Den försämring av AG som följer av långvarig PPI-administrering beskrevs för första gången hos H. pylori-positiva mongoliska gerbiller,27 och senare bekräftades detta negativa samband hos människor.28 Användning av PPI hos AG-patienter bör undvikas av två skäl: för det första eftersom PPI-behandling kan vara skadlig med avseende på progressionen av förändringar i magslemhinnan och öka risken för GC samt gastriska karcinoider av typ 1. För det andra är PPI-baserad behandling praktiskt taget värdelös i detta tillstånd eftersom magens syrautsöndring är minskad på grund av atrofi av parietalcellerna; som en följd av detta saknas läkemedlets måltavla, parietalcellernas H+/K+-protonpump.
Den tidiga diagnosen av AG är kliniskt viktig. De potentiella mikronäringsbristerna, t.ex. malabsorption av järn och vitamin B12, som är förknippade med AG kan leda till allvarliga kliniska konsekvenser, t.ex. allvarlig kronisk anemi. Detta kan vara särskilt relevant hos äldre personer med hjärtkomplikationer, där en kronisk långsam minskning av hemoglobin kan noteras, med förseningar som leder till livshotande komplikationer. B12-vitaminbrist är en vanlig orsak till flera neurologiska och neuropsykiatriska sjukdomar, inklusive kognitiv nedsättning, demens, depression och myelopati med eller utan associerad neuropati. B12-vitaminbrist har förknippats med neurologiska, kognitiva, psykotiska och humörrelaterade symtom, och den bör diagnostiseras noggrant och behandlas tidigt för att förhindra irreversibla strukturella hjärnskador och minska sjukligheten hos äldre patienter.29,30 Järnbrist har också erkänts ha en negativ inverkan på kognition, beteende och motorik.31 Med tanke på att det vid AG kan förekomma både järn- och B12-vitaminbrist samtidigt, är en tidig och korrekt diagnos av detta tillstånd särskilt viktigt hos äldre.
AG ökar risken för GC och gastriska karcinoider av typ 1. Även om GC-incidensen har minskat under de senaste decennierna, särskilt i västländerna, är dödligheten på grund av GC fortfarande hög.32 Upptäckt och övervakning av patienter med premaligna tillstånd, inklusive AG och IM, skulle kunna leda till att lesioner upptäcks i ett tidigt skede.33 I västerländska länder är den gyllene standarden för AG-diagnostik den histopatologiska utvärderingen av magbiopsier, som bör omfatta minst fem biopsiprover från antral- och kroppsslemhinnan.34 Denna metod kan vara opraktisk för rutinmässig praxis på grund av den tid, de ansträngningar och de kostnader som krävs för att erhålla biopsier och patologiresultat. Det senaste ställningstagandet från British Society of Gastroenterology (BSG) om kvalitetsstandarder för övre gastrointestinal endoskopi bekräftar behovet av att få två icke-målinriktade biopsier från antrum och kropp, och en från incisura, som separata prover. Detta görs utöver riktade biopsier av alla synliga lesioner, där endoskopiska egenskaper tyder på potentiell gastrisk atrofi eller metaplasi, för att bekräfta denna diagnos och utesluta dysplasi, även om bevisvärdet är svagt.35 I Japan diagnostiseras gastrisk slemhinneatrofi vanligen genom endoskopiskt utseende, där endoskopiska fynd av atrofisk slemhinna överensstämmer med histologiska fynd av atrofisk gastrit.36
Magnifying narrow-band imaging (M-NBI) har rapporterats vara användbart för att förutsäga närvaron och fördelningen av IM i magsäckskroppen. Smalbandsavbildning är en elektronisk kromoendoskopi som möjliggör en förbättrad visualisering av den mikrovaskulära arkitekturen och strukturen på mikroytan. I flera studier rapporterades en god korrelation mellan smalbandsbilder och patologi hos IM och GC.37 I M-NBI i magsäcken är en ljusblå krans allmänt känd som en användbar endoskopisk markör för IM, och på senare tid har en annan markör, en vit ogenomskinlig substans utan en ljusblå krans, observerats.38 Denna innovativa endoskopiska teknik har ett högt diagnostiskt värde för förstadier till cancer i magsäcken med en hög specificitet, vilket möjligen gör det möjligt att rikta biopsier för att optimera det diagnostiska resultatet jämfört med slumpmässiga biopsiprotokoll.39 I BSG:s ovan citerade ställningstagande rekommenderas en noggrann undersökning av magsäcken med vitljusendoskopi som ett minimum, där utvärdering med kromoendoskopi kan övervägas.35
Med avseende på den patologiska diagnosen av AG har flera klassificeringar föreslagits för AG och preeneoplastiska förändringar. Det uppdaterade Sydney-systemet används oftare, som kombinerar topografisk, morfologisk och etiologisk information för att standardisera den histologiska rapporteringen.34 På senare tid har operativa länkar för bedömning av gastrit och IM föreslagits för stadieindelning av gastrit och IM.40 Tyvärr är klassificeringarna ofta svåra att använda i klinisk praxis. En italiensk undersökning visade att i rutinpraxis skapades endast en tredjedel av histologirapporterna i enlighet med Sydney-systemet, vilket visar att riktlinjerna följs dåligt i klinisk praxis, vilket möjligen utgör en kritisk faktor för GC-övervakningsstrategier41 . Fullständig efterlevnad av Sydney-systemet ökade signifikant sannolikheten för att upptäcka gastrisk IM (OR: 9,6) och atrofi (OR: 1,9),41 vilket understryker dess potentiella fördelar.
