Gorhams sjukdom är en icke-ärftlig progressiv osteolytisk sjukdom som typiskt sett drabbar ben med efterföljande lymfatiska kärlmissbildningar. Gorhams sjukdom kan vara monostotisk eller polyostotisk, men multicentrisk involvering är sällsynt . De vanligaste områdena är underkäken (15 %), skulderbladet (10 %), revbenen (12 %), överarmsbenet (8 %), bäckenet (10 %), lårbenet (11 %) och mer sällan skallen . Den kliniska presentationen varierar beroende på var benet är involverat och om det finns systemiska manifestationer. Såvitt vi vet har färre än 30 fall av Gorhams sjukdom med inblandning i skallen, inklusive denna fallrapport, rapporterats i litteraturen.
Tabell 1 Publicerade fallrapporter om Gorhams sjukdom med inblandning i skallen .
Patogenes
Patogenesen för Gorhams sjukdom är fortfarande dåligt känd och ett antal möjliga orsaker har rapporterats i litteraturen. Medan Radhakrishnan och Rockson föreslog att Gorhams sjukdom är en sjukdom med störd lymphangiogenes, föreslog Aviv och kollegor att den kan förekomma oberoende av disseminerad lymphangiomatos, och att den därför representerar två varianter av en sällsynt sjukdomsesteologi. Patofysiologiska aspekter avseende närvaron eller frånvaron av osteoklaster i patologisk vävnad samt effekter av hyperemi och förändringar i lokala pH-stimulerande hydrolytiska enzymer förblir kontroversiella .
Men medan Gorham och Stout ursprungligen föreslog att ”osteoklastos” inte var ett nödvändigt kännetecken, påpekade Foult och kollegor att osteolys inträffade sekundärt till angiomatos, och Spieth och kollegor påvisade ett tydligt samband mellan osteoklastaktivitet och Gorham’s sjukdom. Detta bekräftas ytterligare av Möller och medarbetare , som beskrev ett stort antal flerkärniga osteoklaster med hyperaktiv resorptiv funktion hos sina patienter.
För att fastställa förekomsten av markörer för blod- och lymfkärl på endotelcellerna i det patologiskt prolifererande kärlsystemet vid Gorhams sjukdom färgade Hagendorn och medarbetare proverna för specifika markörer som panendotelmarkör CD 31 (platelet endothelial cell adhesion molecule), lymfkärlens endoteliala hyaluronanreceptor-1 (LYVE-1) och VEGF-receptor (VEGFR)-3. Över 90 % av endotelcellerna uttryckte CD-31 och hittades också med positiv färgning för LYVE-1, vilket tyder på att den prolifererande vaskulaturen i samband med Gorhams lymfangiomatos huvudsakligen består av lymfatiska endotel .
Diagnos
Klinisk diagnos
De rapporterade kliniska manifestationerna av Gorhams sjukdom var ganska varierande och beror till stor del på platsen och omfattningen av engagemanget. Presentationen kan vara begränsad till lokala symtom, såsom smärta och svullnad i den drabbade extremiteten, mjukdelsatrofi och svaghet i den inblandade extremiteten eller patologiska frakturer. Systemisk involvering, såsom respiratoriska eller neurologiska komplikationer, har dock också ofta rapporterats .
De neurologiska symtomen på Gorhams sjukdom varierar mycket. Skalleinverkan kan leda till progressiv huvudvärk, migrän , illamående, kräkningar, otitis media eller återkommande episoder av meningit sekundärt till kroniskt läckage av cerebrospinalvätska . Dessutom kan vissa patienter med involvering av tinningbenet ha aurikulär fyllighet, tinnitus, hörselnedsättning eller dövhet . Man har också rapporterat om ryggradspåverkan som leder till patologiska frakturer, ryggradsdeformiteter och/eller paraplegi.
Radiologisk diagnos
Röntgenbilder av skallen kan inledningsvis visa radiotransparenta fynd som senare kan utvidgas till progressiv upplösning och försvinnande av en del av kalvarialbenet . Osteolysen kan sträcka sig till det angränsande benet och korsa den mellanliggande leden . Kotecha och medarbetare betonade fördelen med att använda kvantitativ datortomografi vid bedömning av ben hos patienter med Gorhams sjukdom . Bland andra fördelar är att den bedömer sjukdomsstadiet och underlättar beslutsfattandet vid tidpunkten för att inleda en viss behandlingsregim och gör det också möjligt att övervaka den enskilda patientens svar på en viss terapi .
Som komplement till datortomografi hjälper tunna snitt fettundertryckta T1-viktade kontrastförstärkta MRT-bilder till att visualisera ett retikulärt mönster som är typiskt för den vaskulära komponenten av lesionen .
