Immunologi

Cytokinerna utövar olika biologiska effekter genom receptorer som finns på membranen hos mottagande målceller. Dessa receptorer har en extracellulär domän, en cytoplasmatisk domän och en enda membranöverskridande domän. Det finns bevarade aminosyrasekvensmotiv på den extracellulära domänen och dessa motiv omfattar fyra bevarade cysteinrester. Det finns också två polypeptidkedjor. Den ena är den cytokinspecifika α-underenheten och den andra är en signaltransducerande β-underenhet.

Närvaron av den målcell som cytokinerna binder till bestäms av förekomsten av specifika membranreceptorer. Cytokiner och deras receptorer uppvisar mycket hög affinitet för varandra och har dissociationskonstanter som sträcker sig från 10-10 till 10-12M och av denna anledning av hög affinitet produceras biologiska effekter av cytokiner i picomolära koncentrationer. De uppvisar autokrina, parakrina och endokrina effekter och förmedlar cellulär interkommunikation. Intensiteten eller varaktigheten av immunsvaret regleras genom att antingen stimulera eller hämma aktivering, proliferation och differentiering av olika celler och därmed reglera utsöndringen av antikroppar eller andra cytokiner.

De fysiologiska reaktioner som cytokiner ger upphov till när de binder sig till receptorer innefattar utveckling av cellulärt och humoralt immunsvar, framkallande av inflammatoriskt svar, reglering av hematopoiesen, styrning av cellulär proliferation och differentiering samt framkallande av sårläkning. Dessutom inducerar cytokinerna ofta syntesen av andra cytokiner, vilket resulterar i en aktivitetskaskad där de senare cytokinerna påverkar aktiviteten hos de tidigare cytokinerna som utsöndrade dem. Slutligen fungerar de under en mycket begränsad tidsperiod på grund av sin korta halveringstid i blodet och extracellulära vätskor.

Cytokinernas perifera inflammationsreaktion

Inflammation är en immunologisk försvarsmekanism i kroppen mot skador, infektioner och allergier som kännetecknas av invandring av WBC:er och frisättning av kemiska toxiner. Det akuta inflammatoriska svaret kännetecknas av ett snabbt insättande och är av kort varaktighet. Detta åtföljs av ett systemiskt svar som kallas akutfasrespons och som kännetecknas av förändringar i nivåerna av flera plasmaproteiner. Aktivering av vävnadsmakrofager med frisättning av cytokiner som TNF-α, IL-1 och IL-6 sker under denna typ av respons. Dessa tre cytokiner verkar på fibroblaster och endotelceller och inducerar koagulation och ökar cellernas vaskulära permeabilitet. Ett ökat uttryck av adhesionsmolekyler förekommer på vaskulära endotelceller av TNF-α och IL-1. IL-1 stimulerar uttrycket av adhesionsmolekyler, ICAM-1 och VCAM-1 som binder till lymfocyter och monocyter. Cirkulerande neutrofiler, lymfocyter och monocyter känner igen adhesionsmolekyler och färdas genom blodkärlens väggar till vävnadsutrymmena. TNF-α och IL-1 verkar också på makrofager och endotelceller och inducerar uttrycket av IL-8 som är ansvarig för infiltrationen av neutrofiler och som också är en potent kemotaktisk faktor. TNF-α, IL-1 och IL-6 verkar tillsammans på hypotalamus i hjärnan och framkallar feberreaktionen, och nivåerna av dessa cytokiner i hjärnan är också förhöjda. TNF-α verkar också på vaskulära endotelceller och makrofager som inducerar uttrycket av kolonistimulerande faktorer (M-CSF, G-CSF och GM-CSF) och leder slutligen till hematopoiesis vilket resulterar i ett ökat uttryck av nödvändiga vita blodkroppar för att bekämpa denna typ av infektion. IFN-g och TNF-α produceras av Th1-celler på grund av långvarig persistens av ett antigen och leder till en kronisk inflammatorisk reaktion. Makrofager spelar en viktig roll i regleringen av den kroniska inflammatoriska reaktionen. Aktivering av makrofager med IFN-g inducerar ökat uttryck av MHC-molekyler av klass II, ökad cytokinproduktion och ökad mikrobicidal aktivitet. När makrofagerna väl har aktiverats fungerar de som effektiva antigenpresenterande celler och är mer effektiva när det gäller att döda intracellulära patogener. TNF-α är det viktigaste cytokinet som produceras av aktiverade makrofager och har direkta cytotoxiska effekter på tumörceller. När makrofagerna aktiveras av IFN-g stimulerar de en ökad transkription av TNF-α-genen och ökar stabiliteten hos TNF-α mRNA. Båda dessa effekter leder till ett ökat uttryck av TNF-α som verkar synergistiskt med IFN-g – och därmed initierar denna typ av respons. Som ett resultat av denna initiering ökar uttrycket av intercellulära adhesionsmolekyler som ICAM-1, ELAM-1 och klass I MHC, vilket resulterar i rekrytering av ett stort antal celler under detta kroniska inflammatoriska svar.

