T skiljer sig också åt när det gäller proprioception. Personer med FRDA uppvisar svårigheter att stå på ett ställe som förstärks mycket av att man stänger ögonen (positivt Rombergtecken). Detta är inte karakteristiskt för A-T, även om personer med A-T kan ha större svårigheter att stå på ett ställe med öppna ögon ( och opublicerade observationer).

Det finns också andra sällsynta sjukdomar som kan förväxlas med A-T, antingen på grund av liknande kliniska kännetecken, en likhet i vissa laboratoriefunktioner, eller båda. Dessa inkluderar: ataxia oculomotor apraxia typ 1 (AOA1), ataxia oculomotor apraxia typ 2 (AOA2, även känd som SCAR1), ataxia telangiectasia like disorder (ATLD) och Nijmegen breakage syndrome (NBS). En jämförelse av de kliniska och laboratorieegenskaperna hos dessa sjukdomar finns i tabell 8.

Differentiering av dessa sjukdomar är ofta möjlig med hjälp av kliniska egenskaper och utvalda laboratorietester. I fall där distinktionen är oklar kan DNA-sekvensering och/eller proteinanalyser (t.ex. western blots eller kinasanalyser för att upptäcka onormala proteinnivåer eller -aktivitet) användas för att hjälpa till att ställa en definitiv diagnos.

Preimplantatorisk genetisk diagnostik, antenataldiagnostik och bäraridentifiering

Preimplantatorisk genetisk diagnostik (PGD) kan undvika att ett drabbat barn föds. PGD har utförts med framgång för föräldrar som har ett drabbat barn (eller barn) med A-T, och minst två fallrapporter förekommer i litteraturen .

Antenataldiagnostik och bäraridentifiering kan utföras kostnadseffektivt i familjer om ATM-mutationerna hos ett drabbat barn har identifierats. Antenataldiagnostik kan också utföras med hjälp av haplotypsanalys om en entydig diagnos har ställts för det drabbade barnet. I detta fall kan DNA-polymorfismer inom och runt ATM-genen utnyttjas även om de patogena mutationerna inte är kända.

Det innebär stora utmaningar att testa bärare i den allmänna befolkningen, dvs. att försöka identifiera sjukdomsframkallande mutationer i ATM-genen hos en obesläktad individ (t.ex. maken till en känd A-T-bärare). ATM-genen är extremt stor och innehåller ofta polymorfismer som inte påverkar proteinfunktionen. Kliniker kan inte alltid förutsäga om en specifik variant kommer att orsaka sjukdom eller inte.

Nyföddhetsscreening för SCID kan påvisa A-T

Nyföddhetsscreeningtestet för svår kombinerad immunbrist (SCID) påvisar T-cellsreceptor- och B-cells kappa-deleting-rekombinations-excisionscirklar (TRECs och KRECs), som är karakteristiska för lymfocytbrist, från torkade blodfläckar hos spädbarn. Andra sjukdomar som kännetecknas av brist eller avsaknad av T- och B-celler kan också påvisas med detta test . Spädbarn med T-cellslymfopeni och A-T har diagnostiserats med SCID-screeningtestet för nyfödda i kombination med exomsekvensering . Även om det för närvarande inte finns någon sjukdomsmodifierande behandling eller botemedel för A-T, möjliggör diagnos i spädbarnsåldern tidig familjeutbildning och genetisk rådgivning (se nedan) samt tidig och mer aggressiv understödjande vård.

Genetisk rådgivning

Genetisk rådgivning kan ge utbildning till familjerna om genomförbarheten och de potentiella konsekvenserna av genetisk testning för A-T hos syskon och andra familjemedlemmar. Genetisk rådgivning kan också hjälpa till med tolkningen av testresultaten.

Hantering

Hanteringen och behandlingen av A-T är symtomatisk och stödjande. Eftersom A-T är en komplex sjukdom lider inte alla patienter av samma symtomkonstellation och de kan variera när det gäller hastigheten på sjukdomsutvecklingen och uppkomsten av komplikationer. En kort genomgång av behandlingar som används för de olika manifestationerna av A-T, samt potentiella terapier inklusive antioxidanter och mutationsinriktade tillvägagångssätt har utförts .

