ABSTRACT: Lymfoblastiskt lymfom är en sällsynt sjukdom hos vuxna, som främst drabbar patienter i slutet av tonåren och början av 20-talet. Optimala behandlingsstrategier har varit långsamma att ta fram på grund av sjukdomens sällsynthet och den varierande distinktionen i den kliniska litteraturen mellan detta tillstånd och akut lymfoblastisk leukemi. Även om dessa två tillstånd nu betraktas som en enda enhet i WHO:s klassificering av lymfoida neoplasmer har behandlingsmetoderna utvecklats separat, och nya molekylära data tyder på att det kan finnas viktiga biologiska skillnader mellan dessa tillstånd som kan motivera en annan behandlingsmetod. De flesta publicerade uppgifter stöder användningen av intensiv multiagentkemoterapi vid induktion följt av en konsoliderings- och underhållsfas. Den optimala konsolideringen är fortfarande oklar, även om det inte finns någon tydlig roll för stamcellstransplantation efter intensiv remissionsinducerande behandling enligt nuvarande bevis. Nya molekylära data har identifierat potentiella nya terapeutiska mål med stöd av prekliniska data.
Lymphoblastiskt lymfom (LBL) är en sällsynt sjukdom som utgör cirka 2 % av alla non-Hodgkinlymfom (NHL) hos vuxna. Det är en mycket aggressiv subtyp av lymfom, oftast av prekursor T-cells ursprung, som oftast förekommer hos ungdomar och unga vuxna, med en övervikt av män och frekvent medverkan i mediastinal, benmärg och centrala nervsystemet (CNS). De patologiska egenskaperna hos LBL på morfologisk, fenotypisk och genetisk nivå är identiska med akut lymfatisk leukemi (ALL), och Världshälsoorganisationens klassificering av lymfoida neoplasmer har förenat dessa entiteter som prekursor T-cell- eller B-cell-lymfoblastisk leukemi/lymfom.
Behandlingsmetoderna för LBL hos vuxna har utvecklats separat från dem för ALL hos vuxna. Patienter med övervägande nodal sjukdom vid presentationen har betecknats som LBL, medan de med sjukdom främst i märgen eller det perifera blodet har klassificerats som ALL. Denna distinktion har varierat i den publicerade litteraturen och tillsammans med LBL:s sällsynthet har detta inneburit att det har varit svårt att fastställa optimala behandlingsmetoder för vuxna med LBL. På senare tid har det funnits en tendens att inkludera patienter med LBL i protokoll utformade för ALL, men nya data från studier av genuttrycksprofilering pekar på skillnader mellan prekursor T-cell- och B-cellssjukdom med dominerande nodal respektive dominerande benmärgsinblandning, särskilt när det gäller gener som är involverade i interaktioner mellan maligna celler och mikromiljön. Skillnader i genotyper för T-cellsreceptorer har också rapporterats mellan fall som betecknas som LBL respektive ALL. Som ett resultat av detta har den kliniska distinktionen mellan dessa två entiteter fortfarande relevans, och behandlingsmetoder som är specifika för LBL fortsätter att undersökas.
Behandling
Lymphoblastiskt lymfom är en kliniskt aggressiv sjukdom. Den uppvisar vanligen en vitt spridd sjukdom, med frekvent benmärgsinblandning, omfattande mediastinal sjukdom och en 5-10 % incidens av CNS-inblandning vid presentationen, vanligtvis med inblandning av leptomeninges. Den kännetecknas av en hög svarsfrekvens på initial kemoterapi, men med en tendens till tidigt återfall med CNS som en vanlig återfallsort. De behandlingsregimer som för närvarande används kännetecknas därför av relativt intensiv induktionsbehandling, förebyggande av CNS-recidiv och användning av olika typer av postinduktionsbehandling som syftar till att minska risken för efterföljande recidiv. Vissa regimer har inkluderat strålbehandling till mediastinum för patienter med hög tumörbörda på denna plats.
”Standard Dose” Chemotherapy and Chemoradiotherapy Regimens
I tidiga kemoterapiprovningar antogs regimer som utformats för mindre aggressiva subtyper av NHL, med dåliga resultat. En studie av 95 vuxna och pediatriska patienter som behandlades med olika NHL-protokoll utan CNSbehandling eller profylax rapporterade till exempel en komplett responsfrekvens på endast 24 %, och färre än 10 % av patienterna var fria från sjukdom efter 5 år.
