Bart Cobert
Farmacovigilans, Drug Safety and Regulatory Affairs Författare & Expert
Den amerikanska läkemedelsmyndigheten (FDA) publicerade i december 2012 en slutgiltig vägledning om IND- och BA/BE-rapportering samt en kort Q&A som åtföljer den. Se: www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM227351.pdf respektive www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM332846.pdf.
Q&A är kort och inte särskilt användbar, men den slutliga vägledningen omfattar 32 sidor och är mycket läsvärd. Den sammanfattar FDA:s krav och tankar om SAE-rapportering i kliniska prövningar. Avsnittet om BA/BE-rapportering finns i slutet och är ganska kort.
Dokumentet är i stort sett utan överraskningar även om några saker faktiskt överraskade mig. Vi kommer att gå igenom de viktigaste punkterna här och i nästa inlägg. Det är ett långt dokument (över 30 sidor) och många värdefulla punkter tas upp. De rutinmässiga säkerhetsrapporteringskraven förutsätter vi att ni känner till och kommer inte att diskutera om det inte finns något viktigt att notera.
FDA noterar tydligt på förhand att 21CFR320 (föreskrifterna om säkerhetsrapportering för IND) ändrades för att undvika överdriven rapportering av enskilda fall där det inte finns tillräckligt med bevis för att det finns en rimlig möjlighet att läkemedlet orsakade AE. FDA påpekar att det ofta förekommer en övertolkning av den lagstadgade frasen: ”rimlig möjlighet att den negativa händelsen kan ha orsakats av läkemedlet”, vilket innebär att den är förknippad med användningen av läkemedlet. FDA påpekar flera gånger att rapporter om enstaka fall vanligtvis inte är användbara och inte bör rapporteras som 15-dagars IND-säkerhetsrapporter.
Suspekterade biverkningar
Flera standarddefinitioner noteras. Den enda som bör betonas här är ”misstänkt biverkning”. Detta är varje biverkning för vilken det finns en rimlig möjlighet att läkemedlet orsakade biverkningen och där ”rimlig möjlighet” innebär att det finns bevis som tyder på ett orsakssamband mellan läkemedlet & biverkningen. Det finns i princip tre typer av misstänkta AR:
- En enda förekomst av en händelse som är ovanlig och som man vet är starkt förknippad med läkemedelsexponering (t.ex. angioödem, leverskada, Stevens-Johnsons syndrom).
- En eller flera förekomster av en händelse som inte vanligen förknippas med läkemedelsexponering, men som på annat sätt är ovanlig i den population som exponeras för läkemedlet (t.ex, Senbristning).
- En aggregerad analys av specifika händelser som observerats i en klinisk prövning (t.ex. kända konsekvenser av den underliggande sjukdomen eller tillståndet som undersöks eller andra händelser som vanligen inträffar i studiepopulationen oberoende av läkemedelsbehandling) som indikerar att dessa händelser inträffar oftare i läkemedelsbehandlingsgruppen än i en samtidig eller historisk kontrollgrupp.
Här är FDA:s diagram från bilagan till denna vägledning:
Redaktionell kommentar: Det FDA säger här är att de inte vill ha överdriven rapportering av fall som egentligen inte misstänks bero på läkemedlet. De antyder (mjukt) på flera ställen att företagen ibland gör överdriven rapportering för att skydda sig själva.
Ja, ja, verkligen. Problemet ur företagets synvinkel är att om de gör fel och inte rapporterar några fall som visar sig vara läkemedelsrelaterade och/eller om de åsidosätter en utredares kausalitet (se nedan) kommer de inte att få någon sympati eller hjälp från FDA, pressen, patienter eller advokater…
Efter att ha blivit lurad flera gånger under årens lopp är min åsikt fortfarande att man ska vara konservativ och rapportera för mycket (eller åtminstone kräva riktigt övertygande skäl och uppgifter för att inte rapportera).
Kausalitet
FDA erkänner här att de amerikanska kraven skiljer sig från ICH E2A. FDA kräver särskilt att sponsorn fastställer kausaliteten (med beaktande av undersökarens åsikt) medan E2A-förslaget innebär att både undersökaren och sponsorn fastställer kausaliteten. I det senare fallet används vanligtvis den mest konservativa bedömningen (dvs. om den ena säger relaterad och den andra säger orelaterad, anses fallet vara orelaterat).
Oförväntad
FDA noterar återigen att ”förväntade” biverkningshändelser baserade på den sjukdom eller patientpopulation som undersöks INTE används för att fastställa förväntad karaktär. Istället används de specifika biverkningar som anges i IB och som har setts med läkemedlet.
Seriös
I en något överraskande anmärkning som säkert har missats av många (inklusive mig själv) förtydligas FDA:s krav på ”viktiga medicinska händelser”: FDA använder ”och” i stället för ”eller” för viktiga medicinska händelser som kanske inte leder till döden, är livshotande eller kräver sjukhusvistelse, men som kan betraktas som allvarliga när de, baserat på en lämplig medicinsk bedömning, kan äventyra patienten eller försökspersonen och kan kräva medicinska eller kirurgiska ingrepp för att förhindra något av de resultat som anges i definitionen.
FDA godkänner både ICH:s (”eller”) och FDA:s definition (”och”).
Redaktionell kommentar: FDA:s definition verkar mer begränsad än ICH:s definition som kräver att patienten är hotad OCH kräver medicinsk eller kirurgisk intervention. I praktiken spelar detta förmodligen ingen roll eftersom nästan alla patienter i sådana situationer skulle kräva någon form av medicinsk intervention – även om det bara är observation. Det betyder inte heller att de faktiskt kommer att få ingreppet, bara att de ”kan behöva” det.