Cytokinernas roll i sjukdomar

Bronchial astma: Bronkial astma är en inflammatorisk sjukdom i luftvägarna och är förknippad med bronkial hyperreaktivitet och reversibel luftvägsobstruktion. Studier tyder på att produktion av cytokiner från T-celler snarare än inflöde av eosinofiler eller IgE-syntes vanligtvis är relaterad till det förändrade beteendet i luftvägarna. Det finns en ökning av antalet CD4+ Th-celler i luftvägarna som huvudsakligen tillhör subtypen Th2. Th2-celler kännetecknas av utsöndring av IL-4, IL-5, IL-9 och IL-13 . Ökat uttryck av den proinflammatoriska cytokinen TNF-α förstärker den inflammatoriska processen och har kopplats till sjukdomens svårighetsgrad. IL-4 är den viktigaste cytokinen vid astma och är involverad i differentiering av Th2-celler och IgE-produktion. Det stimulerar de slemproducerande cellerna och fibroblasterna, vilket innebär att det spelar en roll i patogenesen för ombildning av luftvägarna. Hos atopiska astmatiker inducerar IL-4 eosinofili i luftvägarna och orsakar bronkial hyperreaktivitet. IL-5 är den primära cytokin som är involverad i produktion, differentiering, mognad och aktivering av eosinofiler. Det är avgörande för att inducera eosinofil infiltration i luftvägarna. IL-13 förekommer i ökade mängder i astmatiska luftvägar och har en mycket likartad biologisk aktivitet som IL-4 . IL-4 inducerar IgE-beroende mastcellsaktivering som är involverad i allergiska/hypersensitiva reaktioner av omedelbar typ. I den astmatiska lungan främjar IL-4 cellulär inflammation genom induktion av vascular cell adhesion molecule (VCAM-1) på det vaskulära endotelet.

Humanstudier har också visat ett ökat uttryck av IL-9 i bronkialbiopsiprover från astmatiker. In vitro-data tyder på att IL-9 stimulerar proliferation av aktiverade T-celler, ökar produktionen av IgE från B-celler och främjar proliferation och differentiering av mastceller. TNF-α orsakar rekrytering av leukocyter genom uppreglering av adhesionsmolekyler och induktion av cytokin- och kemokinsyntes. Förhöjda nivåer av TNF-α har påvisats i sputum och BAL-vätska från astmatiker. Det har potential att stimulera fibroblaster eller glatta muskelceller, vilket tyder på att det spelar en roll i patogenesen för ombildning av luftvägarna. IL-10 är ett pleiotropt cytokin som uppreglerar uttrycket av den antiinflammatoriska cytokinen IL-1ra och dämpar de proinflammatoriska funktionerna hos cytokiner som TNF-α, IL-1b, IL-6 och IL-8 . Detta kan alltså ha någon form av gynnsam effekt under remodellering av luftvägarna eftersom det har visat sig minska kollagensyntesen och proliferationen av glatt muskulatur i kärlen. IL-12 är den nödvändiga kofaktorn för Th1-utveckling. Den reglerar främst differentieringen av Th1-celler samtidigt som den undertrycker expansifon av Th2-celler. IFN-g, en Th1-markör, utövar hämmande effekter på differentiering av Th2-celler .

