I det globala politiska sammanhanget gjordes doktrinen som ett svar på risken för ett generaliserat krig, som hotades på grund av att Sovjetunionens latenta hot blev inblandat i Egypten efter Suezkrisen. I kombination med det maktvakuum som lämnades efter den brittiska och franska maktens nedgång i regionen efter att USA protesterat mot deras allierades agerande under Suezkriget, ansåg Eisenhower att den starka position som krävdes för att förbättra situationen ytterligare komplicerades av de ståndpunkter som intogs av den egyptiske Gamal Abdel Nasser, som snabbt byggde upp en maktbas och använde den för att spela ut sovjeterna och amerikanerna mot varandra, genom att inta en position av ”positiv neutralitet” och acceptera hjälp från Sovjet.
På regional nivå var doktrinens avsikt att ge de oberoende arabiska regimerna ett alternativ till Nassers politiska kontroll och stärka dem samtidigt som man isolerade det kommunistiska inflytandet genom Nassers isolering. Den misslyckades till stor del på den fronten, och Nassers makt ökade snabbt 1959 till en tidpunkt då han kunde forma ledarskapsutfallet i arabiska grannländer som Irak och Saudiarabien; under tiden försämrades hans förhållande till de sovjetiska ledarna, vilket gjorde det möjligt för USA att övergå till en politik av anpassning.
Administrationen såg också Mellanöstern som kritisk för den framtida utrikespolitiken när det gäller Förenta staterna och dess allierade. Regionen innehåller en stor andel av världens oljereserver som de allierade behövde. Eisenhowers protester mot långvariga allierade – Storbritannien och Frankrike – under Suezkanalkrisen innebar att USA var den ensamma västmakten i Mellanöstern och satte USA:s oljesäkerhet i fara när Sovjetunionen fyllde maktvakuumet. Eisenhower-doktrinen var dock ett bakslag mot den tidigare politiken; USA hade nu bördan av militära insatser i Mellanöstern för sig själv.
Doktrinens bestämmelser om militära insatser tillämpades först i Libanonkrisen året därpå, då USA ingrep som svar på en begäran från landets dåvarande president Camille Chamoun.