Bidil: rekontextualisering av rasdebatten

I juni 2007 var det två år sedan Food and Drug Administration (FDA) godkände BiDil, det första läkemedlet som godkändes för en specifik etnisk population, nämligen självidentifierade svarta. BiDil är dock fortfarande indraget i kontroverser om rasbaserad medicin. Denna kontrovers har framför allt utspelat sig i USA, men har viktiga konsekvenser i hela världen för den personaliserade medicinens utveckling. Det finns övertygande bevis för BiDils effektivitet. Ingen annan läkemedelskombination har under samma omständigheter visat sig ha en så stor överlevnadsfördel och en förbättring av tiden till första sjukhusvistelse och livskvalitet hos afroamerikaner med hjärtsvikt.1 Afroamerikaner är en minoritet med särskilt hög risk för hjärtsvikt. American College of Cardiologists, American Heart Association och andra2 (http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/112/12/e154) har accepterat dessa resultat och utfärdat rekommendationer i enlighet med bevisen. Ändå är det i dag endast en mycket liten andel3 av de afroamerikanska patienter som skulle kunna dra nytta av BiDil som för närvarande får det.

Den serie tidigare vetenskapliga och kliniska studier som ledde fram till African-American Heart Failure Trial (A-HeFT) och godkännandet av BiDil är välkända.1, 4, 5, 6, 7, 8, 9 De ger ett adekvat vetenskapligt underlag för att en klinisk prövning uteslutande skulle rekrytera svarta personer som identifierat sig själva som svarta. Efter utbrottet av kontroversen om rasbaserad medicin försvarade FDA starkt sitt beslut.10 Det råder knappast någon tvekan om att FDA agerade inom ramen för sitt mandat och i första hand i syfte att gynna den afroamerikanska gruppen hjärtsviktspatienter som inte hade något annat val. För att förstå BiDil-fallet och i förlängningen potentiella möjligheter och nackdelar med att marknadsföra läkemedel som riktar sig till specifika befolkningsgrupper intervjuade vi 18 nyckelpersoner, däribland forskare, kliniker som deltog i den kliniska prövningen A-HeFT, företrädare för grupper som stödde eller samfinansierade prövningen, däribland Association of Black Cardiologists, tillsynsmyndigheter vid FDA, etiker och ledningsgruppen för NitroMed, det företag som utvecklade BiDil. De åsikter som uttrycks här baseras på dessa intervjuer, på den publicerade litteraturen och på vårt eget perspektiv när det gäller att utforska ny teknik för att förbättra den globala hälsan.11, 12, 13 Vi fann att en mycket betydande del av diskursen faktiskt fokuserade på riskerna och hoten med rasbaserad medicin. Detta ämne har behandlats väl i litteraturen,14, 15, 16, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 och vi har sammanfattat farhågorna och rekommendationerna från våra uppgifter i tabell 1. Vi fann att denna oro i vissa fall verkar vara mycket snävt utformad och överskuggar det bredare sammanhang i vilket BiDil-fallet existerar. Vi drar slutsatsen att om man gör rasbaserad medicin till den definierande frågan i BiDil så förbiser man andra, mer övertygande perspektiv.

A-HeFT har lyft fram vikten av rekrytering av minoriteter i kliniska prövningar

Evidensbaserad medicin och empiriskt baserade observationer är standarder inom klinisk forskning. Att stratifiera kliniska prövningar utifrån kritiska variabler och berika kliniska prövningar med patienter från den subpopulation där behandlingen observerats som effektiv anses därför vara rimliga tillvägagångssätt.10, 29 I tabell 2 listas ett urval av aktuella prövningar som registrerats på ClinicalTrials.gov och som är berikade på grundval av ras, kön eller båda. Båda tillvägagångssätten uppmuntras av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA som, som en del av artikel 2.14.50 i en ansökan om nya läkemedel, kräver en analys efter ålder, kön och ras, och av National Institute of Health som i sitt ”Policy Statement on Inclusion of Race and Ethnicity in HHS Data Collection Activities” kräver att bidragsmottagare ska rapportera sina resultat efter ålder, kön och ras30 , 31 De finns också som en del av en större satsning för att avslöja orsakerna till de växande hälsoskillnaderna mellan ras- och etniska grupper i USA.29 Men som vi hörde från Dr. Keith Ferdinand, vetenskaplig chef för Association of Black Cardiologists: ”Tja, tidigare prövningar har inte fokuserat på minoritetsgrupper. Det kan finnas vissa nyanser i fråga om exponering, komplikationer, biverkningar, läkemedel, som inte kan förutsägas när man bara har en mycket begränsad undergrupp av de olika rasgrupperna som deltagit i prövningen”. I detta avseende anses A-HeFT vara en banbrytande studie som visade på vikten av rekrytering av minoriteter.

