Under den senaste månaden har det normala blogginnehållet fått stå tillbaka för COVID-pandemin. Jag kommer att fortsätta att uppdatera COVID-resurserna och skriva om nya studier när de kommer ut, men jag tycker att det är på tiden att vi återgår till vanligt innehåll. Låt oss börja med ett inlägg som jag skrev för några månader sedan om hypotermi vid hjärtstopp. Det fanns en ny stor RCT om hypotermi vid hjärtstillestånd förra året. Innan jag tog itu med den artikeln tyckte jag dock att det skulle vara värt att gå igenom de tre tidigare studierna och kanske förklara min skepsis mot idén att kylning av hjärnor skulle kunna rädda liv.
Praxis för hypotermi vid hjärtstillestånd föddes ur två RCT-studier 2002. Vid den tidpunkten hade jag inte ens ansökt om läkarutbildning ännu, så jag tillämpade inte mitt skeptiska tänkande på pappren i realtid. Även om vårt tänkande har omformats i grunden av dessa två försök tycker jag att det är värt att överväga de resultat som vi kanske hade förutsett 2001. Hypotermi antas minska hjärnans syrebehov, vilket antas bidra till att lindra den ischemi som uppstår efter hjärtstillestånd. Min gissning är att de flesta av skadorna sker under det låga flödestillståndet vid själva hjärtstilleståndet, i vilket fall hypotermi omöjligen kan hjälpa, men att det finns en viss grad av ihållande ischemi timmarna efter hjärtstilleståndet, vilket är målet för hypotermi. Tyvärr fungerar de flesta nya medicinska ingrepp inte. Jämfört med ett läkemedel eller ett kirurgiskt ingrepp tror jag personligen att hypotermi är mindre troligt att fungera, så min förprövningssannolikhet för försöken 2002 skulle förmodligen ha varit ganska låg. Det fanns dock djurstudier före 2002 som tydde på fördelar, vilket förmodligen borde öka vår pretest-sannolikhet, men inte alltför mycket, eftersom djurstudier ofta inte kan översättas till resultat hos människor. (Bernard 2002) Sammantaget skulle jag, om du hade erbjudit mig ett vad 2001, ha satsat på att dessa försök inte skulle ha visat sig vara fördelaktiga.
RCT:n från Bernard och medarbetare randomiserade 84 patienter med en initial hjärtrytm av ventrikelflimmer som hade uppnått återgång till spontan cirkulation (ROSC) men som var fortsatt komatösa. (Bernard 2002) 7 patienter exkluderades senare, vilket lämnade 77 kvar att analysera. Studien var inte riktigt randomiserad, eftersom man tilldelade patienterna utifrån månadens dag, vilket är en stor potentiell källa till bias. (Om man är en anhängare av hypotermi kan man kanske utesluta äldre patienter med flera komorbiditeter, eller andra dåliga prognostiska faktorer, de dagar då man vet att de skulle tilldelas hypotermi. De berättar inte hur många personer som undersöktes för att hitta dessa 84, så selektionsbias är också ett betydande möjligt problem). Studien är inte blindad, vilket är vettigt med tanke på interventionen, men ökar också risken för bias. Kylning i den här studien uppnåddes med hjälp av ispackningar. Målet var 33 grader Celsius, och patienterna hölls vid 33 grader fram till 12 timmar efter ankomsten till sjukhuset, varefter de aktivt återuppvärmdes med hjälp av en värmeluftfilt under 6 timmar. Det primära utfallet, patienter med neurologisk funktion som var tillräckligt bra för att skickas hem eller till en rehabiliteringsanläggning, inträffade hos 49 % av hypotermi-gruppen och 26 % av normotermi-gruppen (p = 0,046, även om när jag sätter in siffrorna i en beräkningsmaskin för fragilitetsindex får man ett fragilitetsindex på 0 och ett p-värde på 0,06). Mortaliteten var inte statistiskt signifikant (51 % vs 68 %, p=0,16).