TABELL 1
Intensiva induktionsregimer för lymfoblastiskt lymfom hos vuxna
Den efterföljande anpassningen av pediatriska protokoll, som innefattade intensiv kemoterapi och CNS-profylax, ger märkbara förbättringar i resultaten hos vuxna. Till exempel har regimer som LSA2L2-regimen, som innehåller intensiv kemoterapi med CNS-bestrålning, gett en långsiktig sjukdomsfri överlevnad på 60-80 %. En randomiserad studie bekräftade överlägsenheten hos detta tillvägagångssätt för LSA2L2-regimen, som visade sig vara överlägsen en mindre intensiv NHL-regim. På senare tid har många kemoterapi- och strålbehandlingsregimer som i dos och schema liknar ALL-regimerna undersökts hos vuxna med LBL. Resultaten från dessa behandlingar sammanfattas i tabell 1. Gemensamma drag för alla dessa protokoll är intensiv remissionsinducerande kemoterapi, profylax mot centrala nervsystemet, en konsoliderande kemoterapi och efterföljande underhållsbehandling i 12 till 18 månader. Långsiktig sjukdomsfri överlevnad på mellan 40 och 70 % är typisk för dessa behandlingar.
Ingen optimal standardinduktionsbehandling har framkommit, även om HyperCVAD-regimen (hyperfraktionerad cyklofosfamid, vincristin, doxorubicin dexametason) som alternerar med högdos metotrexat och cytarabin används i stor utsträckning vid denna sjukdom. I en serie från M.D. Anderson Cancer Center som omfattade 33 vuxna patienter med LBL resulterade denna regim i en komplett responsfrekvens på 91 %, med tre års aktuariell total och progressionsfri överlevnad på 70 % respektive 66 %. Som framgår av tabell 1 har vissa av dessa regimer använt högdosbehandling med autolog eller allogen stamcellstransplantation som postremissionsbehandling, även om transplantationsstrategiernas roll i detta sammanhang inte är klarlagd.
Stamcellstransplantation som postremissionsbehandling vid LBL hos vuxna
TABELL 2
Resultat av stamcellstransplantation i första remission hos vuxna med lymfoblastiskt lymfom
Studier som undersöker detta tillvägagångssätt sammanfattas i tabell 2. De flesta har använt sig av autolog stamcellstransplantation i denna situation, även om några har inkluderat patienter som genomgått HLA-identiska allogena stamcellstransplantationer. Endast en minoritet av dessa studier omfattar en intent-to-treat-analys. De flesta rapporterar överlevnadssiffror bara från transplantationsdatumet och är därför utsatta för betydande selektionsbias, eftersom lågriskpatienter som inte uppnår remission efter den inledande induktionsbehandlingen utesluts från dessa analyser.
Om verkliga intent-to-treat-analyser har inkluderats har resultaten varit varierande, troligen på grund av det lilla patientantalet som inkluderats i dessa studier. I en studie av 92 patienter från Groupe D’Etudes des Lymphomes de l’Adulte (GELA) som behandlades med standardinduktionskemoterapi av NHL-typ följt av stamcellstransplantation rapporterades till exempel en median total överlevnad på 32 % efter fem år. En nyare studie från Vancouver rapporterade resultat från 34 vuxna med lymfoblastiskt lymfom, varav 29 genomgick högdosbehandling och autolog eller allogen stamcellstransplantation efter induktionskemoterapi. Den totala 4-årsöverlevnaden och den händelsefria överlevnaden var 72 % respektive 68 %. De övergripande resultaten från studierna som sammanfattas i tabell 2 visar inga tydliga bevis för överlägsenhet av en transplantationsstrategi vid första remission En liten randomiserad studie jämförde högdosbehandling och autolog stamcellstransplantation med konventionell doskonsolidering och underhållsbehandling hos vuxna patienter med LBL. Den aktuariella återfallsfria överlevnaden efter tre år var 24 % för patienter som fick konventionell konsolidering och underhållsbehandling, jämfört med 55 % för dem som fick högdosbehandling och autolog stamcellstransplantation (P = 0,065). Motsvarande siffror för total överlevnad var 45 % och 56 % (P = .71).