NitroMed trodde att de genom att fokusera på afroamerikaner, en traditionellt underförsörjd befolkningsgrupp i USA, skulle kunna bidra till att lindra skillnaderna i hälsa. Vi fann faktiskt att många av de etiska och sociala problem som togs upp efter A-HeFT kom som en överraskning för dem vars arbete var tänkt att ge en lösning på ett till synes olösligt medicinskt problem. Dr Anne Taylor, ordförande i styrkommittén för A-HeFT och huvudförfattare till artikeln i New England Medicine Journal, berättade för oss: ”Det finns ingen kontrovers om att studera ashkenazi-judiska kvinnor med bröstcancerundertryckande gener. Det finns ingen kontrovers om att studera afroamerikaner med njursjukdom relaterad till högt blodtryck. Det finns inte mycket kontroverser om att studera diabetes hos infödda amerikaner. Så varför kontroverserna kring BiDil? Hon trodde att det troligen hade att göra med finansieringskällan för A-HeFT: ”och oron var att industrin, på grund av denna finansiering från industrin, på ett eller annat sätt skulle främja rasism i vinstsyfte.”

Vinstsyfte bör inte användas som en hammare mot risktagande små och medelstora företag som NitroMed

Enligt NitroMed hittade de en nisch där de kunde utveckla en marknad och förbättra hälsan. Mike Sabolinski, tidigare Chief Medical Officer på NitroMed, förklarade: ”… när jag utifrån såg vad NitroMed hade gjort – nu finns det ungefär 5 miljoner patienter med hjärtsvikt i USA, och NitroMed har genom sin affärsmodell bestämt sig för att i princip ta itu med 750 000 av dessa patienter”. Mark Pavao, Senior VP of Marketing på Nitromed, sa till oss: ”Vi måste komma ihåg att vi säljer för en tiondel av den amerikanska möjligheten, inte 100 procent av den amerikanska möjligheten.”

Observerade NitroMed ras för att tjäna pengar? Även om det har hävdats att kommersiella möjligheter drev utvecklingen av BiDil,21 menar andra att detta bara är en återspegling av den skattemässiga verkligheten för läkemedelsutveckling.15 Läkemedelsindustrin är, mer än andra industrier, beroende av immaterialrättsligt skydd.32 NitroMed agerade inom ramen för denna kultur, samtidigt som man utvecklade en livräddande läkemedelskombination för en ofta försummad population. Ett av de mer omedelbara sätten att tillämpa personaliserad medicin är att ”återuppliva” läkemedel som tidigare dragits tillbaka från marknaden (eller som inte längre är patenterade) för att utveckla dem både för populationer som antingen inte är predisponerade för biverkningarna eller, som i det här fallet, för vilka effektiviteten kan påvisas i större utsträckning. Utan patent för ”användningsmetoder” av den typ som NitroMed har licensierat skulle det vara svårt att uppmuntra industrin att delta på detta område. Jay Cohn, forskaren bakom den ursprungliga utvecklingen av BiDil, sade: ”Inget vinstdrivande företag studerar billiga läkemedel”.

Raskontroversen är bara en av de många frågor som bidragit till BiDils låga försäljning

Och även om de ursprungliga försäljningsprognoserna för BiDil var ytterst optimistiska, får som tidigare nämnts för närvarande cirka 3 %3 av de afro-amerikanska patienterna, som skulle kunna gynnas av BiDil, detta läkemedel. BiDils misslyckande med att få fotfäste på marknaden och fånga läkarnas uppmärksamhet kan ha varit ett resultat av flera faktorer, bland annat en självbegränsad marknad, höga priser, rasdiskussionen, tillgången till generika, uteslutning från formuläret och polyfarmaci vid behandling av hjärtsvikt. Även om NitroMeds chefer anger marknadsföringsproblem som den främsta orsaken till BiDils låga försäljning, menar andra att det är en kombination av höga priser och utestängning från recept. BiDil har ett högt pris på 1,80 dollar per piller med ett genomsnittligt recept på 3,4 piller per dag och den genomsnittliga årskostnaden varierar mellan 1 400 och 2 800 dollar per år. NitroMed har kritiserats för det höga priset på BiDil. Kanske som ett resultat av detta har organisationer för administrerad vård inte inkluderat BiDil i sina formulär och i stället valt att ersätta patienterna för de billigare generiska komponenterna. Dessutom var BiDil fram till helt nyligen inte allmänt tillgängligt i viktiga receptbelagda planer för äldre i USA, en situation som fick vissa att betrakta detta som ”så motsägelsefullt mot evidensbaserad medicin och så extraordinärt att det väcker misstankar om institutionell rasism”.33 Båda dessa faktorer underblåser det etiska dilemma som många har tagit upp när det gäller att säkerställa tillgången till hälsoprodukter som härrör från farmakogenomik. Lämpliga politiska riktlinjer för hur man kompenserar för marknadssegmentering utgör en aktuell lucka som måste åtgärdas för att säkerställa lika tillgång till befolkningsbaserade terapier och genombaserade terapier.