Bottom line: Detta är en liten studie med hög risk för bias med ett gränslöst statistiskt signifikant resultat. Den absoluta skillnaden är imponerande och motiverar definitivt ytterligare forskning, men kan lätt förklaras av bias i studiedesignen snarare än en verklig skillnad.
Den andra RCT:n, som publicerades i samma utgåva av New England Journal of Medicine av Hypothermia After Cardiac Arrest study group, randomiserade 275 komatösa vuxna patienter (av 3551 screenade) med ROSC efter ett bevittnat hjärtstillestånd med en chockbar rytm, ett förmodat kardialt ursprung till stilleståndet och en kort stilleståndstid. (HACA 2002) (De berättar faktiskt inte hur de kom fram till denna urvalsstorlek, men de säger att inskrivningen gick långsammare än väntat och att de avslutade försöket för att pengarna tog slut snarare än för att de nådde den förväntade urvalsstorleken). Denna studie var korrekt randomiserad. Återigen var läkare och patienter inte blindade, men resultatbedömare var det. Hypotermi-gruppen kyldes med hjälp av en extern anordning till en måltemperatur mellan 32 och 34 grader Celsius och bibehölls där i 24 timmar följt av en 8 timmars passiv återuppvärmning. Det primära utfallet var ett gott neurologiskt utfall inom 6 månader, baserat på Pittsburgh cerebral-performance score, och inträffade hos 55 % av hypotermi-gruppen och 39 % av normotermi-gruppen (p=0,009, RR 1,40, 95 % CI 1,08-1,81). Sex månaders mortalitet förbättrades också i hypotermiegruppen (41 % jämfört med 55 %, p=0,02).
Bottom line: Denna studie är mer övertygande än Bernard-studien. Det är fortfarande en relativt liten studie, med några betydande potentiella källor till bias, men baserat på dessa resultat verkar det rimligt att anta interventionen i väntan på mer forskning.
Detta var den tidpunkt då jag började med medicin. Hypotermi var det hetaste som fanns. Som kontorist blev jag ofta skickad att rusa efter ispackningar. Men efter att ha läst dessa artiklar tvivlade jag. Skillnaden var tillräckligt stor för att jag förvisso följde riktlinjerna, men utifrån dessa studier kände jag att det fortfarande fanns en mycket god chans att hypotermi var ineffektiv.
Det för oss till TTM-studien. (Nielson 2013) Detta är en multicenter-RCT från 36 intensivvårdsavdelningar i Europa och Australien, där 950 komatösa vuxna patienter som anlände till sjukhuset efter ett hjärtstopp utanför sjukhuset deltog, oavsett vilken rytm de hade. Patienterna randomiserades till en måltemperatur på antingen 33 eller 36 grader Celsius i 28 timmar med obligatorisk sedering. Patienterna och de behandlande läkarna var inte blindade, men de läkare som utförde neurologisk prognostisering och bedömare av resultatet var det. Detta var en relativt utvald grupp av hjärtstoppspatienter, med 90 % som bevittnades av åskådare och 75 % som fick HLR av åskådare, vilket spelar roll när man försöker extrapolera siffrorna till alla andra. De registrerade alla rytmer, men 80 % av de registrerade patienterna hade en chockbar rytm. Det fanns ingen skillnad i det primära utfallet av dödsfall i slutet av studien (50 % vs 48 %, p=0,51). Det fanns inte heller någon skillnad i neurologiska resultat. De överlevande hade i stort sett alla goda neurologiska resultat i båda grupperna, vilket verkar skilja sig från annan forskning om hjärtstillestånd, t.ex.
Bottom line: I den hittills största och mest högkvalitativa RCT:n fanns det ingen skillnad mellan hypotermi- och normotermi-grupperna (eller mycket mild hypotermi).