Neurologiska problem

Det finns ingen behandling som är känd för att bromsa eller stoppa utvecklingen av de neurologiska bristerna i samband med A-T. Fysik-, yrkes- och talterapier samt motion kan hjälpa till att upprätthålla funktionen men bromsar inte neurodegenerationens förlopp. Terapeutiska övningar bör inte användas till den grad att de leder till trötthet och bör inte störa aktiviteter i det dagliga livet.

Vissa anti-Parkinson- och antiepileptiska läkemedel kan vara användbara för att hantera symtomen. Vanligt förskrivna läkemedel inkluderar trihexifenidyl (Artane), amantadin , baclofen och BOTOX®-injektioner. Mindre vanligt förskrivna läkemedel som också kan vara till nytta är clonazepam , gabapentin och pregabalin (Lyrica) (granskas i ). Olika läkemedelsinterventioner (t.ex. Riluzole ) har visat sig förbättra andra cerebellära sjukdomar. Hittills är det dock inte känt hur effektiva de är och vilka egenskaper hos den motoriska funktionsnedsättningen som bäst skulle kunna åtgärdas vid A-T. Alla läkemedel bör förskrivas av en neurolog som är bekant med bedömning och behandling av personer med rörelsestörningar.

Immunproblem

Alla personer med A-T bör genomgå minst en omfattande immunologisk utvärdering som mäter antalet och typen av lymfocyter i blodet (T-lymfocyter och B-lymfocyter), nivåerna av immunoglobuliner i serum (IgG, IgA och IgM) och antikroppssvar mot T-beroende (t.ex, tetanus, Hemophilus influenzae b) och T-oberoende (23-valent pneumokockpolysackarid) vaccin. För det mesta kommer det mönster av immunbrist som ses hos en A-T-patient tidigt i livet (vid fem års ålder) att vara samma mönster som ses under hela individens livstid ; därför behöver tester av immunfunktionen inte upprepas om inte individen utvecklar fler problem med infektioner. Om infektioner förekommer i lungorna är det också viktigt att undersöka möjligheten till dysfunktionell sväljning med aspiration.

Antikroppsbrist

Problem med immunitet kan ibland åtgärdas genom immunisering. Vacciner mot vanliga bakteriella luftvägspatogener som Hemophilus influenzae, pneumokocker och influensavirus finns kommersiellt tillgängliga och bidrar ofta till att öka antikroppssvaren, även hos personer med låga immunglobulinnivåer. Om individen fortsätter att ha problem med infektioner kan gammaglobulinbehandling (intravenösa eller subkutana infusioner) vara till nytta. Behovet av ytterligare vaccinationer (särskilt med pneumokock- och influensavaccin), antibiotika för att ge profylax mot infektioner och/eller gammaglobulinbehandling bör avgöras av en expert på immunbrist eller infektionssjukdomar.

Inom personer med A-T som har låga IgA-nivåer bör ytterligare testning utföras för att fastställa om IgA-nivån är låg eller helt frånvarande. Om IgA saknas finns det en liten, om än diskutabel, ökning av risken för en transfusionsreaktion. ”Medical Alert”-armband är inte nödvändigt, men familjen och primärläkaren bör vara medvetna om att om det sker en elektiv operation som kräver transfusion av röda blodkroppar bör cellerna tvättas för att minska risken för en allergisk reaktion.

Gammopati/förhöjda immunglobulinnivåer

En liten del av personerna med A-T utvecklar en abnormitet där en eller flera typer av immunglobuliner är förhöjda långt över det normala intervallet. I ett fåtal fall kan immunoglobulinnivåerna vara förhöjda så mycket att det orsakar hyperviskositet . Terapin för detta problem måste anpassas till den specifika avvikelse som hittats och dess svårighetsgrad.

Lymfopeni

Många personer med A-T har lågt antal lymfocyter i blodet. Detta problem verkar vara relativt stabilt med åldern, men orsakar sällan känslighet för opportunistiska infektioner. Det enda undantaget är att problem med kroniska eller återkommande vårtor och molluscum contagiosum är relativt vanliga .