Den FDA-regulatoriska processen har testats av BiDil: FDA har på ett övertygande sätt motiverat sina åtgärder, men det finns luckor i lagstiftningen

Istället för att fokusera snävt på ras behöver vi konstruktiva sätt att föra agendan framåt för att hitta fungerande lösningar på minoriteters hälsoproblem. I takt med att sekvensering av arvsmassan och skanning av enskilda nukleotidpolymorfismer (och nu även kopianummervariationer och andra storskaliga strukturella variationer) blir billigare, kan vi faktiskt åstadkomma en individanpassad medicin och frågan om ras kan bli ointressant. Under tiden måste man ta itu med bristerna i lagstiftningen för att mildra de problem som tagits upp i samband med BiDil. Hur hanterar vi till exempel personer som inte passar in i den ras/etniska profil som anges på en läkemedelsetikett, men som ändå reagerar på behandlingen? Bör vi kräva att företag som NitroMed genomför uppföljningsstudier för att fastställa den biologiska grunden för läkemedelsresponsen? Gregg Bloche föreslår: ”Det finns en möjlighet att läkemedelsföretag som får läkemedel godkända på grund av ras skulle kunna gå samman och säga att vi åtar oss att avsätta en viss procentandel av vår vinst från försäljningen av dessa läkemedel till uppföljande forskning för att fastställa vilka de biologiska faktorerna för dessa rasskillnader, om det finns några, kan vara. Och när jag säger biologiska menar jag miljömässiga och genetiska faktorer. I detta sammanhang är det uppmuntrande att NitroMed för närvarande frivilligt finansierar en pågående genetisk uppföljningsstudie som undersöker den potentiella genetiska grunden för reaktionen på BiDil.34 Frivilliga uppföljningsstudier kan dock endast genomföras om det finns incitament: Dr Howard McLeod, chef för UNC Institute for Pharmacogenomics and Individualized Therapy, säger att ”om NitroMed identifierar den genetiska grunden för responsen på BiDil bör detta utvidga marknaden”. Detta kommer att göra läkemedlet tillgängligt för fler människor och NitroMed kan då få tillbaka sina pengar”. McLeod föreslår därför att FDA, European Agency for the Evaluation of Medical Products och andra regleringsorgan bör skapa nya regleringskrav genom att skapa ”fas IV”-studier för att identifiera biomarkörer.

BiDil är en nödvändig språngbräda på den personaliserade medicinens bana

BiDil kommer inte att vara det sista terapeutiska läkemedlet som utvecklas och som använder sig av anrikning för en viss population. Det bör det verkligen inte vara, om vi ska följa vetenskapliga och evidensbaserade tillvägagångssätt med den etiska principen om välgörenhet. Som Bloche sa: ”Jag tror att det är oundvikligt, eftersom vi har olika fördelning av sjukdomar i olika befolkningsgrupper, att vi kommer att få se mer av den här typen av saker”. Det finns nu andra. DeCODE Genetics studerar för närvarande DG-031 (Veliflapon), som kan förebygga hjärtsvikt hos afroamerikanska patienter med en historia av hjärtinfarkt.35 Med hänvisning till behovet av att omformulera DG-031 (Veliflapon) har DeCODE Genetics tillfälligt avbrutit den kliniska fas III-studien på ”självrapporterade” afroamerikaner med planer på att återuppta studien under nästa år.36, 37 Trots detta bekräftar upptäckten att en variant av den gen som kodar för leukotrien A4-hydrolas (LTA4H) ger en tredubbelt högre risk för hjärtinfarkt hos självidentifierade afroamerikaner, jämfört med europeiska och amerikanska kaukasiska kohorter38, 39 , att ras eller etnisk kategorisering (eller, som vi skulle föredra, geografisk härstamning) fortsätter att vara användbar och kan leda till stora genombrott. Detta är ett sätt på vilket vi ser en utveckling mot ett genomiskt tillvägagångssätt för att förklara legitima skillnader mellan befolkningsgrupper, vilket i slutändan kommer att bidra till en mogen förståelse av mänsklig mångfald och till att ras som begrepp överges.40 Detta upprepas i ett uttalande av Frederico Goodsaid, från Centre for Drug Evaluation and Research, FDA, som berättade följande: ”Personaliserad medicin kan i dag betyda att man har klassificeringar efter etnicitet. Personaliserad medicin bör i takt med att vi går framåt och vet mer och mer om vad dessa markörer är, successivt bli oberoende av etnicitet. Men vi måste börja med den kunskap om farmakogenomiska biomarkörer som vi har idag. Därför är etniska klassificeringar fortfarande viktiga i dagsläget.”