Så vad exakt betyder TTM-studien? Det finns några möjliga tolkningar. Kanske mina tvivel var riktiga: resultaten av de tidigare studierna var födda i bias eller slumpen, och hypotermi fungerade aldrig överhuvudtaget. Självklart var jag partisk för den tolkningen, men det finns några andra möjliga tolkningar av dessa data. De två första studierna omfattade endast patienter med chockbara rytmer, så kanske var det just inkluderandet av alla som kom med som var problemet med TTM. (Detta verkar osannolikt, eftersom 80 % av patienterna fortfarande hade chockbara rytmer.) Den mer populära tolkningen verkar vara teorin om undvikande av feber. Båda grupperna i TTM-försöket hade sina temperaturer noggrant reglerade. Till skillnad från de två första försöken fick normotermi-gruppen inte bli febrig. Det har alltid funnits en hel del observationsdata som tyder på att feber är dåligt för kritiskt sjuka patienter, så kanske var den fördel som sågs i de tidigare hypotermiförsöken helt och hållet en följd av att man undvek feber… (Associering är dock inte kausalitet. Det finns, så vitt jag vet, inga RCT-data som visar att kontroll av feber faktiskt förbättrar resultaten. Faktum är att det finns flera RCT:er och att behandla feber på intensivvårdsavdelningen inte ger någon fördel – även om behandling av feber är något annat än att förebygga feber helt och hållet). (Young 2019) Feberhypotesen är en rimlig teori, men den är verkligen inte bevisat faktum.
För att komplettera vår evidensgranskning finns det också ett par RCT som tittar på prehospital hypotermi. Bernard och kollegor randomiserade 234 vuxna patienter med ett VFib-stillestånd utanför sjukhuset till att antingen få sin kylning påbörjad på sjukhuset eller i ambulansen. Den ambulansbaserade kylningen fick patienterna kallare snabbare, men hade ingen effekt på resultaten, även om studien avbröts tidigt och kan ha varit undermålig. (Bernard 2010) Kim och medarbetare randomiserade 1359 vuxna prehospitala patienter med ROSC efter hjärtstopp utanför sjukhus till prehospital kylning (genom infusion av 2 liter 4 graders saltlösning) eller standardvård. (Kim 2014) Även om prehospital kylning sänkte kärntemperaturen och fick patienterna snabbare till målterapin, fanns det ingen förändring i mortalitet eller neurologiska resultat. Om vi går tillbaka till det fysiologiska resonemanget ska hypotermi hjälpa till med ischemi, och man skulle kunna tro att denna period omedelbart efter stoppet skulle vara den viktigaste. Det verkar dock som om det inte är någon fördel att börja hypotermi tidigare. Med tanke på att feber utvecklas senare efter ett hjärtstopp skulle dessa resultat kunna stämma överens med teorin om att undvika feber, men de stämmer också överens med teorin om att hypotermi helt enkelt inte fungerar.
Vilket för oss till den nya studien som publicerades 2019:
Artikeln
The HYPERION Trial: Lascarrou JB, Merdji H, Le Gouge A, et al. Targeted Temperature Management for Cardiac Arrest with Nonshockable Rhythm. The New England Journal of Medicine. 2019; 381(24):2327-2337. PMID: 31577396 NCT01994772
Metoderna
Detta är en öppen, pragmatisk, multicenter-RCT baserad på 25 intensivvårdsavdelningar i Frankrike.
Patienter
Vuxna patienter med hjärtstillestånd (både på och utanför sjukhus) med ett icke chockbart hjärtstillestånd oavsett orsak som förblev komatösa efter ROSC.
- Exklusioner: Exklusioner: Mer än 10 minuter utan HLR (”no flow time”), mer än 60 minuter med HLR (”low flow time”), allvarlig hemodynamisk instabilitet (definierat som behov av epinefrin eller noradrenalin på mer än 1 mcg/kg/min), längre tid än 300 minuter från hjärtstillestånd till randomisering, moribunt tillstånd, graviditet, amning, avsaknad av sjukförsäkring.
Intervention
En måltemperatur på 33 grader Celsius i 24 timmar, därefter långsam återuppvärmning, därefter en måltemperatur på 36,5 till 37,5 grader Celsius i 24 timmar.
Variation
Måltemperatur för normotermi på 36.5 till 37,5 grader Celsius i 48 timmar.
Övrig behandling
Även om studien är pragmatisk har de standardiserat behandlingen av flera variabler, inklusive sedering och förlamning.