T-lymfocyternas antal och funktion bör omvärderas om en person med A-T behandlas med kortikosteroidläkemedel som prednison under längre tid än några veckor eller behandlas med kemoterapi för cancer. Om antalet lymfocyter är lågt hos personer som tar dessa typer av läkemedel rekommenderas användning av profylaktisk antibiotika för att förhindra opportunistiska infektioner.

Normal antikroppsfunktion och vaccination

Om antikroppsfunktionen är normal ska alla rutinmässiga vaccinationer under barndomen, inklusive levande virusvacciner (mässling, påssjuka, röda hund och varicella) ges. Rekommenderade vacciner för personer med A-T anges i tabell 9.

Kutana granulom

Chroniska kutana granulom förekommer hos mindre än 10 % av personer med A-T. Dessa lesioner har inte förknippats med en identifierbar patogen eller annan etiologi , men kan ibland vara smärtsamma, blöda eller erodera ner till muskler eller ben. Behandlingarna har omfattat högpotenta topiska kortikosteroider och/eller ciklosporin A för små ytliga lesioner. Mer omfattande granulom kan svara på kombinationsbehandling (t.ex. topiska steroider plus intravenös gammaglobulinbehandling) , systemiska hämmare av tumörnekrosfaktor (TNF-alfa) eller direkt injektion av steroider på platsen för de granulomatösa lesionerna .

Lungproblem

Om man känner igen och behandlar orsakerna till kronisk lungsjukdom kan man minimera sjukligheten och fördröja insjuknandet i luftvägssymtom (granskas i ). För att bromsa eller förhindra utvecklingen av kronisk lungsjukdom hos A-T rekommenderas ett tidigt ingripande vid respiratoriska symtom. Lungfunktionsundersökningar bör utföras på alla barn med början vid 6 års ålder och fortsätta årligen. Även om lungfunktionsundersökningar kan vara svåra att utföra i denna population på grund av bulbära svaghet och fördröjd initiering av inspiratoriska andetag har studier visat att med justeringar av tekniken kan reproducerbar spirometri utföras hos de flesta personer med A-T .

I personer med kroniska eller ihållande respiratoriska symtom som inte svarar på terapi bör man överväga lungavbildning för att diagnostisera obefintlig bronkiektasi, fibros, interstitiell lungsjukdom och tumörer i bröstkorgen. Det finns för närvarande lågdos CT-undersökningar av bröstkorg och bihålor som kan minimera exponeringen för joniserande strålning . Alternativt kan magnetisk resonanstomografi användas hos personer med A-T för att identifiera lungavvikelser . Användning av MRT kan dock kräva anestesi hos yngre patienter.

Allmänna överväganden för infektionshantering

Liberal användning av antibiotika bör övervägas hos personer med A-T som har ihållande symtom från övre och nedre luftvägarna. Liksom vid cystisk fibros har personer med A-T som är koloniserade med eller som intermittent odlar bakterier från sina andningssekret större sannolikhet att utveckla bronkiektas och har mer frekventa exacerbationer av luftvägarna som utlöses av virussjukdomar i luftvägarna.

Administrering av antibiotika bör övervägas när barn och vuxna har utdragna symtom på luftvägarna (mer än 7 dagar) efter en sjukdom i luftvägarna, inklusive sådana som börjar med en virussjukdom. Antibiotikabehandling bör också övervägas hos barn med kronisk hosta som producerar slem, barn som inte reagerar på aggressiva lungröjningstekniker och barn med slemhinnor från bihålorna eller bröstet. Undersökning av andningssekret genom inducerat sputum eller bronkoskopi kan styra antibiotikabehandlingen för att behandla infektioner i de nedre luftvägarna och förhindra utveckling av bronkiektasi.

