Huvudresultat
Denna studie visar att både SGA och fördröjd tillväxt är förknippade med accelererad tillväxt vid två års ålder och förändrade kardiovaskulära mätningar vid sex års ålder. Effektskattningarna av de observerade sambanden var högre för SGA än för fördröjd tillväxt. Det mest intressanta är att betydande associationer hittades mellan foster med en bromsad tillväxt men normal födelsevikt och accelererad tillväxt vid två års ålder och kardiovaskulära utfall vid sex års ålder.
Styrkor och begränsningar
Den främsta styrkan i denna studie var den omfattande prospektiva datainsamlingen om fostertillväxt, barndomshälsa och miljöinflytande. Detta gjorde det möjligt för oss att justera för flera förväxlingsfaktorer och undersöka effekterna av fostertillväxt vid tre olika tidpunkter (dvs. vid förlossning och vid två och sex års ålder) i ett stort urval av 7959 deltagare.
Följdata vid sex år fanns tillgängliga för 65 % av vår studiepopulation. De som inte ingick i studien var oftare lågutbildade, hade högre prevalens av multiparitet, rökte oftare och använde mindre ofta folsyra under graviditeten (Additional file 5: Tabell S2). En mer hälsosam population inkluderades därför i vår studie, vilket kan ha infört en selektionsbias och kan påverka generaliserbarheten av våra resultat.
Eskattning av fostervikten med ultraljud och Hadlockformeln har ett genomsnittligt absolut fel på 8-13 % beroende på fostrets storlek . Det finns dock en risk för överskattning i graviditeter med misstänkt stort foster för gestationsålder (LGA) och en underskattning i graviditeter med misstänkt SGA . Eftersom den definition av bromsad tillväxt som användes i den här studien är baserad på percentilerna av EFW kan detta ha lett till felklassificering. I så fall skulle sambanden mellan fördröjd tillväxt och våra resultat ha varit snedvridna mot noll. Därför kan våra associationer återspegla underskattningar. Dessutom kan avvikelser i tillväxten också bero på slumpmässiga mätfel i ultraljudstekniken. Därför beslutade vi att inte undersöka en minskning av tillväxten på mindre än 30 percentiler med den nackdelen att det är en utmaning att klassificera ett foster som ett foster med tillväxtavbromsning om EFW under andra trimestern är p40 eller lägre.
Då vi bedömde EFW under graviditetens andra trimester bedömdes inte en eventuell tillväxtavbromsning före den 20:e graviditetsveckan och missades därför. I händelse av tidig tillväxtfördröjning med normal tillväxt under graviditetens andra och tredje trimester kan detta ha lett till felklassificering. Ett foster skulle felaktigt tilldelas gruppen utan retardation, vilket skulle underskatta våra resultat.
Tolkning
En av de viktigaste slutsatserna i denna studie är att nyfödda med en retardation av tillväxtkurvan har i en ökad risk för accelererad tillväxt och förändrade kardiovaskulära utfall vid 6 års ålder trots att 90 % av nyfödda med retardation av tillväxten föds AGA. I den här studien definierade vi en fördröjd tillväxt oberoende av födelsevikt eller andra mätningar under graviditeten, t.ex. fostrets bukomfång under 5:e percentilen, pulsatilitetsindex för navelsträngen eller den mellersta cerebrala artären eller biomarkörer. Eftersom det inte finns något samförstånd om hur mycket en tillväxtkurva måste avvika innan den kan betecknas som en avvikande tillväxtkurva användes flera gränsvärden baserade på en minskning av tillväxten uttryckt i percentiler. En nackdel med detta tillvägagångssätt är att viktförändringen per percentil inte är konstant utan ökar mot de mer glest befolkade ytterligheterna av en fördelning. Ett foster som initialt befinner sig på den 90:e percentilen i en viktfördelning och som slutar på den 50:e percentilen har därför, uttryckt i uppskattad fostervikt, en mer bromsad tillväxt jämfört med ett foster som initialt befinner sig på den 70:e percentilen och som slutar på den 30:e percentilen. Endast en del av de nyfödda som föddes små för gestationsåldern hade en bromsad tillväxt, som varierade mellan 15,9 och 32,8 % beroende på vilken gräns som användes. Det faktum att gruppen SGA-foster är en heterogen grupp bestående av foster som är konstitutionellt små och foster med en tillväxtavbromsning är välkänt och accepterat. I tidigare forskning om SGA gjordes olika försök att stratifiera dessa två grupper genom att beräkna det ponderala indexet, använda ett syskons födelsevikt som referens eller använda skräddarsydda diagram eller prognosmodeller . I alla dessa studier fokuserades dock uppmärksamheten enbart på SGA-neonatal, där den långsamma tillväxten endast är en form av SGA. Neonatala barn som föds med AGA har inte undersökts, medan denna studie visar att 88,9-90,7 % av de neonatala barnen med tillväxtavbromsning föddes med AGA och att 6,9-17,4 % av alla foster som föds med AGA i själva verket har en tillväxtavbromsning. Trots dessa höga procentsatser hittades betydande samband mellan bromsad tillväxt och accelererad tillväxt och förändrade kardiovaskulära mätningar under barndomen. Redan under graviditeten har foster med en bromsande tillväxtkurva ett högre pulsatilitetsindex i navelartären jämfört med foster utan tillväxtbegränsning (p < 0,01). En känslighetsanalys utfördes där man upprepade analysen i endast tillväxtdecelererande foster födda med AGA, vilket gav samma resultat (data visas inte). Detta tyder på att tillväxtavbromsade nyfödda födda AGA bör betraktas som en högriskgrupp med mer betoning behövs i framtida forskning.