En icke-endoskopisk diagnostisk metod för AG-diagnostik representeras av den serologiska magsäcksbiopsin, inklusive serumpepsinogen I och II och gastrin samt antikroppar mot H. pylori. Serummarkörernas diagnostiska potential när det gäller att förutsäga mtopografin och svårighetsgraden av sjukdomar i magslemhinnan har fastställts42,43 . Enligt en metaanalys visade en panel av serologiska markörer (gastrin 17, pepsinogen I och II samt H. pylori antikroppar) en 70,2 % poolad sensitivitet och en 93,9 % poolad specificitet vid icke-invasiv diagnos av AG.44
PCA kan betraktas som serologiska markörer av AG, vars potentiella roll vid icke-invasiv screening eller diagnostik är underskattad. PCA är immunglobulin G mot parietalcellens H+/K+ ATPas, anses främst vara serologiska markörer för autoimmun gastrit och används för att screena patienter med andra autoimmuna sjukdomar för detta tillstånd14,19 . PCA, särskilt mot ATP4A- och ATP4B-underenheterna av den gastriska protonpumpen H+/K+ ATPas, har nyligen visat sig vara praktiskt taget alltid närvarande hos patienter med en känd diagnos av AG, med hjälp av ett innovativt luminescerande immunutfällningssystem (100 % sensitivitet för ATP4A- och 95 % sensitivitet för ATP4B-underenheterna), och utgör därmed tillförlitliga markörer för atrofi av den oxyntiska slemhinnan45 . Bedömningen av immunoglobulin G-autoantikroppar mot ATP4A- och/eller ATP4B-underenheter kan föreslås som en biomarkör inte bara för autoimmun gastrit utan även för andra former av AG, och positiva patienter bör rekommenderas att genomgå gastroskopi med biopsier för att fastställa AG-diagnosen och utesluta neoplastiska komplikationer av detta tillstånd.
UTKOMST AV ATROPHIC BODY GASTRITIS: ETT PRECANCEROUS TILLSTÅND
Gastrisk slemhinneatrofi och IM är kända för att ge en hög risk för GC, och representerar därmed prekancerösa tillstånd. Utvecklingen av gastriskt adenokarcinom av intestinal typ utgör slutsteget i en sekvens av inflammation-metaplasi-dysplasi-karcinom, kallad Correa’s kaskad46,47 . Den intragastriska fördelningen av premaligna förändringar av magslemhinnan är en bestämningsfaktor för GC-risken: fall av atrofi av oxynxkörteln och/eller IM fördelade i ett multifokalt mönster, inklusive corpusens och fundusens mindre krökning, kallas multifokal atrofisk gastrit, och denna fenotyp, som beskrivs som extensiv, har förknippats med en högre risk för GC. Begreppet gastrit med karcinomfenotyp föreslår att den corpusdominerande gastriten ökar risken för GC, sannolikt på grund av förändringar i den intragastrika miljön (ökat pH, minskad askorbinsyra och fånga upp nitriter).48,49
Gastrisk dysplasi utgör det näst sista stadiet i sekvensen för karcinogenes i magsäcken och är att betrakta som en direkt neoplastisk precancerös lesion. Padova- och Wien-klassificeringarna är verktyg för att standardisera terminologin för det morfologiska spektrumet av gastriska dysplastiska lesioner. Världshälsoorganisationens (WHO) klassificering50 innehåller diagnostiska kategorier: 1) negativ, 2) obestämd, 3) låggradig, 4) höggradig intraepitelial neoplasi/dysplasi och 5) intramukosal invasiv neoplasi eller intramukosalt karcinom.