I individer som har återkommande pneumonier, bronkiektasi eller låg lungfunktion kan användningen av makrolider, inhalerade aminoglykosider och/eller fluorokinoloner ibland minska exacerbationer och bromsa utvecklingen av kronisk lungsjukdom. Personer med A-T och ILD kan reagera på kortikosteroider. I en retrospektiv studie dämpades ILD-progressionen med tidig användning av systemiska kortikosteroider . Detta har dock inte bekräftats i en prospektiv studie. Slutligen kan personer med restriktiv lungsjukdom i samband med A-T också ha en komponent av obstruktiv lungsjukdom som reagerar på bronkdilaterande medel.

Rensning av orala och bronkiala sekret

Rensning av bronkiala sekret är viktigt för god lunghälsa och kan bidra till att begränsa skador från akuta och kroniska lunginfektioner . För de personer med A-T som har svårt att rensa mun- och bronkialsekret kan tekniker som gör det möjligt att rensa slem vara till hjälp vid luftvägssjukdomar; en utvärdering av en lungspecialist bör dock först utföras för att korrekt bedöma patientens lämplighet.

Barn och vuxna med ökat bronkialsekret kan ha nytta av rutinmässig bröstterapi med hjälp av den manuella metoden och en a cappella-anordning eller en väst för bröstfysioterapi. Bröstfysioterapi kan hjälpa till att få upp slem från det nedre bronkieträdet; det krävs dock en adekvat hosta för att avlägsna sekret. Hos personer med minskad lungreserv och svag hosta kan användning av en insufflator-exsufflatorapparat vara användbar som underhållsbehandling eller vid akuta luftvägssjukdomar för att hjälpa till att avlägsna bronkialsekret från de övre luftvägarna.

Respiratorisk muskelstyrka

En liten studie av 11 personer med A-T visade att inspiratorisk muskelträning kunde förbättra den respiratoriska muskelstyrkan och livskvaliteten för personer med A-T .

ERS internationella uttalande om respiratorisk behandling av A-T

I november 2015 publicerade en internationell, multidisciplinär arbetsgrupp inom European Respiratory Society (ERS) ett ”Uttalande om multidisciplinär respiratorisk behandling av ataxia-telangiektasi” . Uttalandet granskar de publicerade uppgifterna om lungsjukdom hos A-T och ger rekommendationer för behandling.

Problem med anestesi: peri- och postoperativa risker

Om möjligt bör alla personer med A-T få en anestesi- eller lungkonsultation innan de genomgår ett kirurgiskt ingrepp eller en undersökning som kräver anestesi. I en liten retrospektiv studie av personer med A-T som genomgick anestesi vid ett tertiärt vårdcenter noterades få komplikationer. Man fann dock att 24 % av patienterna behövde extra syrgas efter anestesi och att 44 % hade mild hypotermi . Personer med en historia av betydande restriktiv lungsjukdom kan behöva icke-invasiv ventilation (NIV) under återhämtningsperioden. När det är möjligt bör alla ingrepp som kräver anestesi utföras på ett tertiärvårdscenter som har kirurgisk och anestetisk expertis inom vård av personer med kroniska respiratoriska och neuromuskulära sjukdomar.

Problem med matning, sväljning och näring

Oralt intag kan förbättras genom att lära personer med A-T hur de ska dricka, tugga och svälja på ett säkrare sätt. Behandlingar för sväljningsproblem bör bestämmas efter utvärdering av en expert inom området logopedi. Dietister kan hjälpa till att behandla näringsproblem genom att rekommendera kostförändringar, inklusive kaloririka livsmedel eller kosttillskott. För att minska måltidernas längd kan vårdpersonalen behöva förbereda och presentera livsmedel eller vätskor för att underlätta självmatning eller för att mata personen med A-T. Det är ofta lättare att dricka vätskor från täckta behållare med sugrör än från öppna koppar. Det kan vara lättare att mata med fingrarna än att använda redskap.

En gastrostomislang (G-slang eller matningsslang) rekommenderas när något av följande inträffar: ett barn kan inte äta tillräckligt för att växa eller en person i alla åldrar kan inte äta tillräckligt för att bibehålla sin vikt; aspiration är problematisk; måltiderna är stressiga eller för långa, vilket stör andra aktiviteter.