Tc-99-scintigrafi är lämplig för att följa sjukdomsaktivitetens förlopp eftersom den kan visa ett ökat upptag av radiofarmaka under de första aktiva stadierna av sjukdomen och därefter visa områden med minskat upptag som motsvarar den minskade benregionen i senare stadier av sjukdomen eller som svar på behandling . Torg och medarbetare klassificerade Gorhams sjukdomsprogression med hjälp av radiografiska kriterier som gör det möjligt att särskilja fyra sekventiella stadier:
-
Ett inledande stadie där radiotransparenta foci som liknar fläckvis osteoporos är närvarande.
-
Ett andra stadium som definieras av en ökad bendeformitet tillsammans med en progressiv förlust av benmassa
-
Ett tredje stadium där det kortikala skiktet är uppbrutet genom endotelinvasion i intilliggande mjukvävnader eller leder
-
Sist ett stadium som kännetecknas av en viss krympning av ändarna på de drabbade benen.
Differentialdiagnos och utredning
Diagnosen ställs via en kombination av misstänkta kliniska och radiologiska data samt distinkta histopatologiska särdrag i samband med att man utesluter andra ärftliga, traumatiska, metaboliska, neoplastiska, endokrinologiska, infektiösa och inflammatoriska källor till osteolyser .
Och även om andra osteolytiska sjukdomar i skallen (t.ex. multipelt myelom, osteolytiska metastaser, juvenil Pagets sjukdom, eosinofilt granulom och brun tumör) kan uppvisa liknande bilddiagnostiska fynd, underlättar CT-, MRT- och Tc-99-fynden i kombination med det långa asymtomatiska kliniska förloppet differentieringen av Gorhams sjukdom. Identifiering av områden med tydlig vaskulär eller lymfatisk proliferation i tidiga sjukdomsstadier eller omvandling till fibrös vävnad i sena sjukdomsstadier kan uppnås genom generösa biopsier av det drabbade benet och är avgörande för en entydig diagnos av Gorhams sjukdom .
För detta ändamål publicerade Heffez och kollegor en fallrapport där de föreslog specifika kriterier som skiljer Gorhams sjukdom från andra sjukdomar med benförstöring som inkluderar:
-
Positive biopsy with the presence of angiomatous tissue
-
Absence of cellular atypia
-
Minimal or no osteoblastic response or dystrophic calcifications
-
Evidence of local bone progressive osseous resorption
-
Non-expansile, non-ulcerative lesions
-
Absence of visceral involvement
-
Osteolytic radiographic pattern
-
Negative hereditary, metabolic, neoplastic, immunologic, or infectious etiology.
The differential diagnosis should further include, but is not limited to: Paget’s disease, metastases, angiosarcoma, essential osteolysis and progressive parietal bone thinning. The latter is an age-related benign process not associated with metabolic or endocrine abnormalities and is usually seen on imaging as an incidental finding . I motsats till Gorhams sjukdom är progressiv gallring av valvets yttre sida det huvudsakliga kännetecknet för biparietal gallring, som förekommer i barnskallar, även om detta också har beskrivits hos vuxna . Differentialdiagnosen hos barn bör omfatta: juvenilt fibrosarkom, juvenil fibromatos och chondromyxoid fibrom i Hajdu-Cheney-syndromet som är en sällsynt fibroblastisk tumör med en förkärlek för skalpen hos spädbarn.
Hantering
De nuvarande behandlingarna är endast experimentella, eftersom ingen enskild behandling har visat sig vara överlägset effektiv när det gäller att hejda sjukdomsförloppet på grund av dess oförutsägbarhet . Spontant stopp eller regenerering av det förstörda benet utan behandling har rapporterats , även om sjukdomsförloppet i allmänhet kräver flera behandlingsförsök. Detta kan vara särskilt relevant i fall där vitala organ som ryggmärgen eller lungorna är inblandade, vilket i det senare fallet till och med kan leda till pleurautgjutningar eller chylothorax . Den progressiva involveringen av vitala strukturer kan dock i vissa fall vara dödlig , vilket resulterar i en total dödlighet på cirka 13,3 % . Prognosen för Gorhams sjukdom anses annars vara god när sjukdomen är begränsad till lemmar eller bäckenben .
Kirurgisk behandling
Kirurgiskt ingrepp har föreslagits som metod att välja och omfattar resektion av lesionen och eventuell återtransplantation med hjälp av olika konstruktioner . I de avancerade stadierna av sjukdomen kan dock kirurgiska ingrepp begränsas av tekniska problem, t.ex. avsaknad av bensubstans för fixering av autologt eller alloplastiskt material, eller av omfattningen av systemisk involvering. Det prefabricerade implantat som vi använde i vårt fall ger ett bättre kosmetiskt resultat genom att det ger en exakt naturlig skallkontur jämfört med den konventionella användningen av nät och bencement, vilket gör att patienten är mycket nöjd. Även om det kan ta mer tid att utforma den kompatibla formen på kranietransplantatet preoperativt kan det spara mycket tid intraoperativt att göra både kraniektomi och rekonstruktion vid samma tillfälle genom att använda det förtillverkade kranieimplantatet exakt för att ersätta defekten efter excisionen av det patologiska benet. Eftersom det inte finns något behov av cementberedning och formning av allograft minimerar detta den intraoperativa tiden. Det implantat som användes i vårt fall var tillverkat av polymetylmetakrylat (PMMA) som är känt för att ha en tillräcklig slagtålighet som liknar det naturliga skallbenet med mindre risk för benresorption jämfört med autologa benflak. Dessutom gör det prefabricerade PMMA det möjligt för kirurgen att undvika en cementberedningsfas, med dess efterföljande exotermiska reaktion som måste lindras med kylning-irrigering för att minimera risken för termisk skada på de underliggande strukturerna, såsom dura och/eller hjärnan .
