Biologi I

Mendel antydde att endast två alleler, en dominant och en recessiv, kan finnas för en viss gen. Vi vet nu att detta är en överdriven förenkling. Även om enskilda människor (och alla diploida organismer) endast kan ha två alleler för en given gen, kan flera alleler finnas på populationsnivå så att många kombinationer av två alleler observeras. Observera att när det finns många alleler för samma gen är konventionen att beteckna den vanligaste fenotypen eller genotypen bland vilda djur som vildtypen (ofta förkortat ”+”); detta anses vara standarden eller normen. Alla andra fenotyper eller genotyper betraktas som varianter av denna standard, vilket innebär att de avviker från vildtypen. Varianten kan vara recessiv eller dominant i förhållande till vildtypens allel.

Ett exempel på flera alleler är pälsfärg hos kaniner (figur 1). Här finns det fyra alleler för c-genen. Wildtypversionen, C+C+, uttrycks som brun päls. Fenotypen för chinchilla, cchcch, uttrycks som en vit päls med svarta toppar. Himalayafenotypen, chchch, har svart päls på extremiteterna och vit päls i övrigt. Slutligen är albinofenotypen, eller fenotypen ”färglös”, cc, vit päls. I fall med flera alleler kan det finnas dominanshierarkier. I det här fallet är vildtypsallelen dominant över alla andra, chinchilla är ofullständigt dominant över Himalayan och albino, och Himalayan är dominant över albino. Denna hierarki, eller alleliska serie, avslöjades genom att observera fenotyperna hos varje möjlig heterozygot avkomma.

Figur 1. Det finns fyra olika alleler för genen för kaninens pälsfärg (C).

Figur 2. Som framgår av jämförelsen mellan vildtypen Drosophila (vänster) och Antennapedia-mutanten (höger) har Antennapedia-mutanten ben på huvudet i stället för antenner.

Den fullständiga dominansen av en vildtyp-fenotyp över alla andra mutanter uppträder ofta som en effekt av ”dosering” av en specifik genprodukt, så att vildtyp-allelen levererar rätt mängd av genprodukten medan mutant-allelerna inte kan göra det. När det gäller allelserien hos kaniner kan den vilda typallelen ge en viss dos av pälspigment, medan mutanterna ger en lägre dos eller ingen alls. Intressant nog är Himalayafenotypen resultatet av en allel som producerar en temperaturkänslig genprodukt som endast producerar pigment i de kallare extremiteterna av kaninens kropp.

Alternativt kan en mutantallel vara dominant över alla andra fenotyper, inklusive vildtypen. Detta kan inträffa när den mutanta allelen på något sätt stör det genetiska budskapet så att även en heterozygot med en kopia av vildtypallelen uttrycker den mutanta fenotypen. Ett sätt på vilket den mutanta allelen kan störa är genom att förstärka funktionen hos genprodukten av vildtypen eller ändra dess fördelning i kroppen.

Ett exempel på detta är Antennapedia-mutationen i Drosophila (figur 2). I det här fallet utökar den muterade allelen genproduktens fördelning, och som ett resultat av detta utvecklar Antennapedia-heterozygoten ben på huvudet där antennerna borde vara.

Flera alleler ger läkemedelsresistens hos malariaparasiten

Malaria är en parasitsjukdom hos människor som överförs av infekterade honmyggor, bland annat Anopheles gambiae (figur 3a), och kännetecknas av cyklisk hög feber, frossa, influensaliknande symtom och svår anemi. Plasmodium falciparum och P. vivax är de vanligaste orsakerna till malaria, och P. falciparum är den mest dödliga (figur 3b). När P. falciparummalaria behandlas snabbt och korrekt har P. falciparummalaria en dödlighet på 0,1 procent. I vissa delar av världen har parasiten dock utvecklat resistens mot vanligt förekommande malariabehandlingar, så de mest effektiva malariabehandlingarna kan variera beroende på geografisk region.

Figur 3. Anopheles gambiae (a), eller den afrikanska malariamyggan, fungerar som vektor vid överföring till människor av den malariaförorsakande parasiten (b) Plasmodium falciparum, här visualiserad med hjälp av falskfärgad transmissionselektronmikroskopi. (kredit a: James D. Gathany; kredit b: Ute Frevert; falsk färg av Margaret Shear; skalbar data från Matt Russell)

I Sydostasien, Afrika och Sydamerika har P. falciparum utvecklat resistens mot malarialäkemedlen klorokin, meflokvin och sulfadoxin-pyrimetamin. P. falciparum, som är haploid under det livsstadium då den är smittsam för människor, har utvecklat flera läkemedelsresistenta mutantalleler av dhps-genen. Varierande grad av sulfadoxinresistens är förknippad med var och en av dessa alleler. Eftersom P. falciparum är haploid behöver P. falciparum endast en läkemedelsresistent allel för att uttrycka denna egenskap.

I Sydostasien är olika sulfadoxinresistenta alleler av dhps-genen lokaliserade till olika geografiska områden. Detta är ett vanligt evolutionärt fenomen som uppstår eftersom läkemedelsresistenta mutanter uppstår i en population och korsar sig med andra P. falciparum-isolat i närheten. Sulfadoxinresistenta parasiter orsakar avsevärda mänskliga problem i regioner där detta läkemedel används i stor utsträckning som ett receptfritt malariamedel. Som vanligt för patogener som förökar sig till ett stort antal inom en infektionscykel utvecklas P. falciparum relativt snabbt (inom ett tiotal år) som svar på det selektiva trycket från allmänt använda malarialäkemedel. Därför måste forskarna ständigt arbeta för att utveckla nya läkemedel eller läkemedelskombinationer för att bekämpa den världsomspännande malariabördan.

Multiple Alleles (ABO Blood Types) and Punnett Squares