Den största framgången inom cancerbehandlingen under det senaste decenniet har utan tvekan varit introduktionen av T-cellsinriktade immunmodulerare som blockerar immunkontrollpunkterna CTLA-4 och PD1 eller PDL1. År 2011 godkändes ipilimumab, den första antikroppen som blockerar en immunkontrollpunkt (CTLA4). Detta följdes snabbt av utvecklingen av monoklonala antikroppar mot PD1 (pembrolizumab och nivolumab) och PDL1 (atezolizumab och durvalumab). Anti-PD1/PDL1-antikroppar har blivit några av de mest förskrivna cancerbehandlingarna. T-cellsinriktade immunmodulerare används nu som enskilda medel eller i kombination med kemoterapier som första eller andra behandlingslinje för cirka 50 cancertyper. Det finns mer än 3 000 aktiva kliniska prövningar som utvärderar T-cellsmodulerare, vilket motsvarar ungefär 2/3 av alla onkologiska prövningar1.
För tio år sedan, strax före eran av immunkontrollpunktshämmare (ICI), befann sig immunterapin mot solida tumörer i en dyster situation. Den var baserad på immunocytokiner som interleukin-2 eller alfa-interferon som var dåligt effektiva och mycket giftiga. I kliniska forskningsförsök hade man testat olika former av cancervaccin som för det mesta var ineffektiva2. Immunterapin hade en liten och krympande publik vid internationella onkologimöten, medan sessioner med anknytning till det nya blomstrande området riktad terapi flödade över. Efter den första framgången med ICI-immunoterapi och fram till i dag har situationen dock vänt, immunterapin leder fältet och immunologer har återfått ett stort inflytande inom cancerforskningen, vilket illustreras av att Nobelpriset i medicin 2018 tilldelades de två immunologer som låg till grund för konceptet med ICI-baserad immunterapi, James Allison och Tasuku Honjo3.
En radikalt ny vision av cancerbehandling
Denna hedersplats på cancerbehandlingens arena är onekligen välförtjänt på grund av de enorma kliniska framsteg som ICI har inneburit i behandlingen av vissa aggressiva cancerformer som metastaserat melanom, den första sjukdom där ICI:s effektivitet påvisades4,5. Utöver den anmärkningsvärda effekten hos vissa patienter har ICI-immunoterapi revolutionerat onkologin på mer än ett sätt. Den har förändrat läkarnas sätt att utvärdera behandlingens effektivitet eller hantera biverkningar. Det resulterade också i en mer holistisk syn på cancerpatienter, bortom enbart cancercellerna, och skapade nya och fruktbara interaktioner mellan immunologer, onkologer och andra organspecialister.
Förvisso ledde framgången för immunterapi som bygger på cancerförstöring genom aktivering av värdets immunsystem till en mer fullständig syn på cancer. Den tar nu inte bara hänsyn till de cancerceller som ska bekämpas och förstöras utan även till cancerimmunmiljön. Vi är nu fullt medvetna om att de vanliga prekliniska testerna av cancerläkemedel som utförs på odlade cancercellslinjer och djur med nedsatt immunförsvar har liten relevans. I de sistnämnda testerna förbises immunförsvaret helt och hållet. Nya och mer tillförlitliga prekliniska modeller med immunkompetenta djur används nu i större utsträckning.
Nya verktyg för translationell och klinisk forskning omfattar nu immunparametrar som t.ex. närvaron och aktiveringsstatus för tumörinfiltrerande T-celler, uttrycket av immunkontrollpunkten PDL1 eller utvärderingen av tumörens mutationsbörda (TMB)6 . Intressant nog har TMB, som representerar förhållandet mellan icke-synonyma somatiska mutationer per megabas av tumör-DNA, historiskt sett främst förknippats med resistens mot cytotoxisk eller riktad terapi. Med ICI-immunoterapi verkar däremot potentialen för multipla neoantigener som härrör från kraftigt muterade tumörer vara en gynnsam faktor för respons7. Detta är anledningen till att lungcancer hos rökare, som kännetecknas av en hög andel tobaksinducerade genetiska somatiska mutationer, svarar bättre på immunterapi än de lägre TMB-associerade lungcancerfallen från icke-rökande patienter7. Korrelationen mellan ett högt TMB och svar på immunterapi ledde till att anti-PD1-läkemedel godkändes för de högt muterade cancerformerna som är kopplade till en bristande reparation av mismatch-DNA (mikrosatellitinstabilitet)8. Detta är ett sällsynt exempel i cancerbehandlingens historia på att ett läkemedel godkändes baserat på en biologisk onkologisk mekanism oberoende av den underliggande tumörtypen.
ICI-immunoterapi kan framkalla fördröjda tumörresponser även efter en initial ökning av metastasernas storlek. Sådana pseudoprogresser kan bero på en fördröjd effekt av immunterapin eller på en initial rekrytering av immunceller som resulterar i en övergående tumörökning i storlek. De vanliga standardkriterierna för radiologisk utvärdering (RECIST-1.1), som rutinmässigt tillämpas för att övervaka svaren på kemoterapier eller riktade terapier, var således inte anpassade till dessa nya svarskinetiker. Nya riktlinjer för utvärderingskriterier, inklusive en förlängd fördröjning för att bekräfta eller motbevisa tumörökning, har införlivats i utvärderingssystemet iRECIST (immune RECIST)9.
