Central pontin och extrapontin myelinolys: de osmotiska demyeliniseringssyndromen | Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry

iv xmlns:xhtml=” Figur 1

En påminnelse om ponsens anatomi; även om den är inkluderad för att förtydliga de anatomiska termerna är det i själva verket en liten lesion som förekommer, vilket illustrerar hur lätt sådana lesioner kan missas vid en ytlig patologisk undersökning.

Mikroskopiskt visar lesionen degeneration och förlust av oligodendrocyter med bevarande av axonerna om inte lesionen är mycket avancerad.

Denna författare kan inte se värdet av att ändra terminologin för dessa tillstånd från de deskriptiva ”central pontine myelinolysis” och ”extra-pontine myelinolysis” till det vagare ”osmotic demyelination syndromes”. De ursprungliga författarna Adams, Victor och Mancall1 myntade termen central pontin myelinolysis efter noggrant övervägande. De anger var den huvudsakliga skadan är belägen, varifrån de neurologiska konsekvenserna av skadan kan härledas. Jag misstänker att mer än en gång har visualiseringen av en lesion i mitten av pons utlöst ett erkännande av CPM av ett kliniskt team. Termen demyelinisering undveks medvetet för att skilja detta tillstånd där myelinförlusten sker utan något uppenbart inflammatoriskt infiltrat från den inflammatoriska karaktären hos multipel skleros.

Ätiologi för CPM/EPM

Adams och kollegor1 hävdade att eftersom lesionerna var både symmetriska och konstant lokaliserade, vilket båda är kännetecken för toxiska eller metabola sjukdomar, så var etiologin i grunden biokemisk. De kunde inte uppskatta natriumets (Na+) roll eftersom mätning av serumelektrolyter inte var rutin i den kliniska behandlingen när dessa patienter samlades in (över 10 år på 1950-talet). Den enda elektrolytstörning som de noterade i sin ursprungliga artikel var hypokalemi, som upptäcktes hos en patient till följd av en förändring i EKG.

Tomlinson 1976 anses allmänt ha föreslagit att den snabba korrigeringen av Na+ var den etiologiska faktorn. Detta följdes upp av Laurenos (på hundar) och Kleinschmidt-DeMasters och Norenbergs (på råttor) djurförsök som övertygande visade att korrigeringshastigheten var den viktigaste orsaksfaktorn.4 Läsionerna hos hundar är praktiskt taget identiska med dem hos människor och det kliniska förloppet och manifestationerna är identiska. Djurstudierna är så övertygande att man kan betrakta den etiologiska faktorn som bortom allt tvivel. För att förstå hur det sker måste vi förstå vad som händer vid hyponatrémi.

Fysiologiska förändringar vid hyponatrémi och dess korrigering

Då vatten flyter fritt över blod-hjärnbarriären och cellmembranen kommer ett fall i serumnatrium (i avsaknad av en kompensatorisk ökning av andra osmoler) att leda till att vatten tränger in i hjärncellerna och därmed till att hjärnan svullnar. Skyddsmekanismer träder in under utvecklingen av serumhypotonicitet i alla celltyper för att bibehålla cellvolymen, en process som kallas ”regulatorisk volymminskning”. I hjärnan föregår den första skyddsmekanismen detta och är att interstitiell natriumrik vätska tvingas in i cerebrospinalvätskan (CSF) till följd av det hydrostatiska trycket.5,6 Hos råttan sker detta inom några minuter. Under de följande timmarna förloras kalium, och denna förlust är maximal efter 24 timmar. Den maximala katjonförlusten är 18 %, men detta skulle sätta en teoretisk gräns för överlevnadsbar hyponatrémi vid 103 mmol/l om förlusten av oorganiska joner var den enda tillgängliga mekanismen, och råttor kan precis som människor överleva Na+-koncentrationer under detta värde.

Det insågs att andra lösningsmedel bidrar och dessa är organiska osmoler (t.ex. myoinisotol, taurin och glutamat) som förloras under en dag till ett fåtal dagar, vilket gör cellen isotonisk i förhållande till den extracellulära vätskan och upprätthåller cellvolymen. Studier på råttor tyder på att denna process är avslutad inom 48 timmar (och därmed arbetsdefinitionen av akut respektive kronisk hyponatrémi). De jonkanaler som är involverade i elektrolytförskjutningarna i den första fasen av volymförändringen är ett område där det bedrivs aktiv forskning.7 De som är involverade i volymregleringen vid stabilt tillstånd – ”pump-läckagebalansmekanismen” – skiljer sig från de som är involverade i den ”regulatoriska volymminskningen” som svar på en hypoton utmaning samt från den ”regulatoriska volymökningen” som är involverad i en hyperton utmaning.

