US Pharm. 2016;41(12):HS16-HS19.
ABSTRACT: Marijuana, eller cannabis, anses allmänt vara en godartad substans utan negativa effekter, men cannabinoid hyperemesis syndrom (CHS) är en följd av kroniskt cannabisbruk. Kliniker bör starkt misstänka CHS hos långtidsanvändare av cannabis som uppvisar svårstoppat illamående och kräkningar och vars symtom lindras genom att bada i varmt vatten. Bristande svar på antiemetika bör bidra till diagnosen CHS. Den enda behandlingen för att framgångsrikt lösa CHS är avhållsamhet från cannabis, även om haloperidol studeras som ett potentiellt behandlingsalternativ. En patient som upplever CHS bör rådas att undvika cannabis eftersom fortsatt användning kommer att utlösa ytterligare symtom.
Marijuana, eller cannabis, är en naturprodukt som härrör från en hampaplant som är känd som Cannabis sativa; den betraktas vanligen som en godartad substans utan några negativa effekter.1 Cannabis kan rökas, förångas eller intas för berusning eller terapeutisk nytta, och den har använts i århundraden för dessa ändamål. Enligt 2014 års National Survey on Drug Use and Health använde >22 miljoner amerikaner cannabis under den föregående månaden, vilket gör denna substans till den vanligaste illegala drogen.2 Man förväntar sig att cannabisanvändningen i USA kommer att fortsätta att öka på grund av den ökande legaliseringsgraden.3 Enligt National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions är det dubbelt så troligt att invånare i stater som legaliserat medicinsk cannabis stöder cannabisanvändning som invånare i stater utan legalisering.4 För närvarande får cannabis användas för medicinska ändamål i 28 stater, och det får även användas för rekreation i åtta av dem. Se FIGUR 1 för information om lagligheten av cannabis i hela USA i skrivande stund.3,5,6 Förutom legalisering har 21 stater och District of Columbia avkriminaliserat innehav av små mängder cannabis. Medicinska nödsituationer relaterade till cannabisanvändning ökade med 29 % från 2009 till 2011; det är okänt om denna ökning berodde på cannabisens styrka, ökad legalisering eller andra faktorer.1
Den mänskliga kroppen har ett inneboende cannabinoidsystem, det så kallade endocannabinoidsystemet, som innehåller neurotransmittorer (t.ex. anandamid) som reglerar aptit, sömn, smärta, känslor och rörelser.7,8 Cannabinoid hänvisar till alla föreningar som påverkar cannabinoidreceptorer i kroppen. Receptorer som tjänar terapeutiska syften är bland annat cannabinoidtyperna 1 och 2 (CB1, CB2). CB1 finns i stora mängder i hjärnan och i mindre mängder i ryggmärgsvävnad och perifera nervvävnader, medan CB2 finns i stora mängder i perifera vävnader och i immunsystemet.8
Cannabis innehåller >100 kemikalier, varav delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) är den mest aktiva föreningen. Eftersom THC binder till CB1 är det THC som står för den berusande effekten av cannabis.1 Andra cannabinoider som finns i cannabis är bland annat cannabidiol och cannabigerol, som inte är psykoaktiva. På grund av det breda spektrum av aktiviteter som det intrinsiska systemet påverkar har många människor använt cannabinoider för berusning och i terapeutiska syften.
Cannabinoid Hyperemesis Syndrome
Cannabis har använts för att främja aptiten vid behandling av hiv/aids-associerad anorexi och svält och för att lindra kemoterapiinducerat illamående och kräkningar. Även om cannabis kan användas för att behandla illamående och kräkningar kan det också orsaka ett paradoxalt syndrom av illamående och kräkningar som kallas cannabinoid hyperemesis syndrom (CHS). CHS är en klinisk diagnos som kännetecknas av kroniskt cannabisbruk.9 Ett unikt kännetecken för CHS är cykliskt illamående och kräkningar som inte kan svara på vanlig antiemetisk behandling men som kan reagera på tvångsmässiga varma bad.3,9 I den första fallrapporten som dokumenterade CHS (2004) beskrevs nio patienter i Australien. Kronisk cannabisanvändning förekom före presentationen och symtomen omfattade illamående och kräkningar. De flesta patienterna rapporterade att de badade i varmt vatten för att lindra symtomen. Om man slutade använda cannabis ledde det till att sjukdomen försvann, medan de patienter som fortsatte att använda cannabis förblev sjuka.10 Sedan dess har ytterligare fallrapporter och serier publicerats som ytterligare beskriver CHS; inga randomiserade, kontrollerade studier har dock utvärderat eller definierat det.