Resultaten av dessa studier visar att intensiteten i induktionsbehandlingen är väsentlig för att uppnå långsiktig överlevnad, och att den uppenbarligen har en större inverkan på resultatet än arten av konsoliderings- eller underhållsbehandling, även när stamcellstransplantation används. Även om en direkt jämförelse av dessa studier är svår att tolka, rapporterar de som använder ”standarddos” induktionsbehandling en dålig långsiktig total och händelselös överlevnad, även om den första remissionen konsolideras med högdosbehandling. För regimer som använder intensiv induktionsbehandling finns det ingen uppenbar överlevnadsfördel med stamcellstransplantation. Stamcellstransplantation bör betraktas som ett alternativt tillvägagångssätt för postremissionskonsolidering och ger jämförbara resultat med standardkonsolidering och underhåll efter intensiv ALL-liknande induktionsbehandling.
Behandling av recidiverande och refraktär LBL
För den minoritet av patienter som får ett recidiv efter första linjens behandling ger standarddoserade andra linjens kemoterapiregimer mycket låga svarsfrekvenser – typiskt sett mindre än 10 %. Den rapporterade medianöverlevnaden är mindre än ett år i de flesta serier. Därför har transplantationsstrategier använts för patienter med återfall eller refraktär sjukdom, med varierande resultat. Den största retrospektiva serien från Europa rapporterade om 41 patienter som genomgick autolog stamcellstransplantation i andra fullständig remission efter olika andra linjens salvage-regimer. Den rapporterade treåriga försäkringstekniska progressionsfria och totala överlevnaden var 30 % respektive 31 %. Sjukdomens respons på andra linjens behandling som gavs före stamcellstransplantationen var den viktigaste prognostiska faktorn i denna och andra serier.
Med tanke på detta resultat bör patienter med recidiverande och refraktär sjukdom behandlas med konventionell salvage-behandling för att inducera en andra remission före högdosbehandling. Även vid uppenbar kemoresistens mot en andra linjens behandling bör stamcellstransplantation fortfarande övervägas, eftersom den rapporterade långsiktiga sjukdomsfria överlevnaden, även i denna situation, är nära 20 %.
Allogen stamcellstransplantation
Allogen stamcellstransplantation har potentiella fördelar jämfört med autolog stamcellstransplantation, delvis relaterade till användningen av en donatormärg utan risk för kontaminering med lymfom, och delvis på grund av den immunologiska effekten av ”graft vs lymphoma”. Eftersom lymfoblastiskt lymfom drabbar yngre vuxna är potentialen för regimrelaterad dödlighet vid allogen stamcellstransplantation relativt låg, vilket ökar potentialen för långsiktig sjukdomsfri överlevnad efter detta tillvägagångssätt. Befintliga data visar dock inte på någon tydlig fördel med allogen jämfört med autolog transplantation. I en stor, retrospektiv, matchad analys från Europa jämfördes 314 vuxna patienter som genomgått allogen transplantation med 1 332 patienter som fått autolog transplantation för lymfoblastiskt lymfom. Den högre återfallsfrekvens som observerades hos patienter som genomgick autolog transplantation uppvägdes av den högre transplantationsrelaterade dödligheten i den allogena gruppen, så att den totala överlevnaden var högre för patienter som genomgick autolog transplantation.
Det internationella benmärgstransplantationsregistret IBMTR (International Bone Marrow Transplant Registry) har rapporterat liknande resultat för 128 patienter som genomgick autolog transplantation jämfört med 76 som genomgick allogen transplantation från HLA-identiska syskondonatorer med humant leukocytantigen (human leukocyte antigen). Återfallsfrekvensen var högre för autologa mottagare, medan den transplantationsrelaterade dödligheten var högre för allogena mottagare. Långsiktig sjukdomsfri överlevnad var densamma i båda grupperna.
I avsaknad av tydliga data som visar att allogen transplantation är överlägsen vid denna sjukdom är autolog stamcellstransplantation den vanliga transplantationsmetoden för konsolidering av första eller andra remission.
Recidiv i centrala nervsystemet
REGISTRERINGSGUIDE
Terapeutiska medel
Omnämnda i denna artikel
Cyklofosfamid
Cytarabin
Dexametason
Doxorubicin
Hydroxydaunomycin
Metotrexat
Nelarabin. (Arranon)
Prednison
Vinkristin
Märkesnamn anges inom parentes endast om ett läkemedel inte finns tillgängligt generiskt och marknadsförs som högst två varumärkesskyddade eller registrerade produkter. Mer välkända alternativa generiska beteckningar kan också anges inom parentes.