Den relativa proportionen av bidragen från organiska och oorganiska osmolyter som är involverade i den regulatoriska volymminskningen hos möss har beräknats. Kalium har störst betydelse (29 %), följt av klorid (19 %). Aminosyrorna (av vilka taurin, glutamin, glutamat, aspartat och glycin är särskilt betydelsefulla) bidrar med 15 %. Natrium är bara den fjärde mest betydelsefulla (13 %). Andra organiska osmolyter bidrar med resten.

Korrigering av hyponatemi

Reackumuleringen av elektrolyter som förlorats som svar på en hypertonisk miljö är inte samma process ”i omvänd ordning” som deras förlust vid anpassning till kronisk hyponatemi.

När de oorganiska jonskiftena har uttömts kommer cellen att krympa om tonicitetens ökningstakt är snabbare än den takt med vilken organiska osmoler kan syntetiseras och/eller transporteras in i cellen. Det verkar som om oligodendrocyter är särskilt sårbara för död, förmodligen på grund av volymförlust. Det är kanske här som patientens näringsstatus spelar in, eftersom den försämrar förmågan att regenerera organiska osmoler. För närvarande kan vi inte bedöma denna förmåga, och därför är det egentligen inte möjligt att fastställa en tröskel för förändringshastighet som kan garanteras vara allmänt säker. Rekommendationer för säkra nivåer av Na+-höjning baseras på djurmodeller och publicerade serier av CPM.

Det är med en känsla av oundviklighet som man läser om en roll för apoptos som föreslås i någon sjukdom. Det är dock väl etablerat att den ihållande fysiska krympning av celler som induceras av hypertonisk stress leder till celldöd i en mängd olika celltyper. Oligodendrocyter är särskilt sårbara för apoptos i ett antal sjukdomstillstånd – ett särskilt slående exempel är hypoxiska hjärnskador hos spädbarn. Det finns faktiskt vissa bevis för apoptos vid CPM. I en nekropsstudie av förhållandet mellan pro- och antiapoptotiska markörer tycktes det ha skett en förskjutning till förmån för apoptos i oligodendrocyter (de apoptosrelaterade dödsmarkörerna – dödsreceptor 3, Bax och Bak – uppvisade alla blygsamma ökningar).8 Det är intressant att notera att apoptos rekryterar en särskild kaliumkanal (kaliumkanalen med två pordomäner) som används för homeostatisk volymreglering. Är det möjligt att osmotisk stress via aktivering av dessa jonkanaler leder till oavsiktlig utlösning av den apoptotiska kaskaden?

Hantering av hyponatrémi

”Damned if we do, damned if we don’t” var en författares åsikt i en utmärkt översiktsartikel om hanteringen av hyponatrémi, där han hänvisade till dilemmat med snabb kontra långsam korrigering.5 Andra har diskuterat hanteringen av hyponatrémi i en kritisk översikt.9 De påpekar att man inte kan lösa detta hanteringsdilemma genom att balansera incidensen av CPM hos dem som behandlas snabbt med mortaliteten av hyponatrémiskt hjärnödem som behandlas ”för långsamt”, eftersom man inte vet om patienterna i den sistnämnda gruppen skulle ha överlevt med en snabb behandling; de kan i själva verket ha varit bortom räddning. Endast två av de 200 fall av CPM som granskats i litteraturen inträffade som en följd av snabb korrigering av akut hyponatrémi som utvecklades efter intagningen på sjukhus, båda hos patienter efter prostatektomi som hade fått glycininfusion i blåsan och som båda var hyperammonemiska.

Det är en vanlig erfarenhet hos allmänläkare att den snabba ökningen av Na+-koncentrationen under den första behandlingsdagen, även om man undviker hypertonisk saltlösning och har för avsikt att övervaka en gradvis ökning av Na+, kan vara överraskande stor: Na+-koncentrationen verkar ”springa iväg”. Detta händer även i djurmodeller.

Mortalitet vid allvarlig hyponatrémi

I de flesta serier är mortaliteten vid allvarlig hyponatrémi mellan 40-50 %. Några få serier, särskilt i utvalda undergrupper, t.ex. på intensivvårdsavdelningen (ITU), har en lägre men ändå betydande mortalitet på ca 10-20 %.