Matningsslangar kan minska risken för aspiration genom att göra det möjligt för personer att undvika vätskor eller livsmedel som är svåra att svälja. De ger också tillräckligt med kalorier utan den stress och tidsåtgång som långvariga måltider innebär. G-rör hindrar inte människor från att äta med munnen. Personer som genomgår en gastrisk tubplacering bör till en början återfödas mycket långsamt för att undvika aspiration på grund av gastroesofageal reflux. När en sond väl är placerad bör det allmänna målet vara att bibehålla vikten på 10-25:e percentilen.

Det har visats att G-slangar kan tolereras väl när de placeras i tidig ålder. Dessutom har vårdgivare rapporterat betydande förbättringar när det gäller tillfredsställelse vid måltiderna och deltagande i dagliga aktiviteter efter placeringen av G-tuben.

Två nyligen genomförda studier av specialiserade kliniska centra för A-T i Tyskland och Australien har visat att omfattningen av näringssvårigheter hos A-T sannolikt överstiger tidigare uppskattningar. Båda grupperna visade att undernäring, mätt som minskad kroppscellmassa (BCM), är ett betydande problem hos majoriteten av personer med A-T ().

Tillsammantaget understryker dessa studier det mycket kritiska behovet av näringsinterventioner hos vissa personer med A-T, inklusive tidig och fortlöpande näringsstöd och utbildning för familjer och vårdgivare.

Problem i samband med hantering av cancer

De särskilda problemen med hantering av cancer i samband med A-T är tillräckligt komplicerade för att behandlingen ska utföras endast på akademiska onkologiska centra och efter konsultation med läkare som har särskild expertis inom A-T. Exempelvis måste standardbehandlingar av cancer ändras för att undvika användning av strålbehandling och radiomimetiska läkemedel, eftersom dessa är särskilt cytotoxiska för personer med A-T . Användningen av cyklofosfamid måste övervakas mycket noggrant eftersom det har förknippats med allvarliga blödningar från telangiektasier som utvecklas i blåsan ( och opublicerade observationer). Det finns två rapporter i litteraturen om framgångsrika benmärgstransplantationer (BMT) för behandling av T-ALL och non-Hodgkin lymfom hos personer med A-T ; användningen av BMT för behandling av hematopoietiska maligniteter i samband med A-T är dock ett område som diskuteras aktivt.

Ögon- och synproblem

Ögonmuskelkirurgi kan korrigera den strabism som är vanlig hos personer med A-T och bidra till att förbättra livskvaliteten. Läkemedel som kan förbättra andra ögonavvikelser, till exempel 4-amino pyridin för nystagmus och vestibulära brister , har inte rigoröst förskrivits eller testats hos patienter med A-T.

Orthopediska problem

Förtida behandling av fotdeformiteter kan bromsa deras utveckling. Stöd eller kirurgisk korrigering förbättrar ibland stabiliteten vid fotleden tillräckligt för att göra det möjligt för en person att gå med stöd, eller bära vikt under assisterade stående förflyttningar från en plats till en annan. Svår skolios är relativt ovanlig, men förekommer troligen oftare än hos personer utan A-T. Spinal fusion är endast sällan indicerad.

Utbildning och socialisering

De flesta barn med A-T har svårigheter i skolan på grund av försenad svarstid på visuella, verbala eller andra signaler, dysartri, okulomotorisk apraxi och nedsatt finmotorisk kontroll. Trots dessa problem trivs barn med A-T ofta bra i skolan om man kan göra lämpliga anpassningar till deras funktionshinder. Beslutet om behovet av specialklasser eller extra hjälp i vanliga klasser påverkas i hög grad av de lokala resurser som finns tillgängliga. Beslut om lämplig skolplacering bör omprövas så ofta som omständigheterna motiverar det. Trots sina många neurologiska funktionsnedsättningar är de flesta personer med A-T mycket socialt medvetna och socialt skickliga och gynnas därför av de hållbara kamratrelationer som utvecklas i skolan. Vissa individer kan fungera ganska bra trots sina funktionsnedsättningar och några har tagit examen från college.