Baserat på tidig erfarenhet av icke-intensiva induktionsregimer för lymfoblastiskt lymfom identifierades det centrala nervsystemet som en frekvent plats för återfall i upp till 30 % av patienterna med återfall. I flera på varandra följande studier från Stanford University identifierades fördelarna med profylax mot centrala nervsystemet som en del av första linjens behandling, vilket minskade incidensen av återfall i centrala nervsystemet till mindre än 5 %. Användningen av kranial bestrålning som en metod för profylax av centrala nervsystemet har i stort sett övergivits på grund av oro för sena neuropsykologiska toxiciteter. Användningen av högdos systemiska medel som metotrexat och cytarabin resulterar i likvärdiga frekvenser av återfall i centrala nervsystemet jämfört med kranial bestrålning.
– Mediastinalstrålning – Trots den höga frekvensen av mediastinal inblandning vid presentationen av lymfoblastiskt lymfom är mediastinalt återfall relativt sällsynt. I vissa protokoll ingår mediastinal bestrålning som en del av induktionsbehandlingen, även om nyttan av mediastinal bestrålning är oklar. Gynnsamma resultat har rapporterats för en regim som inkluderar mediastinal bestrålning, även om återfall observerades i mediastinum hos patienter som fick strålning till denna plats.
En retrospektiv serie från ett enda center av 43 patienter som uppnådde fullständig remission efter initial induktionskemoterapi inkluderade 19 som fick mediastinal bestrålning. Ingen av dessa patienter fick återfall i mediastinum. Av 24 patienter som inte fick mediastinalstrålning fick 8 återfall på denna plats. Denna analys är dock förvirrad eftersom majoriteten av patienterna som fick strålbehandling hade behandlats med HyperCVAD-induktion, och ingen skillnad i total eller sjukdomsfri överlevnad sågs för dem som fick mediastinalstrålning.
Aktuell evidens stöder inte användningen av mediastinalstrålning.
Prognostiska faktorer
Prognostiska faktorer för vuxna med lymfoblastiskt lymfom är dåligt definierade. Vissa rapporter har antytt ett sämre resultat för patienter med prekursor B-cellsfenotyp men detta har inte bekräftats i nyare retrospektiva studier. För dem med prekursor T-cellssjukdom har genetiska avvikelser beskrivits hos upp till 30 %, framför allt med inblandning av α- och β T-cellreceptor loci och 9p-deletion, men dessa har inte visat sig ha prognostisk betydelse. Genuttrycksprofilering har identifierat molekylära subtyper av prekursor T-cells lymfoblastisk sjukdom som är karakteristiska för olika stadier i thymocytmognaden och kan identifiera prognostiska undergrupper. Patienter med HOX11 verkar till exempel ha ett mer gynnsamt utfall, vilket möjligen kan ha att göra med den lägre frekvensen av uttryck av bcl-2. Genuttrycksprofiler som är associerade med TAL1 eller LYL1 är mer läkemedelsresistenta och har högre nivåer av bcl-2.
Före utvecklingen av det internationella prognostiska indexet (IPI) var de mest använda prognostiska faktorerna för lymfoblastiskt lymfom de som beskrevs vid Stanford University, som identifierade patienter som ”lågriskpatienter” om de antingen hade mindre än Ann Arbor-stadium IV-sjukdom eller Ann Arbor-stadium IV men utan involvering av benmärg eller det centrala nervsystemet och med en serumlaktatdehydrogenasnivå som var mindre än 1,5 gånger den övre gränsen för normalt. Femårsfrekvensen för återfall var 94 % i denna lågriskgrupp, jämfört med endast 19 % för alla andra patienter. IPI:s prognostiska värde har bekräftats i tre små studier. Även om dessa studier visar klart sämre överlevnad hos patienter med tre negativa faktorer, skiljde IPI inte mellan patienter med noll, en eller två faktorer, och dess kliniska användbarhet är därför begränsad. För närvarande finns det inga tillförlitliga uppgifter som stöder ett riskstratifierat tillvägagångssätt för denna sjukdom.
Nya medel
Nyligen framkomna bevis för att NOTCH-vägen är inblandad i prekursor T-cellssjukdom har inneburit att komponenter i denna väg är potentiella terapeutiska måltavlor. Komponenterna i denna väg konvergerar till mTOR-systemet (mammalian target of rapamycin). Blockering av mTOR- och NOTCH-vägarna in vitro resulterar i ett synergistiskt undertryckande av T-ALL , vilket tyder på att mTOR-hämmare kan spela en roll i behandlingen av T-cellsjukdomar.
