En modell för riskbedömning för att förutsäga endometriecancer hos symtomatiska postmenopausala kvinnor med endometrialtjocklek > 4 mm

Abstract

Objektiv. Att utveckla och testa en riskpoängmodell för prediktion av endometriecancer bland symptomatiska postmenopausala kvinnor med risk för intrauterin malignitet. Metoder. Vi studerade prospektivt 624 postmenopausala kvinnor med vaginal blödning och endometrial tjocklek > 4 mm som genomgick diagnostisk hysteroskopi. Patientkarakteristika och endometrial bedömning av kvinnor med eller utan endometriecancer jämfördes. Därefter testades en modell för riskbedömning, inklusive de bästa prediktorerna för endometriecancer. Univariat, multivariat och ROC-kurvanalys utfördes. Slutligen utfördes också en intern validering med delat urval. Resultat. De bästa prediktorerna för endometriecancer var återkommande vaginal blödning (oddskvot ), förekomst av hypertension endometrialtjocklek > 8 mm , och ålder > 65 år . Dessa variabler användes för att skapa en riskpoängmodell (RHEA-riskmodell) för att förutsäga intrauterin malignitet, med ett område under kurvan på 0,878 (95 % KI 0,842 till 0,908; ). Vid det bästa gränsvärdet (poäng ≥ 4) var sensitiviteten och specificiteten 87,5 % respektive 80,1 %. Slutsats. Bland symtomatiska postmenopausala kvinnor med endometrietjocklek > 4 mm visade en riskpoängsmodell som inkluderade patientkarakteristika och endometrietjocklek en måttlig diagnostisk noggrannhet för att särskilja kvinnor med eller utan endometriecancer. Baserat på denna modell utvecklades en beslutsalgoritm för hantering av en sådan population.

1. Introduktion

Det är känt att cirka 90-95 % av postmenopausala kvinnor med endometriecancer rapporterar en vaginal blödningsupplevelse , medan cirka 10 % av symptomatiska postmenopausala kvinnor avslöjar en intrauterin malignitet . Så en postmenopausal vaginal blödning är ett tecken som inte bör underskattas. I detta avseende är det en god klinisk praxis att som första diagnostiska steg göra ett transvaginalt ultraljud för att skilja mellan kvinnor med hög och låg risk för malignitet.

Ovanligtvis är en endometrialtjocklek ≤ 4 mm ett gränsvärde för vilket ett konservativt tillvägagångssätt bör antas. I det senare fallet sjunker sannolikheten för endometriecancer från 10 % till 0,8 %. Omvänt finns det en ökad risk för cancer bland symtomatiska postmenopausala kvinnor med endometrialtjocklek > 4 mm . I dessa fall behövs ytterligare undersökningar och vanligen bör en endometrialprovtagning eller en hysteroskopi i öppenvården utföras. I cirka 80-90 % av dessa undersökningar upptäcks dock ingen cancer i en population som anses vara i riskzonen för malignitet . Denna uppenbara ”olämplighet” motiveras av att vårt mål är att missa så få kvinnor som möjligt med cancer.

Trots att vi har detta viktiga mål i åtanke kan man fråga sig om det finns kliniska variabler som kan förbättra den diagnostiska prestandan hos våra förfaranden. Flera studier som inkluderar patientens egenskaper eller sonografiska särdrag har utförts för att testa deras kliniska användbarhet. Vissa författare inkluderade som studiedeltagare alla postmenopausala kvinnor med vaginala blödningar, medan andra författare endast inkluderade symptomatiska postmenopausala kvinnor med en endometrialtjocklek med risk för intrauterin malignitet . Flertalet av dessa studier visade på rimliga resultat med en förbättring av den diagnostiska prestandan när det gäller att upptäcka endometriecancer. Hittills har dock dessa modeller ännu inte validerats externt, och endometrial tjocklek är fortfarande den viktigaste egenskapen som måste utvärderas i dessa fall. Det är troligt att bedömning av endometrialtjocklek, tillsammans med ytterligare prediktiva faktorer, skulle kunna ge bättre resultat när det gäller att förutsäga intrauterin malignitet bland högriskkvinnor.