Resultat
Det primära resultatet var överlevnad med ett gynnsamt neurologiskt resultat efter 90 dagar (definierat som en Cerebral Performance Category (CPC) på 1 eller 2).
Resultat
De rekryterade 584 patienter, varav 581 ingår i den slutliga analysen. De screenade 2723 patienter som uppfyllde inklusionskriterierna för att hitta dessa 584.
Omkring 75 % av arresteringarna skedde utanför sjukhus, så de övriga 25 % skedde på sjukhus. Orsaken till stoppet var icke-kardiell hos ⅔ av patienterna. Den vanligaste dödsorsaken var att livsuppehållande åtgärder drogs in (62 % i hypotermi-gruppen och 65 % i normotermi-gruppen).
Kylningen fungerade uppenbarligen, men tyvärr utvecklade ett stort antal patienter i ”normotermi”-gruppen faktiskt feber.
Det primära utfallet, överlevnad med gott neurologiskt utfall, inträffade i 10,2 % av hypotermiagrupperna och 5,7 % av normotermiagruppen (absolut skillnad 4.5 %, 95 % KI 0,1-8,9 %, p=0,047, fragilitetsindex = 1).
Dödligheten var inte statistiskt annorlunda (81,3 % vs 83,2 %).
Mina tankar
Innan denna studie publicerades var jag osäker på nyttan av hypotermi. Var de tidigare positiva resultaten verkliga? Är feberundvikande den enda viktiga interventionen? Den här studien talar om för oss att rytmen (chockbar kontra icke chockbar) förmodligen är irrelevant, men lämnar oss fortfarande med en hel del frågor.
Likt många studier var de tvungna att screena många fler patienter än vad som faktiskt ingick i studien, vilket resulterar i en potentiell selektionsbias. Vissa av uteslutningskriterierna, såsom ”moribund tillstånd” och ”av logistiska skäl” är ganska subjektiva. Allokeringen var dock dold i den här studien, så selektionsbias är snarare ett problem för resultatens generaliserbarhet än för att skapa en systematisk obalans mellan de två grupperna. Inkluderingen av patienter med hjärtstopp på sjukhus påverkar också generaliserbarheten för patienter på akutmottagningen.
Och även om resultaten är statistiskt signifikanta är de kanske inte replikerbara. P-värdet för det primära resultatet låg knappt under vår standardgräns på 0,05. En enda patient med ett annat resultat skulle ha gjort resultaten av studien statistiskt obetydliga. Detta är särskilt viktigt med tanke på att de neurologiska resultaten baserades på telefonintervjuer och att patienterna och deras familjemedlemmar inte var blinda för sin behandlingsgrupp. Som diskuterades i granskningen av trombolytika vid stroke återges inte cerebrala prestationsresultat på ett tillförlitligt sätt när de upprepas av olika intervjuare. Detta introducerar en betydande potential för bias och gör resultaten mindre tillförlitliga.
Dödsorsaken hos nästan ⅔ av patienterna var indragning av livsuppehållande åtgärder. Beslutet att avbryta vården kan ha en stor inverkan i alla försök med hjärtstillestånd. Om läkarna är för pessimistiska kan det hända att vi drar tillbaka vården innan någon nytta av behandlingen kan ses. I TTM-försöket bländade man läkaren som utförde neuroprognosticering, vilket borde vara till hjälp. I HYPERION var de läkare som fattade beslut i livets slutskede inte blinda för patientens undersökningsgrupp, vilket skulle kunna ha påverkat resultaten. När läkaren till exempel märkte att patienten inte fick hypotermi kunde han eller hon sänka prognosen för patienten och därmed öka risken för att livsuppehållande åtgärder dras in. Att dra in livsuppehållande stöd var en något vanligare dödsorsak i normotermi-gruppen (65,2 % jämfört med 61,9 %), vilket med tanke på fragilitetsindexet på 1 lätt kunde ha påverkat resultaten.