Pleiotropa aktiviteter hos Th2-cytokiner vid allergisk astma: När en naiv T-cell möter ett antigen i närvaro av antigenpresenterande celler som makrofager, dendritiska celler etc. inducerar de utsöndring av T-hjälparceller av typ 2. Dessa aktiverade T-hjälparceller av typ 2 påverkar produktionen av cytokiner som IL-4, IL-5, IL-9 och IL-13. Av dessa cytokiner binder IL-4, IL-9 och IL-13 till B-lymfocyter och stimulerar uttrycket av IgE-antikroppar. Dessa IgE-antikroppar binder dessutom till IgE-receptorn med hög affinitet, dvs. FcεRI, på målmastceller. Denna IgE-receptor med hög affinitet aktiverar sfingosinkinasberoende kalciummobilisering i mastceller som leder till degranulering med frisättning av inflammatoriska mediatorer som histamin, prostaglandin D2 och leukotriener som i sin tur verkar på glatta muskelceller för att framkalla bronkokonstriktion. Å andra sidan verkar IL-5 och IL-9 på eosinofiler och orsakar deras aktivering, mognad och differentiering, vilket slutligen leder till vävnadsskador.

Kronisk obstruktiv lungsjukdom: Cytokiner som frigörs främst från T-celler styr inflammationen. Ökat uttryck av IL-4 förekommer i BAL-vätska från patienter med KOL. IL-4 är avgörande för differentiering av Th2-celler från Th0-celler och kan vara viktigt vid initial sensibilisering mot allergener. IFN-g är den dominerande cytokinen vid inflammation hos patienter och den styr infiltrationen av Th1- och Tc-celler i lungorna genom uppreglering av kemokinreceptorn CXCR3 på dessa celler och med frisättning av CXCR3-aktiverande kemokiner som CCL9, CCL10 och CCL11. Ökat uttryck av IL-18 förekommer i de alveolära makrofagerna i luftvägarna hos KOL-patienter och har kopplats till sjukdomens svårighetsgrad. Sputum och BAL-vätska uttrycker en ökad mängd proinflammatoriska cytokiner TNF-α, IL-1b och IL-6. Förhöjda nivåer av kemokiner som CCL2 förekommer också i sputum, BAL-vätska och lungor hos KOL-patienter och uttrycks också av alveolära makrofager, T-celler och epitelceller .

HIV-infektion: Hiv-infektion leder till dysreglering av cytokinprofilen både in vitro och in vivo. Cytokinerna spelar en viktig roll i kontrollen av immunsystemets homeostas. Sekretionen av Th1-cytokiner som IL-2 och IFN-g minskar medan produktionen av Th2-cytokinerna IL-4, IL-10 och proinflammatoriska cytokiner som IL-1, IL-6, IL-8 och TNF-α ökar vid hiv-infektion. Vidare stimulerar TNF-α, TNF-b, IL-1 och IL-6 hiv-replikation i T-celler och monocytära makrofager (MDM). Denna typ av onormal cytokinproduktion försämrar alltså den cellmedierade immuniteten och bidrar därmed till sjukdomens patogenes. IL-2, IL-7 och IL-5 uppreglerar hiv-1 i T-celler, medan M-CSF (Makrofagkolonistimulerande faktor) stimulerar hiv i MDM. IFN-a, IFN-b och IL-16 är hiv-suppressiva cytokiner som hämmar hiv-1-replikationen i T-celler och MDM, medan IL-10 och IL-13 hämmar den endast i MDM. IFN-g, IL-4 och GM-CSF, som är bi-funktionella cytokiner, har visat både hämmande och stimulerande effekter för hiv-infektion.

Rheumatoid artrit: Detta är en kronisk autoimmun sjukdom som uppvisar stelhet, smärta och symmetrisk synovit i diartrodiala leder. Många cytokiner är inblandade i tidiga händelser i den reumatoida synovien. Mekanismen för reumatoid synovit är fortfarande oklar, men både antigenspecifika och icke-antigenspecifika mekanismer kan vara inblandade. Den patofysiologiska processen kan initieras av aktiverade T-celler som uttrycker HLA-DR4 med MHC-delad epitop . De ansvariga T-cellsantigenerna är fortfarande svårdefinierade och kan vara multipla, t.ex. virus- eller bakterieprodukter. De stimulerade T-cellerna kan korsreagera med egna antigener, vilket leder till aktivering av makrofager genom utsöndring av cytokiner som IFN-γ eller genom direkt cell-till-cellkontakt. Initiering av reumatoid synovit genom icke-antigen-specifika mekanismer inbegriper episodisk frisättning av TNF-α och GM-CSF från synovialfibroblaster och makrofager, och kan induceras av infektioner, mindre trauma, vaccinationer, allergiska reaktioner eller lokal immunkomplexavlagring . De dendritiska cellerna differentieras av dessa cytokiner till potenta antigenpresenterande celler som selektivt kan presentera självantigener för att framkalla specifika T-cellsvar. Närvaron av den gemensamma epitopen minskar omvandlingen av akut reaktiv synovit till snabbt destruktiv synovialreaktion genom att öka de dendritiska cellernas presentation av självantigener.