I detta avseende var syftet med den här studien att skapa och testa en riskbedömningsmodell, inklusive endometrial bedömning och patientegenskaper, bland symtomatiska postmenopausala kvinnor med endometrialtjocklek > 4 mm, och dessutom att utveckla en beslutsalgoritm för hanteringen av en sådan population.

2. Material och metoder

Denna prospektiva observationsstudie omfattade 624 symptomatiska postmenopausala kvinnor med endometrietjocklek > 4 mm som genomgick diagnostisk hysteroskopi. Denna studie genomfördes vid Cesare Magati-sjukhuset, avdelningen för obstetrik och gynekologi, Scandiano, och universitetssjukhuset, institutet för obstetrik och gynekologi, Modena, Italien, från mars 2008 till november 2013. Vår institutionella granskningsnämnd godkände studien och varje kvinna gav ett informerat samtycke.

Varje postmenopausal kvinna med vaginala blödningar utsattes för transvaginalt ultraljud. Den sistnämnda undersökningen utfördes med en 5-9 MHz vaginal transducer och den tjockaste delen av den anteroposteriora tvåskikts endometrialtjockleken mättes i sagittalplanet. Dessutom utvärderades endometrial ekogenicitet och definierades enligt IETA-termerna (enhetlig eller oenhetlig) .

Baserat på vårt protokoll som föreslår ytterligare utvärderingar i alla fall med en endometrial tjocklek > 4 mm, rekryterade vi endast de kvinnor som sedan utsattes för diagnostisk hysteroskopi. Vi uteslöt alla symtomatiska postmenopausala kvinnor med en vaginal blödning till följd av en sjukdom i livmoderhalsen, vaginalen eller vulvan, samt alla vaginala blödningar till följd av hormonersättningsterapi (HRT). Omvänt ingick alla postmenopausala kvinnor under HRT med oplanerade vaginala blödningar i studien. Postmenopausal status definierades som avsaknad av menstruation i minst 12 månader efter 40 års ålder, där alla patologiska tillstånd av amenorré var uteslutna.

Alla berättigade kvinnor fyllde efter transvaginalt ultraljud i ett frågeformulär om sin sjukdomshistoria, inklusive ålder, ålder vid menarche, ålder vid klimakteriet, tid sedan klimakteriet, kroppsmasseindex (BMI = vikt (kg)/höjd2 (m2)), paritet, förekomst av högt blodtryck eller diabetes, HRT, användning av antikoagulantia eller tamoxifen, användning av bröstcancer, återkommande vaginala blödningar eller enstaka episoder, endometrialtjocklek och ekogenicitet. Baserat på tidigare studier definierades återkommande vaginalblödning som varje blödning som varade sju eller fler dagar, eller två eller fler separata episoder av vaginalblödning under det senaste året .

Alla symtomatiska postmenopausala kvinnor med endometrietjocklek > 4 mm utsattes för diagnostisk öppenvårds hysteroskopi i vaginoskopi med en koksaltlösning som distensionsmedium och smala instrumentella diametrar. Den senare undersökningen utfördes av en erfaren hysteroskopist som var blindad för ultraljudsfynden. Varje kvinna utsattes för en endometrial provtagning som vi betraktade som vår referensstandard. Baserat på vår tidigare studie utfördes en Vabra endometrial provtagning på kvinnor utan någon intrauterin lesion; en riktad biopsi tillsammans med slumpmässiga biopsier av varje livmodervägg utfördes på kvinnor med misstänkt premalign eller malign lesion; Resektion av intrauterina lesioner utfördes hos kvinnor med polyper eller myom. Alla kvinnor med atypisk endometriehyperplasi (AEH), liksom alla kvinnor med intrauterin malignitet, genomgick en hysterektomi som utgjorde vår referensstandard för definitiva histologiska fynd.