Granskning av säkerhetsinformation
FDA anger vilken information som måste granskas. Listan är inte heltäckande, men jag tycker att den täcker i stort sett allt som ett företag eller en utredare kan stöta på när det gäller läkemedlet:
- Djurstudier eller in vitro-studier
- Kliniska eller epidemiologiska undersökningar
- Rapporter i vetenskaplig litteratur
- Oppublicerade vetenskapliga artiklar
- Information som presenteras vid vetenskapliga möten
- Rapporter. från utländska tillsynsmyndigheter
- Rapporter från erfarenhet av kommersiell marknadsföring
- Säkerhetsinformation som presenteras vid ett yrkesmässigt möte
- Utländska spontanrapporter
Med avseende på den vetenskapliga/medicinska litteraturen: ”Sponsorn bör göra regelbundna litteratursökningar med en frekvens som är lämplig för läkemedlet eller studiedesignen för att söka säkerhetsinformation”.
Redaktionell kommentar: Sponsorn måste meddela FDA & ”alla deltagande prövare” om en säkerhetsrapport från IND (7- eller 15-dagarsrapport) senast inom 15 kalenderdagar. Ingen överraskning.
Det finns ett förtydligande av ”alla deltagande prövare”: Alla prövare till vilka sponsorn tillhandahåller läkemedel inom ramen för någon av sina IND:er eller inom ramen för en prövares IND.
Redaktionell kommentar: Detta kan vara en överraskning för vissa läsare eftersom inte alla företag skickar 15-dagarsrapporterna till prövarna i ALLA sina IND:er eller till prövarinitierade studier som företaget har levererat läkemedel till.
Analys av liknande rapporter
Denna analys, som krävs för 15-dagars expedierade rapporter, bör baseras på information från alla andra IND:er som innehas av sponsorn och all annan relevant information som sponsorn känner till. Dessutom bör den misstänkta biverkningen undersökas i samband med andra relaterade biverkningar, inklusive biverkningar hos placebos, komparatorer och biverkningar i studier före och efter marknadsföringen.
Redaktionell kommentar: FDA verkar vilja ha ett visst sammanhang för analysen av liknande händelser. Om det finns till exempel ett dussin andra hjärtinfarkter hos patienter som tar studieläkemedlet i andra IND:er men också i jämförelseläkemedlen bör detta noteras.
Granskning av säkerhetsdatabasen
Sponsorerna bör genomföra fortlöpande säkerhetsutvärderingar, inklusive periodiska granskningar och analyser av hela sin säkerhetsdatabas, inte bara för att rapportera om IND:ernas säkerhet, utan också för att uppdatera prövningsbroschyrer, protokoll och samtyckesblanketter med ny säkerhetsinformation.
Redaktionell kommentar: FDA anser att det är viktigt att det finns en tydlig definition av de olika typerna av händelser som kan ha en betydelse för att kunna bedöma om det finns en liknande händelse: Kalla det vad du vill: signalering, trendanalys, riskhantering under hela livscykeln. Det måste göras.
Investigatorinitierade studier (IIS)
Investigatorn måste följa samma regler som företagssponsorer, inklusive rapportering om vetenskaplig litteratur och erfarenhet av utländsk kommersiell marknadsföring.
Men ”FDA erkänner att en sponsor-investigator kanske inte har tillgång till fullständiga säkerhetsdata… men sponsor-investigatorer är ansvariga för att utvärdera all säkerhetsinformation som är tillgänglig för dem… För att skydda försökspersoner rekommenderar vi att enheter som tillhandahåller läkemedel till eller tar emot läkemedel från andra enheter delar med sig av säkerhetsinformation till varandra.”
Redaktionell kommentar: Om man läser igenom det något oklara språket i den sista meningen innebär detta att läkemedelsföretag som ”hjälper” till med eller är involverade i IIS bör förse utredaren med IB, säkerhetsuppdateringar osv. Det är inte klart att alla företag gör detta och det är definitivt inte klart att alla prövare följer IND-underhållet och rapporteringen fullt ut.
Seriösa & Oväntade misstänkta biverkningar
Detta avser det som de flesta andra (och ibland FDA självt!) kallar för SUSARs (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction). FDA använder dock inte officiellt termen SUSAR.
FDA upprepar att sponsorn måste ta hänsyn till prövarens kausalitetsbedömning (vilket är obligatoriskt för prövaren) men att sponsorn kan åsidosätta den bedömningen och bör lämna in ”en IND-säkerhetsrapport endast för de händelser för vilka sponsorn fastställer att det finns en rimlig möjlighet att läkemedlet orsakade händelsen, oberoende av prövarens kausalitetsbedömning”. Prövningsledarens bedömning bör finnas med i säkerhetsrapporten, liksom sponsorns. Om prövaren inte lämnar någon bedömning (även om det krävs) används då sponsorns bedömning.
Redaktionell kommentar: Detta har lett till stor förvirring bland sponsorer. Många företag anser att de inte bör åsidosätta en prövningsledares bedömning (brist på utbildad personal, ingen rätt att inte hålla med prövningsledaren, sponsorns åsidosättande kan verka egennyttigt, det kan innebära en potentiell rättslig risk). Det finns inget enkelt svar på detta. Personligen har jag en mycket konservativ ståndpunkt och föredrar överrapportering framför underrapportering med hjälp av den mest konservativa bedömningen – inte den ståndpunkt som FDA vill ha. Observera att detta kan leda till en säkerhetsrapport för andra regioner (EMA, Kanada osv.) men inte för den amerikanska läkemedelsmyndigheten. Detta strider mot en av de ”grundläggande reglerna” för läkemedelssäkerhet: Säg samma sak till alla tillsynsmyndigheter samtidigt.
Vi är bara ungefär en tredjedel av vägen genom vägledningen. Mer i nästa inlägg.