Cytokinerna är involverade i nästa fas av reumatoid synovit som kan kännetecknas av migration av immuna och inflammatoriska celler från blodet till synovialutrymmet och vävnad. TNF-α och IL-1, liksom GM-CSF och IL-8, från aktiverade makrofager ökar uttrycket av adhesionsmolekyler på endotelceller i synoviala postkapillära venoler . Kärnceller i blodet fäster sig vid dessa stimulerade endotelceller och migrerar in i synovien under påverkan av kemokiner som IL-8. IL-8 är en viktig kemokin som är involverad i reumatoid artrit, men vissa andra kemokiner finns också i synovialvätskan hos patienter med reumatoid artrit, till exempel MIP-1α och MCP-1 . Kemokiner i reumatisk synovia kommer huvudsakligen från makrofager och fibroblaster. Dessa molekyler infiltrerar sedan monocyter, T-celler och neutrofiler i den reumatoida synovien, där de induceras av andra cytokiner.

Cytokiner i hjärnan: Olika cytokiner och deras receptorer uttrycks och utsöndras konstitutivt i den normala mänskliga hjärnan och deras nivåer kan variera i astrocyter och mikroglia. Hos gnagare upptäcktes dock den högsta tätheten av IL-1, IL-2, IL-6 och TNF-α-receptorer i hippocampus och hypotalamus. Med åldern ökar nivåerna av olika cytokiner i CNS. Ökat uttryck av IL-1 och mikroglial aktivering sågs med åldern i neurologiskt intakta patienters hjärnor . En sådan åldersrelaterad ökad cytokinnivå kan leda till ökad risk för neurodegenerativa reaktioner.

Cytokiner, särskilt de som tillhör den neuropoietiska, eller gp130-familjen, reglerar de neuroepiteliala/radiala gliacellerna och deras självförnyelse. Dessa cytokiner i hjärnan fungerar också som ställningar för migrerande neuroner och som prekursorer för alla makroglia, neuroner (astrocyter och oligodendrocyter) och vuxna progenitorer. Radiala gliaceller ger först upphov till neuroner och sedan glia och andra cytokiner, inklusive gp130. De benmorfogenetiska proteinerna har en viktig roll i bildandet av glia från neuron. Kemokiner ger ledtrådar för migrationen av nybildade neuroner och glia och är modulerare av axonens vägval. En nyligen genomförd djurstudie visade att dysreglering av maternella cytokiner kan framkalla påfallande beteendemässiga brister hos avkomman.

I hippocampala neuroner modulerar TNFα den synaptiska styrkan genom att främja ytuttrycket av glutamatreceptorer av AMPA-typ (AMPAR) . Cingolani et al. visade att TNFα förmedlar denna effekt genom en process som involverar uppreglering av β3-integrinuttryck på AMPARs.

Multipel skleros: Multipel skleros: Multipel skleros är en autoimmun neurodegenerativ sjukdom i den vita substansen i CNS. Neurodegeneration är en följd av demyelinisering som genererar plack i den vita substansen och är en karakteristisk patologi för sjukdomen. IL-6 och IFN-γ utlöser en inflammatorisk reaktion i hjärnans vita substans som leder till utveckling av plack. Administrering av IFN-γ förvärrar multipel skleros. IFN-γ är den mest populära behandlingen som är lindrigt framgångsrik när det gäller att minska återfallsfrekvensen hos patienter med multipel skleros. IFN-γ, signaturcytokin för Th1-celler, kan framkalla en försämring av multipel skleros. TGF-β kan vara inblandat i undertryckandet av inflammation sent i det kroniska stadiet av sjukdomen. Aktivering av TGF-β1 är dock förknippad med ökad inflammation i den relapsing remitting tidiga fasen av multipel skleros. Blockering av TNF-α är återigen förknippad med försämring av multipel skleros. Ny forskning har visat att IL-17 finns i multipel sklerosläsioner. Dessutom finns receptorer för IL-17 och IL-22 också på endotelceller vid blod-hjärnbarriären .