Kolmogorov-Smirnov-testet användes som test för normalfördelning. Icke-parametriskt Mann-Whitney-test utfördes för att jämföra kontinuerliga variabler med icke-normal fördelning. Kategoriska variabler utvärderades med χ2-analys eller Fishers exakta test när så var lämpligt. Variabler som visade signifikanta skillnader i den univariata analysen () var kandidatprediktorvariabler för den stegvisa logistiska regressionsanalysen som inkluderade både framåt- och bakåtriktade val. För att skapa en sparsam modell använde vi ett ingångs- och utgångsvärde på 0,05/0,05. För att testa den logistiska regressionsmodellens passformsegenskaper utfördes sedan Hosmer-Lemeshow-testet med tanke på att ett stort värde på Chi-kvadrat (med litet värde < 0,05) indikerar dålig passform.

För att övervinna vissa begränsningar av den stegvisa metoden, såsom val av variabler, osäkerhet om variablerna och överanpassning, och baserat på vår urvalsstorlek (624 kvinnor) utförde vi en intern validering med delad provtagning . Vi delade vår kohort i två och försökte behålla samma antal endometriecancer i de två halvorna av vårt urval, och utvecklade modellen på den ena halvan (träningsurval) och testade den på den andra (valideringsurval). Vi utvärderade om den stegvisa regressionen av träningsurvalet gav samma delmängd av prediktorer som regressionsmodellen av hela datasetet gav. Därefter jämförde vi determinationskoefficienten () mellan utbildnings- och valideringsurvalet (för 50 % av utbildningsurvalet och 50 % av valideringsurvalet). Om krympningen var 2 % (0,02) eller mindre ansågs valideringen vara framgångsrik . Om så var fallet, tog vi fram den slutliga prediktionsmodellen från det fullständiga urvalet för avledning . Bestämningskoefficienten för tränings- och valideringsprovet erhölls genom multipel regressionsanalys.

ROC-analys (Receiver Operating Characteristic) användes för att bestämma det optimala gränsvärdet för prediktiva kontinuerliga variabler som är förknippade med endometriecancer. Enligt den prediktiva oddskvoten för varje variabel som erhölls i den multivariata analysen tilldelades en poäng för varje signifikant prediktiv faktor. Därefter utfördes en ROC-kurvanalys där poängen identifierades som den studerade variabeln. För varje poäng rapporterades sensitivitet, specificitet, positivt prediktivt värde (PPV), negativt prediktivt värde (NPV), positivt sannolikhetsförhållande (LR+) och negativt sannolikhetsförhållande (LR-). Efter att ha betraktat vår sjukdomsprevalens (alla fall av endometriecancer) som pre-test sannolikhet för endometriecancer användes sannolikhetskvoten för att beräkna post-test oddsen från pre-test oddsen för sjukdom: post-test odds = pre-test odds × sannolikhetskvoten. Förhållandet mellan odds och sannolikhet är odds = och = odds/(). Med hjälp av dessa ekvationer kunde vi beräkna sannolikheten för sjukdom efter testet utifrån sannolikheten för sjukdom före testet.

Statistiska analyser utfördes med MedCalc (MedCalc Software, Mariakerke, Belgien). Ett värde på mindre än 0,05 ansågs vara statistiskt signifikant.

3. Resultat

Vi rekryterade 648 symtomatiska postmenopausala kvinnor med endometrialtjocklek > 4 mm som hänvisades till diagnostisk hysteroskopi. 24 kvinnor uteslöts från denna prospektiva studie eftersom en stenos i livmoderhalsen gjorde det omöjligt att genomföra en hysteroskopi i öppenvården på grund av outhärdlig smärta. Så 624 deltagare ingick i vår statistiska analys.