AG förknippas också med gastriska karcinoider av typ 1, som är gastrin-beroende, väldifferentierade tumörer med ett generellt godartat beteende och som utgör upp till 80 % av alla gastriska karcinoider.51 Hypergastrinemi på grund av AG är den viktigaste patogenetiska faktorn för gastriska karcinoider av typ 1 och fungerar som en tillväxtfaktor för enterokromaffinliknande celler; genom en flerstegsprocess som går från hyperplasi till dysplasi kan karcinoider utvecklas.51
Många ansträngningar har gjorts för att kvantifiera risken för gastriska neoplasier hos AG-patienter. En varierande progressionsfrekvens av AG till GC, upp till 2 % per år, har rapporterats vid uppföljningsperioder på upp till 16 år.52,53 En systematisk översikt visade hos AG-patienter med PA en uppskattad sjufaldig relativ risk för GC.54 Uppgifter om långsiktig incidens av gastriska karcinoider av typ 1 är sällsynta; i en kohortstudie rapporterades en årlig incidens för gastriska karcinoider av typ 1 på 0,4 %.53
Inför AG-patienter har kostnadseffektiviteten av regelbunden endoskopisk uppföljning för övervakning av GC inte fastställts. I riktlinjerna för hantering av precancerösa tillstånd och lesioner i magsäcken (Management of precancerous conditions and lesions in the stomach, MAPS) rekommenderas övervakning av GC för patienter med omfattande atrofisk gastrit eller IM,55 men dessa riktlinjer riktar sig inte till PA-patienter eftersom PA inte anses vara en del av den precancerösa kaskaden.46 Enligt de ovan redovisade studierna53,54 verkar det inte vara motiverat med en annorlunda klinisk hantering av AG-patienter med eller utan PA. En kostnadsanalys av övervakningsendoskopi vid AG i Italien visade att vid de 361 övervakningsgastroskopierna upptäcktes 20 neoplasier, vilket motsvarade ett antal som behövde undersökas på 19 och en kostnad per gastrisk neoplastisk lesion på 2 945 euro. Genom att begränsa övervakningen till PA-patienter minskade antalet nödvändiga undersökningar och kostnaden per neoplasi till 13,8 respektive 2 139 euro, och fortfarande upptäcktes 74,0 % av neoplasierna, vilket bekräftar sambandet mellan PA och GC och stöder behovet av övervakning vid detta tillstånd. PA kan ses som en av de riskfaktorer som möjliggör en effektiv fördelning av endoskopisk övervakning av AG i ett lågriskland.56
Med avseende på den kombinerade risken för GC och karcinoider bedömdes i en nyligen genomförd studie57 förekomsten av GC och karcinoider i en kohort av AG-patienter vid långtidsuppföljning från fyra år och framåt. Den årliga incidensen per personår var 0,25 %, 0,43 % och 0,68 % för GC, dysplasi respektive gastriska karcinoider av typ 1. Incidensen för GC och gastriska karcinoider av typ 1 var densamma (p=0.07), vilket tyder på att AG-patienter är lika utsatta för båda riskerna.
Förekomsten av GC hos patienter med gastriska karcinoider av typ 1 beskrevs hos 23,0 % (4 av 17) patienter med gastriska karcinoider av typ 1 under en medianuppföljningsperiod på 6 år.57 Tre fall var adenokarcinom av tarmtyp och ett var signetringceller diffus GC, lokaliserad i tre fall i antrum. Övervakning av patienter med gastriska karcinoider av typ 1 med en noggrann bioptisk provtagning av antralslemhinnan verkar alltså vara till nytta. Långvarig hypergastrinemi kan förklara varför patienter med gastriska karcinoider av typ 1 oftare utvecklar GC. Hypergastrinaemi har föreslagits i många modeller för gastrisk karcinogenes och verkar vara en gemensam orsakande faktor under annars olika omständigheter.58 Dessutom utsätter den långsiktiga konservativa behandlingen av typ 1 gastriska karcinoider dessa patienter för en högre risk för GC.
KONKLUSION
AG är ett underdiagnostiserat och i huvudsak godartat tillstånd, som kliniskt kan visa sig med övre gastrointestinala symtom, men också med extragastrointestinala tecken eller symtom. Detta tillstånd kan ha två underliga konsekvenser; för det första den ökade risken för två typer av gastriska neoplasmer, GC och gastriska karcinoider av typ 1. För det andra förekomsten av erytropoetisk mikronäringsbrist som potentiellt kan leda till anemi på grund av järn- eller B12-vitaminbrist, vilket kräver omedelbar behandling. Patienter med klinisk misstanke om AG bör genomgå serologisk screening med serumpepsinogen I och II, gastrin och/eller antikroppar mot H. pylori, för att bättre kunna ta itu med gastroskopi. Ett annat användbart screeningverktyg för AG är PCA-bedömning. Den definitiva diagnosen dröjer fortfarande på gastroskopi och patologisk utvärdering av flera kropps- och antralbiopsier, eventuellt med en stadieindelning enligt det uppdaterade Sydney-systemet, operativ länk för gastrit och IM-bedömning. Innovativa endoskopitekniker, t.ex. M-NBI, kan inom en snar framtid göra det möjligt att rikta biopsier vid övervakningsendoskopi för att förbättra den tidiga upptäckten av gastriska neoplasier.