Alzheimers sjukdom: Alzheimers sjukdom är den vanligaste formen av demens som förekommer hos den äldre befolkningen. Den kännetecknas av progressiva minnesbrister, kognitiv försämring och personlighetsförändringar. Forskningen pågår fortfarande när det gäller olika cytokiners roll vid Alzheimers sjukdom. Proinflammatoriska cytokiner, särskilt IL-1α och IL-1β, har hittats i hela hjärnan hos personer med detta tillstånd. Djurmodeller visade att TGF-β-signalering var inblandad i sjukdomens patogenes. Det visades vidare att hämning av TGF-β-signalering var förknippad med minskad inflammation i hjärnan i djurmodeller av Alzheimers sjukdom .

Fibros: Interstitiell fibros kännetecknas vanligen av onormal aktivering av fibroblastiska celler och överdriven ackumulering av funktionellt ogynnsam kollagen extracellulär matris. Cytokiner stimulerar uttrycket av flera gener som är involverade i produktionen av extracellulär matris och deponering av kollagen och proteoglykaner. De påverkar epitelcellernas proliferation, migration och differentiering . Transforming growth factor, som är en allestädes närvarande cytokin, bidrar till aktivering av fibroblaster, överproduktion av kollagen och vävnadsfibros . Detta kollagensubstrat leder till apoptos av epitelceller i närvaro av TGF-β. TGF-β har alltså antiproliferativa effekter i de flesta epitel- och endotelceller, vilket skulle kunna främja differentiering. Därför är TGF-β ett klassiskt exempel på profibrotisk tillväxtfaktor som regleras av extracellulär matris .

Andra sjukdomar: IL-23-vägen och Th-cellers induktion och reglering är involverade i patogenesen av psoriasis vulgaris och psoriasisartrit. Psoriasis hud kännetecknas av svår inflammation och hyperproliferativa, dåligt differentierade keratinocyter. IL-17 och IL-22 kan resultera i hyperproliferativa keratinocyter och synoviocyter som leder till cellproliferation och inflammation i både hud och leder. Vidare kan de sjukdomsrelaterade cytokinerna i synovialvävnad också främja bildandet av osteoklaster som resulterar i benerosion .

TNF-α i monocyter är oberoende associerat med stroke och strokeassocierad infektion. Antalet monocyter är förhöjt hos patienter med svår stroke eller strokeassocierad infektion. Stroke-associerad infektion kan bero på de immunosuppressiva och antiinflammatoriska effekterna av kortikoider, katekolaminer, IL-10 och deaktiverade monocyter .

IL-1β-uttryck av hiv-infekterade celler kan vara en av de viktiga faktorerna för induktion av hiv-encefalit. Cytokiner som TNF-α och IL-1β har ansetts ha toxiska effekter på CNS-celler och är också inblandade i induktionen av neurondöd. Frisättningen av cytokiner vid hiv-encefalit förmedlas huvudsakligen av makrofag/mikroglialinjen. Vidare uttrycker icke-infekterade makrofager/mikroglia samt vissa astrocyter IL-1β och TNF-α som kan ha en roll i patogenesen för AIDS dementia complex (ADC) .

Vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF) spelar en viktig roll i inflammatoriska reaktioner vid ateroskleros, sepsis och reumatoid artrit. VEGF via VEGF-receptor2 inducerar främst produktionen av proinflammatoriska cytokiner IL-6, IL-8 och tillväxtrelaterat onkogen-alfa i endotelceller. Detta förklarar alltså en ny inblick i mekanismen för VEGF:s proinflammatoriska aktivitet i värdets inflammatoriska reaktioner i flera sjukdomstillstånd.

Arsenikos är en multisystemsjukdom som har kopplats till hyperkeratos och hudcancer. Kutantoxicitet är en relaterad effekt av olika cytokiner som IL-8, TGF-β, TNF-α och GM-CSF. Arsenik orsakar apoptos via generering av fria radikaler. De histopatologiska fynden av hyperkeratos och dysplastiska celler i hudskador orsakade av arsenikos kan relateras till ökat uttryck av cytokeratiner, keratin-16 som är en markör för hyperproliferation och keratin-8 och -18 som är markörer för mindre differentierade epitelceller .

Psykologisk stress är en potent inducerare av antiinflammatorisk cytokin IL-10 och dess homolog IL-19 via aktivering av β-adrenoceptorer, och kan vara nyckelmediatorer för stressinducerad immunosuppression. Forskningsresultat tyder på att stress ökar produktionen av immunosuppressiva cytokiner vilket kan ha en inverkan på stressrelaterade sjukdomsprocesser .