Så vad betyder resultaten av HYPERION-studien? Med tanke på begränsningarna är det svårt att veta säkert. Jag är något mindre skeptisk till hypotermi överlag än vad jag var innan studien publicerades. Den här studien, liksom de två positiva studierna före den, ger verkligen inga definitiva bevis för att hypotermi hjälper. Det är fortfarande oklart om man faktiskt måste vara milt hypotermisk eller bara undvika feber. Jag kommer att fortsätta att följa min institutions hypotermi-protokoll, och kanske kan ytterligare en ”positiv studie” få mig att känna mig marginellt mer optimistisk när det gäller denna behandlingsstrategi.
Bottom line
Hyperion-studien bidrar till bevisen för att strikt temperaturkontroll (och möjligen mild hypertermi) leder till bättre resultat för komatösa hjärtstoppspatienter. Det är den första studien som specifikt fokuserar på patienter med icke-shockable rytm. Den ger oss inga definitiva bevis, men tills vi ser fler data verkar det som om alla komatösa hjärtstoppspatienter med ROSC bör få sin temperatur kontrollerad, och att målet bör vara mellan 33 och 36 grader Celsius, inte 37.
Andra FOAMed
NT: Mild terapeutisk hypotermi för neuroprotektion efter hjärt- och lungräddning (HLR)
EMCrit: The Targeted Temperature Trial Changes Everything och Five Minutes with Jon Rittenberger on the TTM Trial
SGEM: Baby It’s Cold Outside (Pre-hospital Therapeutic Hypothermia In Out Of Hospital Cardiac Arrest) och Ice, Ice, Baby (Hypothermia Post Cardiac Arrest)
St:
REBEL EM: HYPERION: Targeted Temperature Management in Cardiac Arrest Patients with Non-Shockable Rhythms och Does Targeted Temperature Management Actually Work?
PulmCrit: Hypothermia for non-shockable arrest: Let’s not get hot-headed about this och Top 10 reasons to stop cooling to 33C
Ett stort tack till våra supportrar för att ni hjälper oss att hålla First10EM igång. Maria Vanessa Serrano Borraz, Andrew Bonnell, André Johansson, Christy McKenzie, David Zira, Michael Hall, Michael Obiako, Peter Tagmose Thomsen, Sarra Keene, Tim LaBelle, Zachary Aust, Carla Sterling, Conal Roche, Craig McLean, Juri Katchanov, Kasemsuk Yothasamutr, Mark Hauswald, Pietro Pettenella, Rebekah, Salil Elias, Simon Olewicz, Thomas Arnold Wade, Tim Kleffner – ni är alla fantastiska! Tack!
Bernard SA, Gray TW, Buist MD, et al. Behandling av komatösa överlevare efter hjärtstopp utanför sjukhus med inducerad hypotermi. The New England journal of medicine. 2002; 346(8):557-63.
Bernard SA, Smith K, Cameron P, et al. Induktion av terapeutisk hypotermi av ambulanspersonal efter återupplivning efter hjärtstopp med ventrikelflimmer utanför sjukhus: en randomiserad kontrollerad studie. Circulation. 2010; 122(7):737-42.
HACA – Hypothermia After Cardiac Arrest study group. Mild terapeutisk hypotermi för att förbättra det neurologiska resultatet efter hjärtstopp. The New England journal of medicine. 2002; 346(8):549-56.
Kim F, Nichol G, Maynard C, et al. Effekten av prehospital induktion av mild hypotermi på överlevnad och neurologiskt status hos vuxna med hjärtstopp: en randomiserad klinisk studie. JAMA. 2014; 311(1):45-52.
Lascarrou JB, Merdji H, Le Gouge A, et al. Riktad temperaturhantering vid hjärtstopp med icke chockbar rytm. The New England journal of medicine. 2019; 381(24):2327-2337.
Nielsen N, Wetterslev J, Cronberg T, et al. Riktad temperaturhantering vid 33 °C jämfört med 36 °C efter hjärtstopp. The New England journal of medicine. 2013; 369(23):2197-206.
Young PJ, Bellomo R, Bernard GR, et al. Feberkontroll hos kritiskt sjuka vuxna. En metaanalys av enskilda patientdata av randomiserade kontrollerade prövningar. Intensive care medicine. 2019; 45(4):468-476. PMID: 30741326
Bild av Pezibear från