Denna höga mortalitet har fått vissa författare att hävda att mortaliteten ökar vid långsam korrigering och att det handlar om att ”balansera” denna mortalitet mot risken för att framkalla CPM/EPM. Deras slutsatser har dock mötts av betydande kontroverser.4,6,9 Logiken i detta argument har ifrågasatts eftersom man inte kan anta att en snabb korrigering av allvarlig symtomatisk hyponatrémi hos en patient kommer att leda till återhämtning – många av dessa patienter är redan hjärndöda på grund av hjärnödem när de presenteras och kan inte längre räddas hur de än hanteras.

Bedömning av orsaken till hyponatrémi

Det är inte ovanligt att orsaken till hyponatrémi förblir något oklar vid den tidpunkt då en neurologisk konsultation söks.

Pseudohyponatrémi

Pseudohyponatrémi är ett problem som inte helt har försvunnit i Storbritannien. Om en betydande icke vattenhaltig fas ingår i den provtagna serumvolymen kommer Na+-resultatet att spädas ut i enlighet med detta. Det är värt att diskutera detta med din MLSO; på vårt sjukhus har blodgasanalysatorn en direktmätande Na+-elektrod som kan kringgå problemet. Det beskrivs klassiskt i hyperlipidaemiska tillstånd, där hypertriglyceridemi är den viktiga faktorn, och vid multipelt myelom (administrering av intravenöst immunglobulin har potential att efterlikna detta)

Syndrom av olämplig ADH (SIADH)

Detta kan vara överdiagnostiserat. I en retrospektiv serie av patienter som tagits in med allvarlig hyponatemi kontrollerades sällan urinens osmolalitet eller natrium i urinen, och ”det är svårt att se hur orsaken till hyponatemi skulle kunna fastställas tydligt”. Avgörande för diagnosen är euvolaemi, normal njurfunktion och avsaknad av hypotyreos eller Addisons hypoadrenalism.

Cerebral saltförlust

Detta förekommer mest karakteristiskt vid subarachnoidalblödning. Dess existens har alltid varit något kontroversiell

Behandling av akut hyponatrémi

Den godartade konsekvensen av snabb korrigering av akut hyponatrémi illustreras av en retrospektiv rapport om avsaknaden av några följder av snabb korrigering av allvarlig symtomatisk akut hyponatrémi i 27 episoder hos 13 patienter med psykogen polydipsi.10 Trots snabba och stora ökningar av natrium i serum hade ingen av patienterna neurologiska följder. Svårigheten i klinisk praxis är att det är ytterst svårt att bedöma hyponatrémins kronicitet hos den patient som läggs in med svår hyponatrémi, så om det finns något tvivel bör man anta att hyponatrémins kronicitet är kronisk snarare än akut.

Behandling av kronisk hyponatrémi

De flesta författare tycks vara överens om att korrigeringen av akut hyponatrémi kan vara snabb; när det gäller kronisk hyponatrémi har rekommendationerna uppvisat en tydlig trend (tabellerna 3 och 4, fig. 4). Diskussioner med kollegor tyder på att siffran på högst 10 mmol/l/dag är den ”konsensus”-siffra som de flesta neurologer bär med sig i huvudet. Den senaste rekommendationen är inte mer än 8 mmol/l/dag. Vissa föreslår att patienten stabiliseras i ett milt hyponatraemiskt tillstånd efter den första korrigeringen. Laureno och Karp menar att ”det kan vara omöjligt att definiera en korrigeringsnivå som alltid är helt riskfri”. This problem is compounded as the treating physician has only indirect control over the rate of Na+ rise which may correct faster despite their best intentions.

There is no better example of the axiom that disorders of a metabolic nature should be treated at a rate commensurate with the rate at which they have developed. One should probably include any potassium (K+) correction in the total daily correction. Korrigering till hypernatraemiska koncentrationer bör definitivt undvikas: varför lägga till skada till skada?

Andra metaboliska etiologier

Hypernatraemi hade redan rapporterats i samband med CPM före en banbrytande studie av brännskadade patienter med CPM som bestämt fastställde hypernatraemi som ett samband.

Hypokalemi har rapporterats som en möjlig utlösande faktor. Eftersom även det lägsta serum K+ som är förenligt med livet a priori inte kan ge upphov till en mycket betydande förändring av den effektiva osmolaliteten, har den dock inte fått den uppmärksamhet som den kanske förtjänar. En genomgång av publicerade fall 1994, där värdena för både Na+ och K+ angavs, visade att 66 av de 74 fall som rapporterades var hypokalaemiska.11

Betydelsen av andra elektrolyter är mindre säker: samband med hypofosfatemi, magnesium- och litiumterapi har alla föreslagits, men i alla fall fanns antingen hyponatrémi eller så mättes inte Na+ i början av sjukdomen.