Histologisk undersökning avslöjade förekomsten av 157 (25,2 %) kvinnor med endometriell atrofi, 275 (44,1 %) fall av endometriella polyper, 58 (9,3 %) kvinnor med submucosala myom, 62 (9.9 %) fall av endometriehyperplasi (15 fall av komplex hyperplasi med atypi, 9 fall av enkel hyperplasi med atypi, 22 fall av komplex hyperplasi utan atypi och 16 fall av enkel hyperplasi utan atypi) och 72 kvinnor (11.5 %) med endometriecancer.

Patienternas egenskaper visade inga signifikanta skillnader med avseende på ålder vid menarche, ålder vid klimakteriet, BMI, paritet, diabetes, användning av tamoxifen och antikoagulantia samt bröstcancerhistoria (tabell 1). Omvänt fanns signifikanta skillnader med avseende på ålder (), tid sedan menopausen (), HRT-användning (), återkommande vaginala blödningar (), förekomst av hypertoni (), endometriell ekogenicitet () och endometriell tjocklek () (tabell 1).

The seven variables that showed significant difference in univariate analysis were included in multivariate analysis (age, time since menopause, HRT use, recurrent vaginal bleeding, presence of hypertension, endometrial echogenicity, and endometrial thickness). Then, stepwise logistic regression analysis showed the significant predictive variables associated with endometrial cancer (acronym, RHEA): R for recurrent vaginal bleeding (, confidence interval 1.32–6.66, ); H for the presence of hypertension (, confidence interval 1.10–4.50, ); E for endometrial thickness (, confidence interval 1.18–1.45, , criterion > 8 mm); and A for age (, confidence interval 1.07–1.15, , criterion > 65 years) (Table 2). To test the goodness of fit for the logistic regression model, the Hosmer-Lemeshow test was performed and showed a value of 0.218.

A split-sampling internal validation was performed. The same predictors of the full dataset (recurrent vaginal bleeding, age, endometrial thickness, and hypertension) were produced after the stepwise regression of the training sample. Därefter utfördes en multipel regressionsanalys för att få fram bestämningskoefficienten () för tränings- och valideringsurvalet. Krympningen mellan tränings- och valideringsprovet () var 0,017 (≤2 %), och valideringen ansågs vara framgångsrik. Vi baserade vår tolkning på den modell som inkluderade alla fall.

I enlighet med den prediktiva oddskvoten för varje variabel som erhölls i den multivariata analysen tilldelades en poäng för varje signifikant prediktiv faktor: Ålder > 65 år = 1; återkommande vaginala blödningar = 3; förekomst av hypertoni = 2; endometrialtjocklek > 8 mm = 1. Därefter byggde vi en ROC-kurva i samband med vår riskbedömningsmodell. Arean under kurvan (AUC) var 0,878 (95 % konfidensintervall 0. 842 till 0,908; ) (figur 1). För varje poäng rapporterades sensitivitet, specificitet, PPV, NPV, LR+ och LR- (tabell 3). At the best cut-off value (score ≥ 4), sensitivity and specificity were 87.5% and 80.1%, respectively; the PPV and NPV were 36.5% and 98.0%, respectively; LR+ was 4.41 (with a pretest probability of 11.5% and posttest probability of 35.1%); and LR− was 0.16 (with a pretest probability of 11.5% and posttest probability of 1.9%) (Table 3).

Figure 1

ROC curve associated with the risk-scoring model. The area under the curve was 0.878 (95% CI to 0.908; ).

4. Diskussion

Enligt noggrannheten hos diagnostiska system , visade denna studie att en risk-scoring modell, inklusive återkommande vaginal blödning, endometrial tjocklek > 8 mm, förekomst av hypertoni, och ålder > 65 år, kallad RHEA, gav en måttlig diagnostisk noggrannhet för att förutsäga intrauterina maligniteter bland symptomatiska postmenopausala kvinnor med risk för endometriecancer. Vid en cut-off score ≥ 4 fick vi en posttest sannolikhet på 1,9 %, i procent av missade cancerfall, och en posttest sannolikhet på 35,1 %, i procent av att ha cancer, från en pretest sannolikhet på 11,5 %.