I Colorado har antalet fall av CHS fördubblats sedan 2009, då cannabis legaliserades där.3 Det är dock viktigt att notera att CHS ofta inte uppmärksammas av kliniker, vilket kan leda till en omfattande och kostsam utredning av patienten. Diagnosen kan vara utmanande, och CHS kan feldiagnostiseras som många andra sjukdomar, inklusive cykliskt kräkningssyndrom (CVS). Även om vissa patienter som använder marijuana uppvisar CVS finns det flera särskiljande faktorer mellan CVS och CHS. CVS innebär vanligtvis en personlig eller familjehistoria av migrän, en historia av psykiatriska störningar och en avsaknad av tvångsmässiga varma bad.11 Patienter med CHS kommer ofta till akutmottagningen (ED) på grund av symtom. En fallrapport av Soriano-Co och kollegor visade att patienter som diagnostiserats med CHS var mer benägna att ha frekventa klinikbesök, besök på akutmottagningen och sjukhusvistelser.12 I genomsnitt hade en patient haft fem besök hos en kliniker, sju besök på akutmottagningen och tre sjukhusvistelser innan diagnosen ställdes, vilket tyder på att patienter med CHS kunde ses i vilken vårdmiljö som helst.12 Diagnosen försvåras ytterligare av användningen av syntetiska cannabinoider, som till exempel K2, även känd som Spice, som inte kan detekteras vid drogscreening i urinen.13 CHS måste särskiljas från andra sjukdomar som orsakar illamående och kräkningar, och diagnosen är i allmänhet en uteslutningsdiagnos.
Patofysiologi
Det finns flera hypoteser om patofysiologin vid CHS; men på grund av de många aktiva kemikalierna i cannabis och förekomsten av olika verkningsställen är den definitiva patofysiologiska processen okänd. Dessutom är det inte alla cannabisanvändare som utvecklar CHS, vilket gör det ännu svårare att beskriva syndromet.
I låga doser är det känt att THC utövar en antiemetisk effekt, men vid tungt och kroniskt cannabisbruk ses motsatsen. Det har föreslagits att THC ackumuleras med tiden på grund av dess stora distributionsvolym. THC kan direkt aktivera CB1-receptorer i det enteriska nervsystemet och minska magmotiliteten, vilket ökar risken för illamående och kräkningar vid överdriven aktivering.9 Syntetiska cannabinoider, som efterliknar både effekten och strukturen hos THC, antas orsaka överstimulering av CB1-receptorn på grund av deras potenta agonisteffekter.14 Dessa CB1-receptorer finns också i hypotalamus och kan framkalla kräkningar genom att försämra termoregleringen, vilket leder till en potentiell lindring av symtomen genom varma bad.9,11
Riskfaktorer, kliniskt förlopp och diagnos
Chronisk cannabisanvändning är den främsta riskfaktorn för utveckling av CHS. En patients risk för CHS ökar med långvarig användning av cannabis.9 Daglig cannabisanvändning verkar vara mer sannolikt att orsaka CHS än mindre frekvent användning, men vilken mängd cannabis som helst kan dock leda till CHS.15
CHS har flera faser, som har klassificerats som preemetisk, hyperemetisk och återhämtning.9,16 Den preemetiska fasen, som kan pågå i månader till år, kännetecknas av illamående, rädsla för att kräkas och obehag i buken. Vanligtvis ökar cannabisanvändare sitt cannabisintag under den preemetiska fasen i ett försök att lindra illamåendet.11 Under den hyperemetiska fasen, som vanligtvis varar 24 till 48 timmar, upplever patienten frekvent illamående och kräkningar som är svåra till sin natur. Detta kan leda till viktförlust och akut uttorkning, vilket potentiellt kan resultera i prerenal svikt.17,18 Det ihållande illamåendet och kräkningarna kan leda till att elektrolytavvikelser utvecklas.
