Tidskriften Nature skapade nyligen ett viktigt prejudikat för webbvärlden genom att publicera en artikel på nätet 10 dagar före den planerade tryckta debuten den 18 maj. Deras beslut berodde naturligtvis på hur viktig artikeln var. I den avslöjar ett internationellt konsortium av forskare den fullständiga sekvensen av kromosom 21, den minsta av de 24 mänskliga kromosomerna. Och vad de fann – en oväntad brist på gener på 21 – tyder på att det totala antalet mänskliga gener med stor sannolikhet har överskattats.
Kromosom 21, som utgör cirka 1 procent av hela genomet, förväntades vara genfattig, men inte så utarmad som den nu verkar vara. Faktum är att Unigene-projektet gissade att 21 skulle bära endast 80 procent av det antal gener man skulle kunna förvänta sig för en kromosom av dess storlek. Så om det totala antalet förväntade mänskliga gener är omkring 100 000, var förutsägelsen att 21 skulle innehålla 800 till 1 000 gener, eller 80 procent av 1 procent av genomet.
Men i själva verket fann konsortiet för kromosom 21 – som omfattade forskare från Japan, Tyskland, Frankrike, Schweiz, England och USA – endast 225 gener. Detta är ett litet antal inte bara i förhållande till vad som förutspåddes, utan också i jämförelse med den andra fullständigt sekvenserade kromosomen hittills, 22, som innehåller 545 gener och är av liknande storlek. Kromosom 22 anses vara ”genrik”, men den nya informationen får ändå forskarna att revidera sina förutsägelser om själva genomet.
”Dessa två kromosomer utgör tillsammans”, skriver författarna till artikeln, ”cirka 2 procent av det mänskliga genomet och innehåller tillsammans 770 gener. Om vi antar att de båda kromosomerna tillsammans återspeglar ett genomsnittligt geninnehåll i genomet, uppskattar vi att det totala antalet mänskliga gener kan vara nära 40 000.”
Trots det lilla antalet gener på kromosom 21 var det inte en lätt boll av DNA att reda ut, och i samband med detta gjorde konsortiet flera tekniska framsteg. Alla kromosomer ser ut som X, med korta och långa armar av DNA som består av miljontals baspar. Gruppen rapporterar en sekvens som täcker 99,7 procent av kromosom 21:s långa arm, eller 33,55 miljoner baspar. Inom den sekvensen finns en oavbruten sträcka på 28,5 miljoner baspar – den längsta sammanhängande DNA-sekvensen som hittills är känd.
I artikeln beskrivs också en sekvens på 281 000 baspar på kromosom 21:s korta arm, som var svår att kartlägga och klona eftersom den innehåller ett antal mycket repetitiva sekvenser (se illustrationen till vänster). Längden på denna korta arm varierar kraftigt mellan individer, så denna sekvens är det första exemplet på en stor del av genomet som kan expandera eller krympa drastiskt.
Att mer detaljerat ta reda på vad generna på kromosom 21 gör kan vara en välsignelse för medicinska forskare. Mutationer i 14 kända gener på kromosom 21 spelar roll för bland annat en form av Alzheimers sjukdom, amytrofisk lateralskleros och progressiv myoklonusepilepsi. På kromosom 21 finns också gener som ännu inte har identifierats, men som man vet är ansvariga för fem så kallade monogena sjukdomar, däribland två former av dövhet samt Usher- och Knoblochs syndrom.
Det kanske mest betydelsefulla är att ha en tredje kopia av kromosom 21, eller trisomi 21, vilket leder till Downs syndrom, som drabbar upp till en av 700 födda och är den vanligaste orsaken till mental retardation. Det är troligen på grund av att kromosom 21 har så få gener som trisomi 21, till skillnad från många andra kromosomala störningar, inte är dödlig före födseln, eller ens i ung ålder. Trots detta är Downs syndrom förknippat med mer än 80 fysiska och psykiska problem, inklusive medfödd hjärtsjukdom, ökad risk för vissa leukemier och immunologiska brister.
Dokumentet innehåller goda nyheter för forskare som hoppas kunna hitta de gener på kromosom 21 som ligger bakom Downs syndroms varierande komplikationer: områden på människans kromosom 21 har mycket gemensamt med flera områden på musens kromosomer 10, 16 och 17 – områden som kallas för bevarade synteser mellan arter. Denna höga grad av bevarande innebär att forskarna kan börja använda musekartorna som vägledning. Bättre sätt att hantera Downs syndrom kanske inte dyker upp på en gång, men det är en början.