Stärkor och svagheter med studien. Vi utförde en prospektiv bedömning av våra kvinnor vilket gjorde det möjligt för oss att standardisera alla typer av undersökningar, för att få mer tillförlitliga data. Dessutom hade alla våra kvinnor en definitiv histologisk diagnos med en optimal referensstandard. Omvänt är det sant att vissa patientkarakteristika samlades in retrospektivt, med kliniska frågor till våra kvinnor om tidigare händelser (t.ex. återkommande vaginala blödningar).

Vi valde symtomatiska postmenopausala kvinnor med endometrialtjocklek > 4 mm, eftersom kvinnor med lägre endometrialtjocklek har en mycket låg incidens av cancer och vanligtvis inte utför ytterligare undersökningar på våra centra. Så för att inte inkludera kvinnor utan histologisk diagnos som referensstandard i vårt urval valde vi endast kvinnor som sedan genomgick hysteroskopi.

I en tidigare studie, som inkluderade symtomatiska postmenopausala kvinnor, visade Bruchim et al. att en endometrialtjocklek på 5-9 mm avslöjade en cancer i endast 10 % av fallen. För en endometrialtjocklek > 9 mm nådde andelen cancer 18 % . Dessa resultat är i linje med det bästa avgränsningsvärdet för vår prediktionsmodell, där en endometrialtjocklek ≥ 9 mm var en av de prediktorer som var förknippade med endometriecancer.

I en mycket intressant studie jämförde Opolskiene et al. olika prediktionsmodeller för endometriecancer bland postmenopausala kvinnor med vaginala blödningar och endometrialtjocklek ≥ 4,5 mm . De drog slutsatsen att när de lade till information om endometrialtjocklek och power doppler till patientens egenskaper ökade prediktionsmodellernas diagnostiska prestanda avsevärt. När det gäller den sistnämnda studien kan vi, om vi endast betraktar deras prediktionsmodell som inkluderar endometrialtjocklek och kliniska variabler, konstatera att AUC för deras modell var liknande den för vår riskpoängmodell (0,82 respektive 0,87). Opmeer et al. visade också att om man tog hänsyn till patientens egenskaper (ålder, tid sedan menopausen, BMI och diabetes) och endometrialtjocklek, förbättrades lämpligheten av deras ingrepp avsevärt. I det senare fallet nådde AUC för deras modell ett värde på 0,90 .

Det fanns en tidigare studie som visade en modell för riskbedömning (Norwich DEFAB) för endometriecancer som inkluderade patientens egenskaper och endometrialtjocklek . Författarna inkluderade ett mycket stort urval (3047 postmenopausala kvinnor) och rekryterade alla symtomatiska postmenopausala kvinnor med antagandet att alla kvinnor med endometrialtjocklek < 5 mm inte hade en intrauterin cancer. Trots förekomsten av flera skillnader jämfört med vår studie, såsom studerad population, urvalsstorlek och sjukdomsprevalens, finns det många likheter mellan deras och våra resultat. I detta avseende var även deras bästa prediktor för endometriecancer en återkommande vaginal blödning () till vilken en poäng på 4 tilldelades. Det bästa gränsvärdet när det gäller kvinnornas ålder liknade vårt, med en högre risk för cancer för kvinnor över 64 år (poäng = 1). För båda modellerna var endometrialtjocklek en rättvis prediktor för intrauterin malignitet, men vid olika gränsvärden (≥14 mm respektive ≥9 mm). Omvänt fanns det i vår univariata analys diabetes och BMI, som var betydande prediktiva faktorer för intrauterin malignitet i Burbos studie, ingen statistisk skillnad mellan kvinnor med eller utan endometriecancer. Liknande resultat visades av Opolskiene et al. i deras studie, där det inte fanns någon skillnad när det gäller BMI och diabetes i den univariata analysen mellan kvinnor med och utan cancer . Omvänt visade våra resultat, som rapporterats av andra författare i samma ämne, att förekomsten av högt blodtryck var en bra prediktor för intrauterin malignitet, vilket gavs en poäng på 2.