En begränsning av denna teknik kan vara den höga kostnaden för en sådan detaljerad preoperativ planering när man använder densitetsgraderad datortomografi med 3D-rekonstruktion samt utformning av ett patientspecifikt implantat. Utöver detta är användningen i hög grad elektiv eftersom fördröjningstiden gör att den inte lämpar sig för neurokirurgiska nödsituationer (t.ex. sammansatta deprimerade skallfrakturer).
När man planerar kirurgi för patienter med Gorhams sjukdom bör vissa försiktighetsåtgärder beaktas, eftersom de kan påverka den kirurgiska hanteringen och strategierna. Anestesiinduktion måste göras med försiktighet, eftersom patienter med maxillär eller mandibulär benpåverkan kan ha svår endotrakeal intubation, vilket kan vara särskilt svårt i pediatriska åldersgrupper. Det är också viktigt att skydda ryggraden under induktion och positionering. Dessutom har postoperativa ventilationsproblem rapporterats, vilket understryker att extubation måste planeras noggrant och kan kräva långvarig intensivvård, eftersom chylothorax är en möjlig livshotande komplikation som kan uppstå även postoperativt.
Rekonstruktionsmetoder med hjälp av proteser verkar vara effektiva trots potentiella hinder eftersom Woodward och medarbetare , Kulenkampff och medarbetare samt Paley och medarbetare har rapporterat att progressionen av intilliggande sjukdom har lett till misslyckade rekonstruktioner.
Konservativ behandling
Baserat på Vinees och medarbetares erfarenhet tycks medicinsk behandling med hormoner i kombination med kalciumsalter och vitaminer ensamma vara ineffektiv. Andra behandlingsalternativ inkluderar läkemedelshantering och man har försökt använda bisfosfonater på grund av deras antiosteoklastiska och antiangiogena aktivitet. Lehmann och medarbetare rapporterade ett fall av Gorhams sjukdom som framgångsrikt behandlades med bisfosfonater under en period av 17 år. Hammer och medarbetare rapporterade om bisfosfonatmonoterapi (30 mg intravenöst/3 månader) som kontrollerade sjukdomen under en tvåårig uppföljningsperiod. En framgångsrik konservativ behandling rapporterades också av Avelar och medarbetare , vars patient fick månatliga intravenösa bisfosfonatinfusioner (i en dos på 4 mg) utöver daglig kalcium (500 mg) och D-vitamin (400 UI) under ett års tid, vilket visade på bibehållen benvolym och symtomförbättring av smärtan.
Interferon kan också vara användbart på grund av dess antiangiogena effekter och dess användning har rapporterats av Dupond och kollegor som behandlade en patient framgångsrikt baserat på en dosering på 7,5 till 15 miljoner IU 3x/vecka under 5 år. Detta står dock i motsats till resultaten från Deveci och medarbetare som rapporterade om en patient som avled 4 månader efter diagnosen efter att ha behandlats med interferon alfa-2b och bisfosfonater.
I det fall som vi presenterar här behövde patienten inte få någon adjuvant strålbehandling eller kompletterande medicinsk behandling som påverkade benremodelleringen, eftersom sjukdomen begränsades till endast ett område som behandlades genom excision. Girn och kollegor rapporterade om hanteringen av en tvåårig flicka med involvering av skallbasen och halsryggen med hjälp av strålbehandling och pamidronatbehandling, men denna behandling resulterade i att man inte lyckades stoppa sjukdomsprocessen och därefter misslyckades operationen som gav stabilisering. Däremot visade Heyd och medarbetare att strålbehandling med tillägg av intravenös behandling med zoledronsyra kan förhindra sjukdomsprogressionen i 77-80 % av fallen med tillämpade totaldoser på mellan 30 och 45 Gy. Liknande resultat presenterades i fallrapporter av andra författare (Bruch-Gerharz m.fl. , Johnstun m.fl. , Browne m.fl. och Dunbar m.fl. ), som alla drog slutsatsen att strålbehandling i måttliga doser (40-45 Gy med 1,8 Gy till 2 Gy per fraktion) är effektiv. På grund av den ökade risken för strålningsinducerade sekundära neoplasier och allvarlig fördröjd toxicitet rekommenderas en omdömesgill användning av strålbehandling, särskilt hos unga vuxna och barn.