Många av de problem man stöter på kommer att gynnas av särskild uppmärksamhet, eftersom problemen ofta är mer relaterade till ”input- och output”-problem än till intellektuell funktionsnedsättning. Problem med kontroll av ögonrörelser gör det svårt för personer med A-T att läsa, men de flesta förstår ändå fullt ut innebörden och nyanserna i den text som läses upp för dem. Förseningar i talinitiering och brist på ansiktsuttryck gör att det verkar som om de inte vet svaren på frågor. En minskning av den kvalificerade ansträngning som krävs för att besvara frågor och en ökning av den tid som står till förfogande för att svara belönas ofta med verkliga prestationer. Det är viktigt att inse att intellektuell funktionsnedsättning inte regelbundet är en del av den kliniska bilden av A-T även om skolprestationerna kan vara suboptimala på grund av de många svårigheterna med att läsa, skriva och tala. Barn med A-T är ofta mycket medvetna om sitt utseende och strävar efter att verka normala för sina kamrater och lärare.

Livet i den ataxiska kroppen kan vara tröttsamt. Den ökade ansträngning som krävs för att upprätthålla utseendet och den ökade energi som förbrukas i onormal tonus och extra rörelser bidrar alla till fysisk och psykisk trötthet. Som en följd av detta ger för vissa en förkortad skoldag verkliga fördelar.

Generella rekommendationer för utbildning och socialisering av barn med A-T beskrivs i tabell 10.

Prognos

Historiskt sett dukade personer med A-T under i barndomen eller tonåren. Den genomsnittliga livslängden för personer med A-T har dock förbättrats, och fortsätter att förbättras, med framsteg inom vården. År 2006 rapporterades den genomsnittliga förväntade livslängden vara cirka 25 år . De två vanligaste dödsorsakerna är kronisk lungsjukdom (cirka en tredjedel av fallen) och cancer (cirka en tredjedel av fallen).

Olösta frågor

Allmänt

Många olösta frågor finns när det gäller A-T:s komplexitet och svårighetsgrad. Exempelvis är effekten av miljöfaktorer, sjukdomsmodifierande gener, epigenetik, telomerlängd och tarmmikrobiomet på presentation, svårighetsgrad och progression av de olika manifestationerna av A-T fortfarande okänd. Dessutom har varje manifestation sina egna olösta frågor och behov. Dessa beskrivs kortfattat nedan.

Neurologi och neurodegeneration

Utvecklingsmässiga och degenerativa brister

Degenerativa neurologiska brister är sådana som manifesterar förlust av tidigare etablerade förmågor över tid. Begreppet vad som ingår i en ”utvecklingsdefekt” är något mer komplext och kan avse antingen: 1) de brister som stör själva utvecklingsprocessen, eller 2) de som finns och fastställs tidigt, men som visar sig när de normala utvecklingsprocesserna avslöjar den redan begränsade förmågan. De neurologiska problem som förknippas med A-T kan mycket väl representera en blandning av dessa olika processer.

Neurodegeneration på cellulär nivå

Det är ännu inte känt varför vissa neuroner i hjärnan, till exempel cerebellära PC, trots det allestädes närvarande uttrycket av ATM, är så utsökt känsliga för dess förlust medan andra inte verkar påverkas. Den specifika sårbarheten och den relativa hälsan hos neuronerna trots förlusten av ATM-protein kan vara cellautonom, på grund av olika inneboende egenskaper hos neuronerna själva, eller icke-cellautonom, dvs. relaterad till interaktioner i en krets eller relationer mellan utvalda neuroner och deras stödjande omgivning.

Neurodegeneration på funktionell nivå

Inom hjärnan som helhet förstår vi inte den funktionella specificiteten hos den neurodegeneration som är förknippad med A-T. Till exempel: utöver den enkla observationen att anatomiska förändringar är koncentrerade till lillhjärnan, känner vi inte till vilka kretsar och extracerebellära hjärnregioner som är involverade i den neurodegenerativa processen. Man har länge observerat att funktioner som traditionellt sett inte tillskrivs lillhjärnan är involverade, men det återstår att se om detta är sant i sig självt eller om det i stället är en funktion av den begränsade omfattningen av information om uppkomsten av neurologiska sjukdomar som är koncentrerade till lillhjärnan. Longitudinella neuroimagingstudier, som börjar i ung ålder och tidigt i sjukdomsförloppet och som följer neuropatologiska förändringar över tid, saknas också.