Cytokiner som terapeutiska mål

IL-1 och IL-2 visade potential som naturliga immunstimulerande medel för att bekämpa den immunbrist som aids medför. Kliniska och experimentella studier stödde hypotesen att immunstimulerande cytokiner skulle kunna vara till hjälp för att neutralisera immunförsvaret vid cancer och aids.

Samma effekter föreslogs också för TNF-α för cancerpatienter. Det störande inflammatoriska svaret hos cytokiner som IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-12 eller TNF-α hos människor resulterade dock i sidoeffekter av sådan behandling. Den enda cytokin som godkändes för behandling av cancer är IL-2, men dess proinflammatoriska effekter tolererades inte väl och därför var dess effektivitet vid tillstånd som melanom och njurcellscancer låg. IL-10 var en bra kandidat för en rad olika autoimmuna sjukdomar, eftersom den undertryckte produktionen av IFNγ, IL-1, TNF-α och IL-6 samt hade andra antiinflammatoriska aktiviteter. Flera försök med rekombinant humant IL-10 visade begränsad effekt vid psoriasis, reumatoid artrit och Crohns sjukdom, men cytokinet har aldrig godkänts för terapeutisk användning. Å andra sidan används kolonistimulerande faktorer som G-CSF eller GM-CSF för att behandla benmärgssuppression i samband med strålning, kemoterapi eller transplantation. GM-CSF har också använts för att behandla Crohns sjukdom. Erytropoietin (EPO) används rutinmässigt till ett stort antal patienter med anemi och benmärgssvikt. Vidare administreras IFNα till patienter med hepatit B och C. IFNβ för behandling av multipel skleros är också effektivt .

Då det bekräftas av tidigare bevis att cytokiner är inblandade i varje viktig biologisk process, är cytokinantagonistterapi ett snabbt växande och framväxande område i klinisk praxis med stor farmaceutisk betydelse. Eftersom cytokiner är potentiella hastighetsbegränsande molekyler i olika sjukdomar är de därför utmärkta mål för biotekniska produkter som monoklonala antikroppar och antikroppsliknande receptorer: Fc-fusionsproteiner för läkemedelsindustrin . En av de allra första tillämpningarna visade att behandling med TNF-α-blockerare minskade sjukdomsaktiviteten och dämpade deformation och förstörelse av lederna vid reumatoid artrit, vilket understryker betydelsen av cytokinantagonister vid sjukdom.

Behandling med Afelimomab, en anti-TNF-α-antikropp, hos patienter med allvarlig blodförgiftning visade en signifikant minskning av IL-6- och TNF-α-nivåerna samt av allvarlighetsgraden av organdysfunktion. Behandling med etanercept, en TNF-α-antagonist, i tolv veckor hos patienter med refraktär astma visade signifikant förbättring av astmakontroll och systemisk inflammation . IL-6-blockad visade gynnsamma effekter i både experimentella modeller och vid sjukdom hos människor, och hämning av IL-6-signalering med tocilizumab skulle kunna reversera eller förebygga symtom som vanligtvis är förknippade med reumatiska sjukdomar . Trastuzumab (Herceptin), som är en HER2-specifik monoklonal antikropp, används för behandling av adenokarcinom i magsäcken eller den gastroesofageala övergången och även aggressiv form av bröstcancer .

G-CSF används kliniskt vid idiopatisk neutropeni, medfödd neutropeni, febril neutropeni, leukemisk neutropeni och aplastisk anemi för att öka PMNL-antalet, vilket förbättrar livskvaliteten och minskar morbiditeten och mortaliteten hos drabbade individer .