Baserat på sin modell och sina resultat föreslog Burbos et al. som diskriminerande brytpunkt en poäng ≥3, vilket gav en LR+ på 1,64 och en LR- på 0,36. Baserat på detta värde föreslog författarna en hjälpsam algoritm med flera hanteringsalternativ för symtomatiska postmenopausala kvinnor .

Vår modell för riskvärdering, vid den bästa cutoff-poängen (≥4), visade en rättvis LR- (0,16) med en sannolikhet för endometriecancer efter testet på 1,9 %. Med tanke på att vårt första mål bör vara att minska antalet missade cancerfall hade detta poängvärde en god diagnostisk avkastning för detta ändamål. Ett poängvärde ≥ 4 innebär att det åtminstone finns en kvinna med en endometrialtjocklek ≥ 9 mm och återkommande vaginala blödningar. I det fallet rekommenderar vi att man utför en hysteroskopi eller sonohysterografi i öppenvården, eftersom sannolikheten för cancer efter testet var 35,1 % (). Det sistnämnda resultatet visade ur statistisk synvinkel att vår modell även minskade de falskt positiva resultaten, med tanke på att sannolikheten för endometriecancer före testet var 11,5 %. Frågan är mycket mer kontroversiell när poängen är lägre än 4. Som tidigare nämnts var sannolikheten för cancer låg men närvarande (1,9 %) och enligt den algoritm som föreslagits av Burbos et al. föreslog vi några behandlingsalternativ (figur 2). Om endometrietjockleken är 5-8 mm, utan förekomst av återkommande vaginala blödningar (den starkaste prediktoren för endometriecancer), bör en endometrial provtagning utföras i öppenvården och, om den är negativ, bör ingen ytterligare utvärdering göras. Om endometrietjockleken är > 8 mm bör en endometrial provtagning utföras i öppenvården och, om den är negativ, kan en noggrann uppföljning med ytterligare ultraljud eller endometrialprovtagning föreslås; en hysteroskopi eller sonohysterografi kan också utföras i öppenvården. Samma behandling bör tillämpas för kvinnor med en endometrietjocklek på 5-8 mm och återkommande vaginala blödningar.

iv

Flödesdiagram som visar en beslutsalgoritm för handläggning av symtomatiska postmenopausala kvinnor med endometrialtjocklek > 4 mm.

Detta kliniska tillvägagångssätt möjliggör en riskbedömning med fokus på en mer omfattande klinisk utvärdering, snarare än enbart på endometrial utvärdering. I detta avseende bör till exempel en hypertensiv kvinna på 70 år med återkommande vaginala blödningar och en endometrialtjocklek på 4 mm utföra en diagnostisk hysteroskopi eftersom hon, trots sin endometrialtjocklek, skulle vara mer utsatt för en intrauterin malignitet.

5. Slutsats

Vid tillägg av vissa patientkarakteristika till endometrialtjocklek byggde vi en riskpoängmodell (RHEA-riskmodell) med måttlig diagnostisk noggrannhet för att upptäcka intrauterina maligniteter bland symtomatiska postmenopausala kvinnor med endometrialtjocklek > 4 mm.

Vi vill dock betona att våra resultat för närvarande inte är generaliserbara och att ytterligare studier av extern validering är obligatoriska.

Interessentkonflikter

Författarna förklarar att det inte föreligger några intressekonflikter i samband med publiceringen av denna artikel.