Andra potentiella nya mål som identifierats genom genuttryck inkluderar CARD10, en familjemedlem i caspasrekryteringsdomänfamiljen som är involverad i apoptotisk signalering via NFκB.
Förstärkande aktivitet har beskrivits i T-ALL för nelarabin (Arranon), en prodrug som demetyleras i T-celler till 9-β-D-arabinofuranosyl-guanin (Ara-G). En fas II-studie i relapsed/refraktär T-ALL och T-LBL rapporterade en total svarsfrekvens på 41 %, med en fullständig svarsfrekvens på 31 % och en 20 % total överlevnad på 1 år. Dessa resultat var uppmuntrande, särskilt eftersom vissa patienter uppnådde tillräckligt långvariga remissioner för att kunna genomgå efterföljande stamcellstransplantation.
Finansiell information: Författaren har inga betydande ekonomiska intressen eller andra förbindelser med tillverkare av produkter eller leverantörer av tjänster som nämns i denna artikel
1. Projektet för klassificering av non-hodgkins lymfom: A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin’s lymphoms: A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group classification of non-Hodgkin’s lymphoms. Blood 89:3909-3918, 1997.
2. Swerdlow SH, Campo E, Harris NHL, et al: WHO Classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon, International Agency for Research on Cancer, 2008.
3. Raetz EA, Perkins SL, Bhojwani D, et al: Gene expression profiling reveals intrinsic differences between T-cell acute lymphoblastic leukemia and T-cell lymphoblastic lymphoma. Pediatr Blood Cancer 47:130-140, 2006.
4. Baleydier F, Decouvelaere A-V, Bergeron J, et al: T-cellreceptor genotyping and HX/TLX1 expression define three T lymphoblastic lymphoma subsets which might affect clinical outcome. Clin Cancer Res 14:692-700, 2008.
5. Nathwani BN, Diamond LW, Winberg CD, et al: Lymphoblastiskt lymfom: A clinicopathologic study of 95 patients. Cancer 48:2347-2357, 1978.
6. Murphy SB. Behandling av non-Hodgkins lymfom hos barn. Cancer Treat Rep 61:1161-1173, 1977.
7. Voakes JB, Jones SE, McKelvey EM: The chemotherapy of lymphoblastic lymphoma. Blood 57:186-188, 1981.
8. Colgan JP, Anderson J, Habermann TM, et al: Långtidsuppföljning av en CHOP-baserad regim med underhållskemoterapi och profylax för centrala nervsystemet vid lymfoblastiskt non-Hodgkins lymfom. Leuk Lymphoma 15:291-296, 1994.
9. Kaiser U, Uebelacker I, Havemann K: Non-Hodgkins lymfomprotokoll vid behandling av patienter med Burkitts lymfom och lymfoblastiskt lymfom: En rapport om 58 patienter. Leuk Lymphoma 36:101-108, 1999.
10. Anderson JR, Wilson JF, Jenkin RDT, et al: Childhood non-Hodgkin’s lymphoma. Resultaten av en randomiserad terapeutisk prövning som jämförde en 4-drogregim (COMP) med en 10-drogregim (LSA2-L2). N Engl J Med 308:559-565, 1983.
11. Coleman CN, Picozzi VJ, Cox RS, et al: Behandling av lymfoblastiskt lymfom hos vuxna. J Clin Oncol 4:1626-1637, 1986.
12. Slater DE, Mertelsmann R, Koriner B, et al: Lymphoblastiskt lymfom hos vuxna. J Clin Oncol 4:57-67, 1986.
13. Bernasconi C, Brusamolino E, Lazzarino M, et al: Lymphoblastiskt lymfom hos vuxna patienter; klinisk-patologiska särdrag och respons på intensiv multiagent kemoterapi analogt med den som används vid akut lymfoblastisk leukemi. Ann Oncol 1:141-160, 1990.
14. Woolner N, Burchenal JH, Liberman PH, et al: Non-Hodgkins lymfom hos barn. En lägesrapport om den ursprungliga patienten som behandlades med LSA2-L2-protokollet. Cancer 44:1990-1999, 1979.
15. Anderson JR, Wilson JF, Jenkin RDT, et al: Childhood non-Hodgkin’s lymphoma. Resultaten av en randomiserad terapeutisk prövning som jämförde en 4 läkemedelsregim (COMP) med en 10 läkemedelsregim (LSA2-L2). N Engl J Med 308;559-565, 1983.