För att lindra symtomen kan patienterna börja med heta bad, dvs. stanna kvar i ett varmt bad eller en varm dusch i flera timmar.11 Detta är ett självlärt beteende som blir tvångsmässigt när patienten inser nyttan. Varmt bad kan hjälpa till med termoreglering och minskning av blodflödet till magen genom att påverka perifer vasodilatation och omfördelning från den splanchniska cirkulationen, vilket resulterar i minskade kräkningar.11 Tyvärr kan varmt bad öka risken för uttorkning och akut njursvikt.17 Varmt bad bör betraktas som ett patognomoniskt drag, eftersom det inte ses vid andra tillstånd som annars kan ha en liknande presentation. Patienterna avbryter vanligtvis heta bad när symtomen inte är närvarande och börjar igen när illamående och kräkningar återkommer efter framtida cannabisanvändning.
Många patienter söker läkarvård för sina symtom under den hyperemetiska fasen. Som ett resultat av detta kan patienterna genomgå omfattande negativa utredningar för olika andra tillstånd, såsom CVS, pankreatit och gastropares, som kan efterlikna vissa symtom på CHS. När illamåendet och kräkningarna avtar, vanligtvis inom 48 timmar, går patienten in i återhämtningsfasen. Återhämtningen kan sträcka sig från dagar till månader och är förknippad med upphörande av cannabisanvändning. Om patienten återupptar cannabis brukar symtomen återkomma.11
Det är viktigt att ta hänsyn till hur CHS påverkar en patients andra sjukdomstillstånd. Det finns fallrapporter om patienter med CHS som utvecklat CHS-relaterade medicinska problem utöver njursvikt. Gregoire och medarbetare beskrev en patient med en historia av bipolär mani och cannabisanvändning som utvecklade CHS.19 Patienten tillskrev litiumet de svårstoppade kräkningarna och slutade ta litiumet, och en manisk episod inträffade. Återinsättning av litium på sjukhuset utlöste inga ytterligare kräkningar, vilket tyder på att cannabis var den troliga orsaken.19
Diagnostiska kriterier för CHS har föreslagits. Långvarig cannabisanvändning är avgörande för diagnosen. Hur lång tid det tar att utveckla CHS varierar, men de flesta patienter visar sig 1 till 5 år efter kronisk cannabisanvändning. Om symtom som liknar dem som kännetecknar CHS uppträder före ett års kronisk cannabisanvändning bör diagnosen inte uteslutas. De viktigaste kännetecknen för CHS är svårt cykliskt illamående och kräkningar, upplösning av symtomen när man slutar med cannabis, lindring genom bad i varmt vatten, epigastrisk eller periumbilikal buksmärta och veckovis cannabisanvändning. Stödjande egenskaper som leder till en diagnos av CHS inkluderar ålder <50 år, viktminskning >5 kg, symtomuppkomst på morgonen, normala tarmvanor och normala fynd vid andra undersökningar.15 I TABELL 1 sammanfattas vanliga fynd som stöder diagnosen CHS.14
Möjliga behandlingar
Understödjande vård är indicerat för alla patienter som presenterar sig i den hyperemetiska fasen av CHS. Om patienten kan tolerera det rekommenderas oralt intag av vätska för hydrering. Vissa patienter kan inte tolerera oral hydrering på grund av överdriven kräkning, så intravenös vätska kan vara indicerat för volymdepletion i samband med uttorkning.11 Eftersom elektrolytstörningar kan förekomma vid kräkning är övervakning och ersättning av elektrolyter indicerat.