Effektskattningarna av associationerna på accelererad tillväxt vid två års ålder och kardiovaskulära mätningar vid sex års ålder var högre för SGA-barn jämfört med barn med tillväxtavbromsning. Man kan anta att detta innebär att födelsevikten, slutpunkten för ett tillväxtmönster, är viktigare än själva tillväxtmönstret. Det kan dock också vara så att effekterna inte är mätbara ännu om fostret inte nådde en viss nedre gräns för födelsevikten (dvs. en tröskeleffekt). Skillnaden i födelsevikt mellan SGA-neonat och neonat med tillväxtfördröjning skulle kunna förklara varför man fann samband med förlossningsutfallet för SGA-neonat men inte för neonat med tillväxtfördröjning. SGA-neonatörer föddes oftare genom akut kejsarsnitt eller instrumentell förlossning jämfört med tillväxtdecelererade neonatörer. På grund av sin låga födelsevikt är SGA-neonatal mer benägna att drabbas av fosterdrama, vilket medför en ökad risk för kramper, luftvägssjukdomar, hypoglykemi och hyperbilirubinemi vid intagning på neonatalvårdsavdelningen jämfört med AGA-neonatal. Denna förutseende skulle kunna ha påverkat den praktiserande läkaren genom att sänka tröskeln för när ett akut kejsarsnitt ska utföras. Detta skulle också förklara varför för tidig födsel före 37 veckors graviditet förekommer oftare hos SGA-foster jämfört med tillväxthämmade foster (3,9 % jämfört med 2,7 %, tabell 1). Delvis kommer detta att vara iatrogent på grund av vetskapen om att fostret är SGA. Denna tendens att ingripa tidigare kan vara en förklaring till varför SGA-neonatal oftare förlöses genom vaginal instrumentell förlossning eller kejsarsnitt, i närvaro men kanske också i avsaknad av icke-säkerställande övervakning av fosterhjärtfrekvensen, men mindre ofta har en APGAR-poäng under sju efter fem minuter. Detta är inte fallet för FGR-foster eftersom majoriteten av dessa foster föddes med AGA. I neonatalmodellen där vi dessutom justerade för födelsevikt förblir dock effekten på akut kejsarsnitt och intagning på NICU-avdelningen signifikant, vilket innebär att andra faktorer än födelsevikten har betydelse.
Både tillväxtavbromsning såväl som SGA var förknippade med en ökad risk för accelererad tillväxt under de två första levnadsåren. Accelererad tillväxt är förknippad med fetma senare i livet som ger upphov till försämrad kardiovaskulär hälsa . Särskilt hos dem som föds med låg födelsevikt . Detta stämmer överens med vår studie där SGA-neonatal, som hade en högre risk för accelererad tillväxt jämfört med tillväxtfördröjda neonatal, också hade sämre kardiovaskulära resultat. Man skulle också kunna förklara sambanden mellan SGA och kardiovaskulära utfall med kroppsstorlek eftersom barn som föds med SGA ofta har ett lägre BMI jämfört med sina jämnåriga.
Växtfördröjning är inte bara begränsad till mitten och slutet av graviditeten. Embryonal tillväxt och utveckling under graviditetens första trimester är avgörande för organogenesen av fostrets kardiovaskulära system. Försämrad tidig tillväxt har också visat sig vara förknippad med en negativ kardiovaskulär riskprofil hos barn vid 6 års ålder . Om fetal tillväxtbegränsning inträffar under tidig graviditet justeras ofta gestationsåldern i enlighet med kron-rum-längden. Efter justeringen kan den fetala tillväxten förefalla lämplig även om det nyfödda barnet borde ha klassificerats som SGA med de långtidsekvenser som visas i denna artikel. Därför behövs mer uppmärksamhet på fetal tillväxtbegränsning under hela dräktigheten och inte bara under graviditetens andra hälft.
Nej bara SGA-neonatörer utan även tillväxtfördröjda neonatörer med normal födelsevikt hade en annorlunda kardiovaskulär profil vid sex års ålder, vilket visades av skillnader i aortakroppens diameter och vänsterkammarens massa. Det är väl etablerat att låg födelsevikt är förknippat med dålig kardiovaskulär hälsa senare i livet, men det faktum att även tillväxtmönstret är en riskfaktor oberoende av födelsevikten är ett viktigt resultat. En mindre aortikarotdiameter är förknippad med ventrikulär utflödesobstruktion och eventuellt utveckling av högt blodtryck senare i livet. Även om det är annorlunda att relatera dessa mätningar till exakt hjärtfunktion senare i vuxenlivet, tyder våra resultat starkt på att neonatala barn som växer långsammare trots sin normala födelsevikt redan har en mindre optimal kardiovaskulär profil, vilket motiverar uppföljning och ytterligare undersökningar.