Vi måste också ändra de viktigaste slutpunkterna i de kliniska prövningarna för utvärdering av ICI. Fördelen med ICI fångas inte korrekt upp av klassiska slutpunkter, såsom medianprogressionsfri överlevnad, svarsfrekvens eller hazardkvot (HR), eftersom ICI kan ha en fördröjd effekt med en varierande andel långtidsöverlevare (platå eller svans i kurvan). Analyser av andelen patienter som lever eller är fria från progression vid sena tidpunkter (landmärkesanalyser) eller av den begränsade genomsnittliga överlevnadstiden (som mäter den genomsnittliga överlevnaden från tidpunkt 0 till en viss tidpunkt) är mer anpassade till ICI-immunoterapi10.
En annan djupgående förändring är relaterad till typen av biverkningar i samband med immunterapi11. Det är inte förvånande att de skiljer sig radikalt från dem som är förknippade med tidigare behandlingar, cytotoxiska eller riktade terapier. Eftersom ICI:s verkningsmekanism bygger på inhibering av den fysiologiska bromsen för immunaktivering har de ofta off target-effekter som leder till immunmedierad inflammation i olika organ eller vävnader. Ett brett och helt nytt register av iatrogena effekter, som kallas immunmedierade eller immunrelaterade, kan se ut som autoimmuna sjukdomar, t.ex. autoimmun tyreoidit, som så småningom leder till permanent hypotyreos eller inflammatoriska tarmsjukdomar. De kan ibland vara allvarliga, särskilt när anti-CTLA och anti-PD1 används i kombination, med upp till 60 % av biverkningar av grad 3-5. Även om de är sällsynta kan ICI-relaterade dödsfall inträffa när allvarliga iatrogena händelser som myokardit, encefalit eller akut hypofysiit inte snabbt diagnostiseras och behandlas med högdossteroider och mer potenta immunosuppressorer12. Detta nya spektrum av biverkningar har krävt snabba och effektiva interaktioner mellan behandlande onkologer och olika organspecialister samt internister för att optimera hanteringen av det breda spektrumet av immunrelaterade biverkningar.
Ett hopp om bot men för en minoritet av patienterna
En av de mest imponerande framgångarna med ICI har varit långvarig remission trots att behandlingen har avbrutits, vilket har gett upphov till betydande hopp om bot för vissa patienter13. Detta är särskilt väldokumenterat hos melanompatienter som uppnår ett fullständigt svar, vilket innebär att alla synliga metastaser helt försvinner. Detta är fallet för cirka 20 % av de patienter med melanom som behandlas med anti-PD1 med eller utan anti-CTLA-4. Det är nu allmänt accepterat att behandlingen kan avbrytas för sådana patienter, efter minst 6 månaders behandling, eftersom deras risk för återfall beräknas vara mindre än 10 % under den femårsuppföljning som finns tillgänglig idag13. En så lång fullständig remission av sjukdomen var helt otänkbar före ICI-eran. Det är dock inte alla cancertyper som svarar lika bra som melanom och data om möjligheten att avbryta behandlingen är inte lika mogna för andra cancerformer.
För melanom, som leder utvecklingen av ICI, har ett års adjuvant behandling med anti-PD1 visat sig minska risken för återfall efter kirurgiskt avlägsnande av metastaser i regionala lymfkörtlar (stadium III)14,15. I andra cancertyper, t.ex. lungcancer, utvärderas ICI för närvarande som adjuvant behandling. En stor förändring för patienter och läkare beror på att effekten av biverkningar inte är densamma hos patienter med metastaserad cancer eller hos dem som får en adjuvant behandling i syfte att minska risken för återfall. I den sistnämnda situationen måste möjligheten att framkalla en allvarlig eller permanent biverkning bedömas med försiktighet. Exempelvis anses risken för hypotyreos som förekommer hos upp till 10 % av de patienter som behandlas med anti-PD1 vara acceptabel i samband med en metastaserad sjukdom. I en adjuvant situation måste denna 10-procentiga risk för att behöva ta substituerande hormonell behandling fram till livets slut vägas mot den förväntade behandlingsnyttan.
Patienternas attityd till immunoterapi mot cancer är vanligtvis ganska positiv. Patienterna uppskattar ofta tanken på att bekämpa cancer genom att mobilisera sitt eget immunförsvar. På grund av denna frekventa anslutning till behandlingsstrategin är det troligt att patienterna kan delta mer aktivt i sin behandling och att interaktionen mellan patienter och läkare kan underlättas åtminstone i den fas då behandlingen inleds.
En motverkande effekt är att immunterapin i viss mån är offer för sin egen framgång. Denna behandlingsstrategis attraktionskraft bland patienter och allmänheten, förstärkt av förenklad och förskönad mediebevakning, har skapat mycket höga förväntningar och är en källa till djup besvikelse hos de patienter för vilka ICI-behandlingen inte håller vad den lovar, och de är fortfarande en majoritet.