16. Levine AM, Forman SJ, Meyer PR, et al: Framgångsrik behandling av konvolut T-lymfoblastiskt lymfom hos vuxna. Blood 61:92-99, 1983.
17. Weinstein HJ, Cassady JR, Levey R: Långtidsresultat av APO-protokollet (vincristin, doxorubicin och prednison) för behandling av mediastinalt lymfoblastiskt lymfom. J Clin Oncol 1:537-541, 1983.
18. Hoelzer D, Gokbuget N, Digel W, et al: Outcome of adult patients with T-lymphoblastic lymphoma treated according to protocols for acute lymphoblastic leukemia. Blood 99:4379-4385, 2002.
19. Thomas DA, O’Brien S, Cortes J, et al: Outcome with the hyperCVAD regimen in lymphoblastic lymphoma. Blood 104:1624-1630, 2004.
20. Jabbour E, Koscielny S, Cebban C, et al: Hög överlevnad med LMT-89-regimen vid lymfoblastiskt lymfom (LL), men inte vid T-cells akut lymfoblastisk leukemi (T-ALL). Leukemia 20:814-819, 2006.
21. Song KW, Barnett MJ, Gascoyne RD, et al: Primärbehandling av vuxna med T-cells lymfoblastiskt lymfom med hematopoetisk stamcellstransplantation ger gynnsamma resultat. Ann Oncol 18:535-540, 2007.
22. Bouabdallah R, Xerri L, Bardou V-J, et al: Role of induction chemotherapy and bone marrow transplantation in adult lymphoblastic lymphoma: En rapport om 62 patienter från ett enda center. Ann Oncol 9:619-625, 1998.
23. Jost LM, Jacky E, Dommann-Scherrer C, et al: Short-term weekly chemotherapy followed by high dose therapy with autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic and Burkitt’s lymphomas in adult patients. Ann Oncol 6:445-451, 1995.
24. Sweetenham JW, Santini G, Pearce R, et al: Högdosbehandling och autolog benmärgstransplantation för vuxna patienter med lymfoblastiskt lymfom: Resultat från den europeiska gruppen för benmärgstransplantation. J Clin Oncol 12:1358-1365, 1994.
25. LeGouill S, Lepretre S, Briere J, et al: Adult lymphoblastic lymphoma: En retrospektiv analys av 92 patienter under 61 år som ingick i LNH87/93-försöken. Leukemia 17:2220-2224, 2003.
26. van Imhoff GW, van der Holt B, MacKenzie MA, et al: Short intensive sequential therapy followed by autologous stem cell transplantation in adult Burkitt, Burkitt-like and lymphoblastic lymphoma. Leukemia 19:945-952, 2005.
27. Sweetenham JW, Santini G, Qian W, et al: High-dose therapy and autologous stem-cell transplantation versus conventional dose consolidation/maintenance therapy as post-remission therapy for adult patients with lymphoblastic lymphoma: Resultat av en randomiserad studie av European Group for Blood and Marrow Transplantation och United Kingdom Lymphoma Group. J Clin Oncol 19:2927-2936, 2001.
28. Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G, et al: An EBMT registry matched study of allogeneic stem cell transplants for lymphoma: Allogen transplantation är förknippad med en lägre återfallsfrekvens men en högre procedurrelaterad dödlighet än autolog transplantation. Bone Marrow Transplant 8:667-678, 2003.
29. Levine JE, Harris RE, Loberiza FR, et al: A comparison of allogeneic and autologous bone marrow transplantation for lymphoblastic lymphoma. Blood 101:2476-2482, 2003.
30. Dabaja BS, Ha CS, Thomas DA, et al: The role of local radiation therapy for mediastinal disease for adults with T-cell lymphoblastic lymphoma. Cancer 94:2738-2744, 2002.
31. Ferrando AA, Neuberg D, Staunton J, et al: Gene expression signatures define novel oncogenic pathways in T cell acute lymphoblastic leukemia. Cancer Cell 1:75-87, 2002.
32. Chan SM, Weng AP, Tibshirani R, et al: Notch-signaler reglerar positivt aktiviteten hos mTOR-systemet vid akut lymfatisk T-cellsleukemi. Blood 109:278-286, 2007.
33. DeAngelo D, Yu D, Johnson JL, et al: Nelarabine induces complete remissions in adults with relapsed or refractory T-lineage acute lymphoblastic leukemia or lymphoblastic lymphoma:Cancer and Leukemia Group B study 19801. Blood 109:5136-5142, 2007.