Excitations-kontraktionskoppling (ECC) är den process genom vilken en aktionspotential utlöser en myocyt att kontrahera, följt av efterföljande relaxation. Följande figur och text sammanfattar några av de viktigaste händelserna som inträffar under hjärtmuskelns excitations-kontraktionskoppling:
Nyckelsteg i hjärtmuskelns excitations-kontraktionskoppling:
- Aktionspotentialer som färdas längs sarkolemman och ner i det tvärgående tubulussystemet (T-tubuli) depolariserar cellmembranet.
- Voltkänsliga dihydropyridin (DHP)-receptorer (kalciumkanaler av L-typ) öppnas för att möjliggöra kalciuminträde i cellen under aktionspotentialens fas 2.
- Kalciuminflödet utlöser en efterföljande frisättning av kalcium som lagras i det sarkoplasmatiska retikulumet (SR) genom kalciumfrisättningskanaler (”ryanodinreceptorer”) och ökar den intracellulära kalciumkoncentrationen från cirka 10-7 till 10-5 M.
- Fritt kalcium binder till troponin-C (TN-C) som är en del av det regulatoriska komplexet som är fäst vid de tunna filamenten. När kalcium binder till TN-C inducerar detta en konformationsförändring i det regulatoriska komplexet så att troponin-I (TN-I) exponerar en plats på aktinmolekylen som kan binda till myosin ATPaset som finns på myosinhuvudet. Denna bindning resulterar i ATP-hydrolys som ger energi till en konformationsförändring i aktin-myosinkomplexet. Resultatet av dessa förändringar är en rörelse (”ratcheting”) mellan myosinhuvudena och aktinet, så att aktin- och myosinfilamenten glider förbi varandra och därigenom förkortar sarkomerens längd. Ratcheting-cykler uppstår så länge det cytosoliska kalciumet förblir förhöjt.
- I slutet av fas 2 saktar kalciuminträdet in i cellen och kalciumet binds i SR av en ATP-beroende kalciumpump (SERCA, sarko-endoplasmatiskt retikulum-kalcium-ATPas), vilket sänker den cytosoliska kalciumkoncentrationen och avlägsnar kalcium från TN-C. I kvantitativt sett mindre omfattning transporteras cytosoliskt kalcium ut ur cellen av natrium-kalciumutbytespumpen. När kalcium inte längre binds till TN-C induceras en konformationsförändring i troponinkomplexet, vilket återigen leder till att TN-I hämmar aktinbindningsstället. I slutet av cykeln binder ett nytt ATP till myosinhuvudet och ersätter ADP, och den ursprungliga sarkomerlängden återställs.
Mekanismer som ökar koncentrationen av cytosoliskt kalcium ökar mängden ATP som hydrolyseras och den kraft som genereras av aktin- och myosininteraktionerna, liksom förkortningshastigheten. Fysiologiskt sett påverkas den cytosoliska kalciumkoncentrationen främst av beta-adrenoceptor-kopplade mekanismer. Beta-adrenerg stimulering, som sker när sympatiska nerver aktiveras, ökar cAMP som i sin tur aktiverar proteinkinas för att öka kalciuminträdet i cellen genom L-typ kalciumkanaler. Aktivering av IP3-signaltransduktionsvägen kan också stimulera frisättningen av kalcium från SR genom IP3-receptorer som finns på SR. Dessutom fosforylerar aktivering av cAMP-beroende proteinkinas ett protein (fosfolamban) på SR som normalt hämmar kalciumupptaget. Denna avhämning av fosfolamban leder till ett ökat kalciumupptag i SR. Därför ökar beta-adrenerg stimulering kontraktionskraften och förkortningshastigheten (dvs. positiv inotropi) och ökar relaxationshastigheten (dvs. positiv lusitropi).
En annan potentiell regleringsmekanism för ECC innebär att TN-C:s affinitet för kalcium förändras. Det finns läkemedel som undersöks och som ökar TN-C:s kalciumaffinitet och därmed utövar ett positivt inotropt inflytande på hjärtat. En potentiell nackdel med dessa läkemedel är dock att ökad TN-C-bindning till kalcium kan minska relaxationshastigheten och därmed orsaka diastolisk dysfunktion.
I systolisk hjärtsvikt kan ECC vara nedsatt på flera olika ställen. För det första kan det finnas ett minskat inflöde av kalcium till cellen genom L-typ kalciumkanaler (till följd av försämrad signaltransduktion), vilket minskar den efterföljande kalciumfrisättningen från SR. Det kan också finnas en minskad affinitet hos TN-C för kalcium, så att en given ökning av kalcium i närheten av troponinkomplexet har mindre aktiverande effekt på hjärtats kontraktion. Vid vissa former av diastolisk hjärtsvikt finns det belägg för att funktionen hos den ATP-beroende kalciumpumpen i SR är nedsatt. Denna defekt skulle fördröja SR:s kalciumupptagshastighet och minska relaxationshastigheten, vilket leder till diastolisk dysfunktion.
Reviderad 2017-12-20