Kompulsivt hett bad är ett utmärkande inlärt beteende som patienterna kan använda sig av för att minimera symtom i samband med CHS. Som diskuterades tidigare kan varmt bad hjälpa till med termoreglering. En annan teori är att perifer vasodilatation och omfördelning från den splanchniska cirkulationen kan minska blodflödet till magsäcken, vilket resulterar i minskade kräkningar.11 En enda fallrapport har indikerat att lindringen av symtomen genom varmt bad kan avta med tiden; detta fenomen verkar dock vara ovanligt.20
Antiemetika har använts utan framgång för att lindra symtomen vid CHS. Bristande svar på antiemetika bör få klinikern att misstänka CHS. I fallrapporter har patienter inte haft någon terapeutisk lindring av illamående och kräkningar med ondansetron, promethazin, klorpromazin eller metoklopramid.21 I en liten fallserie svarade 87,5 % av patienterna inte på standardbehandling med antiemetika.12
Haloperidol utövar antipsykotiska effekter genom att antagonisera dopamin-D2-receptorer i de mesolimbiska och mesokortikala vägarna. Haloperidol används traditionellt för att behandla agitation; det har dock använts framgångsrikt som antiemetikum inom allmän kirurgi och onkologi. D2-receptorer finns också i kemoreceptorernas utlösningszon, vilket kan förklara dessa antiemetiska egenskaper. Djurstudier tyder på att CB1 kan påverkas av haloperidol, vilket gör detta medel till ett potentiellt behandlingsalternativ.22,23 Witsil och Mycyk utvärderade denna hypotes retrospektivt hos fyra patienter med illamående och kräkningar som var refraktära mot standardantiemetisk behandling.21 Alla patienter fick lindring inom 1-2 timmar efter att ha fått haloperidol 5 mg i.v. 21,24 . Denna lilla fallstudie visar att haloperidol kan lindra CHS-relaterat illamående och kräkningar tillräckligt för att förhindra sjukhusinläggning, vilket kan leda till kostnadsbesparingar för hälso- och sjukvårdssystemet.19 Risken för QTc-förlängning med haloperidol måste beaktas, särskilt hos patienter med elektrolytstörningar till följd av överdriven kräkning. Ytterligare studier är motiverade för att fastställa haloperidols plats i terapin och dess optimala dosering.
Cannabisavvänjning är den enda behandling som lindrar och förebygger symtom i samband med CHS. I studien som först beskrev CHS resulterade abstinens från cannabis i att illamående och kräkningar upphörde hos sju av tio patienter, medan de övriga fortsatte att lida av pågående sjukdom. Tre av de sju patienterna återupptog senare sin cannabisanvändning och symtomen återkom inom några månader.10 Dessa resultat har upprepats i nyligen publicerade fallrapporter.12,25 Patienterna bör utbildas om att sluta med cannabis som symtomlindrare, och resurser för att hjälpa till med att sluta med cannabis bör tillhandahållas.
Slutsats
När cannabis legaliseras i fler delstater är det troligt att användningen av cannabis kommer att öka och att fler fall av CHS kommer att rapporteras. Kliniker bör misstänka CHS hos patienter som presenterar sig med en historia av användning av cannabis eller syntetiska cannabinoider och symtom inklusive svårstoppat illamående och kräkningar, tillsammans med rapporter om användning av varma bad för symtomkontroll. Denna misstanke kan förhindra omfattande och kostsamma utredningar för andra tillstånd. Apotekare har en roll när det gäller att ge råd till patienter om de risker som är förknippade med cannabisanvändning och hänvisa patienter med CHS-symtom till lämplig uppföljning. Fallrapporter i litteraturen har identifierat riskfaktorer för CHS. Tyvärr är CHS relativt underrapporterat och dess exakta mekanism är okänd. Diagnostik och behandling av CHS baseras för närvarande på små fallrapporter. Informationen bör fortsätta att utvärderas allteftersom den blir tillgänglig för att säkerställa lämplig behandling.
1. Nationella institutet för drogmissbruk (NIDA). Vad är marijuana? www.drugabuse.gov/publications/research-reports/marijuana/what-marijuana. Tillgänglig 25 augusti 2016.
2. NIDA. Vad är omfattningen av marijuanaanvändning i USA? www.drugabuse.gov/publications/research-reports/marijuana/what-scope-marijuana-use-in-united-states. Accessed August 25, 2016.
3. Kim HS, Monte AA. Colorados legalisering av cannabis och dess effekt på akutvård. Ann Emerg Med. 2016;68:71-75.
4. Cerdá M, Wall M, Keyes KM, et al. Medical marijuana laws in 50 states: investigating the relationship between state legalization of medical marijuana and marijuana use, abuse and dependence. Drug Alcohol Depend. 2012;120:22-27.
5. CNN Money. Där hasch är lagligt. http://money.cnn.com/interactive/news/economy/marijuana-legalization-map/index.html. Accessed August 25, 2016.