FDA godkände användningen av IFN-γ för behandling av kronisk granulomatös sjukdom (CGD) . IFN-γ har också en immunmodulerande effekt vid andra specifika immunbristsyndrom. Det är ett effektivt kompletterande terapeutiskt medel i kombination med andra konventionella antimikrobiella medel vid kutan och visceral leishmaniasis, spridd atypisk mykobakterieinfektion eller lepromatös lepra . Det aktiverar också alveolära makrofager och spelar en effektiv roll i värdens immunitet mot M. tuberculosis. IFN-γ i aerosolform har använts hos patienter med multiresistent tuberkulos . Antikroppar mot cytokiner som IL-4, IL-5 och IL-13 används för behandling av astma. IL-10, IL-11, anti-IL-12, anti-TNF-α används för att förebygga psoriasis. Cytokiner som är antiinflammatoriska till sin natur, som IL-10 och IL-11, används vid Crohns sjukdom och ulcerös kolit . Behandling med altrakincept, en rekombinant human löslig IL-4-receptor, neutraliserar endogent producerat IL-4 hos astmapatienter . Behandling med monoklonal antikropp mot IL-5 visade en minskning av antalet eosinofiler i blod och sputum, hyperreaktivitet i luftvägarna och sent astmatiskt svar hos astmapatienter . I olika djur- och in vitro-studier förhindrar eller reverserar administrering av antikroppar mot IL-13 symtomen på bronkialastma .

Cytokinerna IL-2 och IFN-α är godkända av FDA, IL-2 för behandling av metastaserande melanom och njurcellscancer i högdosbolus och IFN-α som adjuvant behandling av melanom i stadium III, hematologiska maligniteter, aids-relaterat Kaposi-sarkom och tillsammans med bevacizumab som ett antiangiogent medel för avancerad njurcancer. Recently various cytokines viz. IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21 and GM-CSF, are under clinical trials for advanced cancer (Table 1).

Toxicity during cytokine therapy

Therapy with cytokines often leads to dose-dependent side effects. Being pleiotropic in nature, cytokines are able to influence more than a single cell. Because of their short half-life, for better therapeutic effects it requires high doses, which may cause pleiotropic activities and ultimately lead to adverse effects . Administrering av höga doser IL-2 för immunoterapi mot cancer stimulerar spridningen av cytotoxiska CD8+ T-celler och NK-celler, vilket främjar tumörregression hos dessa patienter och leder till biverkningar .

Ökat IL-8 eller TNF-α i mammans serum är förknippat med en ökad risk för schizofreni hos avkomman . Vanliga biverkningar med G-CSF, som uppvisas av 20-30 % av patienterna, är mild till måttlig ben- och muskuloskeletal smärta . Utöver dessa effekter finns det relativt få biverkningar, även efter flera års administrering hos patienter med svår kronisk neutropeni . Andra biverkningar på grund av G-CSF är huvudvärk, splenomegali, anemi, trombocytopeni, överkänslighet och urtikaria på injektionsstället . G-CSF har också gett upphov till lungtoxicitet efter cancerkemoterapi.

GM-CSF-behandling har en högre frekvens av biverkningar – den vanligaste är feber tillsammans med influensaliknande syndrom och myalgi. Flushing, hypotoni, takykardi, dyspné och muskuloskeletal smärta är de första dosreaktionerna till följd av GM-CSF-administrationen. Arteriell syrgasavmattning, illamående och kräkningar förekom hos 5 % av patienterna, och vid hög dos kan generaliserat kapillärläckagesyndrom förekomma .

IFN-γ-administration kan orsaka överkänslighetsreaktion, frossa, trötthet, feber, myalgi och huvudvärk i samband med milda influensaliknande symtom och kan hanteras med profylaktisk antipyretikum . Administrering genom inhalation för behandling av lunginfektioner är dock förknippad med färre biverkningar. IFN-γ-behandling är effektiv hos patienter med reumatoid artrit och systemisk skleros, men den kan också förvärra multipel skleros . Därför bör det användas med försiktighet hos sådana patienter eller hos patienter med inflammatoriska sjukdomar.

IFN-α-inducerad toxicitet är vanligtvis dosrelaterad och kan hanteras utan att behandlingen avbryts. De vanligaste biverkningarna är huvudvärk, feber, trötthet, myalgi och bukstörningar som förekommer hos mer än 80 % av patienterna. Ett fåtal patienter uppvisar förhöjda leverenzymer under den högdoserade intravenösa administreringen, och därför bör sådana patienter övervakas med avseende på leverfunktionen. Leukopeni, neutropeni och trombocytopeni är andra vanliga biverkningar som lätt kan hanteras genom dosminskning. Centrala symtom inkluderar mani hos mindre än 1 %, förvirring hos 10 % och depression hos 45 % av patienterna under behandlingen . Förändringar i immunsystemet, som kan kvarstå även efter att behandlingen avbrutits, ses också i få fall. Vitiligo, hypotyreos, förekomst av sarkoidos, lupus, reumatoid artrit och psoriasis observeras också hos dessa patienter.