Periferins bidrag

Hjärnan stöds och påverkas av andra organ i kroppen. Liksom vid andra neurodegenerativa sjukdomar kan ”perifera” avvikelser, såsom undernäring, oxidativ stress, inflammation, autoimmunitet samt åldrande och endokrina förändringar, bidra till den neurodegenerativa processen. Optimal hantering av dessa andra förändringar – varav många är behandlingsbara – kan bidra till att minimera de neurologiska manifestationerna.

Immunbrist

En av de mest uppenbara olösta frågorna när det gäller patienter med klassisk A-T är varför vissa lider av immunbrist som hypogammopatier och lymfopeni medan andra inte gör det.

I en nyligen genomförd studie av incidensen av cancer i en nationell kohort av franska patienter med A-T fann man dessutom låga IgA-nivåer hos de patienter som utvecklade lymfoida cancerformer jämfört med patienter som utvecklade karcinom eller de som inte hade cancer . Denna observation väcker frågan om huruvida låga IgA-nivåer är en riskfaktor eller biomarkör för utveckling av lymfoida maligniteter hos A-T.

Immunbrist, särskilt låga IgG- och låga IgA-nivåer i kombination med förhöjda IgM-nivåer, kan också vara en riskfaktor för ett försämrat allmänt sjukdomsförlopp .

Pulmonologi

Det finns många kunskapsluckor när det gäller lungsjukdomar hos A-T. Generellt sett finns det ett behov av: kliniska metoder för att identifiera dem som löper ökad risk för försämring och sjukdom i lungorna, optimala protokoll för behandling av lungsjukdom, alternativa tekniker för avbildning av lungorna (MRT jämfört med CT) för rutinmässig övervakning av lungsjukdom och bankverksamhet för lungvävnad från patienter med A-T och lungsjukdom. Inflammationens bidrag till lungsjukdom och den direkta effekten av ATM-förlust på lungepitelet är för närvarande områden där det bedrivs aktiv forskning. Olösta frågor som rör återkommande sinopulmonell sjukdom och bronkiektasi, ILD och bulbärsvaghet har tidigare granskats. Med särskild hänsyn till neuromuskulär svaghet finns det ett behov av kostnads- och nyttobedömning av övningar eller regimer som stärker överkroppen, inklusive: postural intervention, tyngdlyftning, andningsterapi inklusive inspiratorisk och expiratorisk muskelträning och Lee Silverman Voice Therapy.

Cancer

Cancer är inte en enhetlig manifestation av A-T, och därför skulle det vara värdefullt att identifiera biomarkörer och riskfaktorer för utveckling av maligniteter i A-T. En studie på Atm-bristande möss visade på samband mellan boende med steril eller icke-steril kost, vatten och ströbädd, tarmmikrobiomet och uppkomsten av lymfom hos dessa djur . Eftersom tarmmikrobiomet har visat sig bidra till basala nivåer av inflammation och oxidativ stress, bidrar denna studie till den växande mängden bevis för att malignitet kan påverkas av sådana faktorer.

Utvecklingen av mindre giftiga behandlingsmetoder för cancer som uppstår i samband med A-T är ett kritiskt behov. Även om dessa cancerformer kan behandlas framgångsrikt, uppstår ofta konsekvenser av behandlingen, inklusive sena biverkningar. Standardriktlinjer för patientbedömning före behandling och stödjande vård under och efter behandlingen saknas också. Även om det är en utmaning skulle det vara värdefullt att utveckla standardprotokoll för behandling av den vanligaste typen av cancer i A-T (t.ex. diffust storcelligt B-cellslymfom).

Det finns också ett behov av centraliserad patologgranskning och rutinmässig genotypning och bankning av tumörvävnad från patienter. En brist på det sistnämnda har försvårat vår förståelse av de biokemiska vägar som är inblandade i utvecklingen av cancer i samband med A-T och följaktligen vår förmåga att utveckla riktade terapier.