6. Marijuana Policy Project. 2016 marijuana policy reform legislation. www.mpp.org/states/key-marijuana-policy-reform. Accessed November 13, 2016.
7. NIDA. Hur ger marijuana sina effekter? www.drugabuse.gov/publications/research-reports/marijuana/how-does-marijuana-produce-its-effects. Accessed August 2016.
8. Manzanares J, Julian MD, Carrascosa A. Role of the cannabinoid system in pain control and therapeutic implications for the management of acute and chronic pain episodes. Curr Neuropharmacol. 2006;4:239-257.
9. Galli JA, Sawaya RA, Friedenberg FK. Cannabinoid hyperemesis syndrom. Curr Drug Abuse Rev. 2011;4:
241-249.
10. Allen JH, de Moore GM, Heddle R, Twartz JC. Cannabinoid hyperemesis: cyklisk hyperemesis i samband med kroniskt cannabismissbruk. Gut. 2004;53:1566-1570.
11. Ruffle JK, Bajgoric S, Samra K, et al. Cannabinoid hyperemesis syndrome: an important differential diagnosis of persistent unexplained vomiting. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2015;27:1403-1408.
12. Soriano-Co M, Batke M, Cappell MS. Cannabishyperemesis-syndromet som kännetecknas av ihållande illamående och kräkningar, buksmärta och tvångsbadande i samband med kroniskt marijuanabruk: en rapport om åtta fall i USA. Dig Dis Sci. 2010;55:3113-3119.
13. Ukaigwe A, Karmacharya P, Donato A. A gut gone to pot: a case of cannabinoid hyperemesis syndrome due to K2, a synthetic cannabinoid. Case Rep Emerg Med. 2014;2014:167098.
14. Hopkins CY, Gilchrist BL. Ett fall av cannabinoid hyperemesis syndrom orsakat av syntetiska cannabinoider. J Emerg Med. 2013;45:544-546.
15. Simonetto DA, Oxentenko AS, Herman ML, Szostek JH. Cannabinoid hyperemesis: en fallserie med 98 patienter. Mayo Clin Proc. 2012;87:114-119.
16. Lu ML, Agito MD. Cannabinoid hyperemesis syndrom: Marijuana är både antiemetiskt och proemetiskt. Cleve Clin J Med. 2015;82:429-434.
17. Habboushe J, Sedor J. Cannabinoid hyperemesis acute renal failure: a common sequela of cannabinoid hyperemesis syndrome. Am J Emerg Med. 2014;32:690.e1-e2.
18. Srihari P, Liu M, Punzell S, et al. Cannabinoid hyperemesis syndrome associated with compulsive showering and acute kidney injury. Prim Care Companion CNS Disord. 2016;18(1).
19. Gregoire P, Tau M, Robertson D. Cannabinoid hyperemesis syndrome and the onset of a manic episode. BMJ Case Rep. 2016;2016.
20. Bagdure S, Smalligan RD, Sharifi H, Khandheria B. Avtagande effekt av tvångsbadning vid cannabinoid hyperemesis. Am J Addict. 2012;21:184-185.
21. Witsil JC, Mycyk MB. Haloperidol, en ny behandling för cannabinoid hyperemesis syndrom. Am J Ther. 2014 Nov 12 .
22. Schulze DR, Carroll FI, McMahon LR. Interaktioner mellan dopamintransportörer och cannabinoidreceptorligander i rhesusapor. Psychopharmacology (Berl). 2012;222:425-438.
23. Desai RI, Thakur GA, Vemuri VK, et al. Analys av tolerans och beteendemässigt/fysiskt beroende under kronisk behandling med CB1-agonister: effekter av CB1-agonister, antagonister och icke-cannabinoida läkemedel. J Pharmacol Exp Ther. 2013;344:319-328.
24. Hickey JL, Witsil JC, Mycyk MB. Haloperidol för behandling av cannabinoid hyperemesis syndrom. Am J Emerg Med. 2013;31:1003.e5-e6.
25. Pélissier F, Claudet I, Gandia-Mailly P, et al. Cannabis hyperemesis syndrom på akutmottagningen: hur kan ett specialiserat missbruksteam vara användbart? En pilotstudie. J Emerg Med. 2016;51:544-551.