Långtidsprognos vid misstänkt myokardit och kardiomyopati i samband med virusinfektion av hjärtmuskelvävnad: A Meta-Analysis of Cohort Studies

Abstract

Syfte. Myokardit och kardiomyopati utgör en betydande ekonomisk börda för samhället. Många studier har undersökt effekterna av olika prediktorer på prognosen för dessa sjukdomar, t.ex. vänsterkammarens systoliska funktion, New York Heart Associations glomerulära filtrationshastighet, QT-intervallet och förekomst av virus. I den här studien genomförde vi en metaanalys av kohortstudier för att undersöka betydelsen av förekomsten av virus i hjärtmuskelvävnad för prognosen av dessa sjukdomar. Metoder. Databaserna Embase, PubMed och Cochrane library söktes efter relevant litteratur som hade publicerats mellan den 1 januari 1964 och den 14 augusti 2018. Inklusionskriterierna var patienter över 18 år, misstänkt myokardit eller dilaterad kardiomyopati, accepterad myokardbiopsi och påvisande av virus i myokardvävnaden. Resultat. Totalt uppfyllde 10 studier inklusionskriterierna. Dessa studier omfattade 1006 patienter med misstänkt myokardit eller idiopatisk hjärtsjukdom för vilka den primära slutpunkten var dödsfall av alla orsaker, hjärttransplantation eller återinläggning på grund av dödlig arytmi och hjärtsvikt. Det fanns ingen signifikant skillnad i prognosen för viruspositiva och virusnegativa patienter med myokardit eller dilaterad kardiomyopati som bekräftats med endomyokardiell biopsi (EMB) . Virusnegativa patienter hade dock en bättre prognos efter ospecifik behandling (HR = 1,40, 95 % KI = 1,06-1,86, ) och högerkammarbiopsi (HR = 2,08, 95 % KI = 1,07-4,04, ). Slutsatser. Förekomsten av ett virus försämrade inte den långsiktiga prognosen för patienter med misstänkt myokardit eller dilaterad kardiomyopati. Viruspositiva patienter som inte genomgick specifik behandling eller som genomgick biopsi av höger ventrikel hade dock en sämre prognos. Således kommer en tidig diagnos av förekomsten av virusinfektion i myokardiet att förbättra patienternas prognos.

1. Introduktion

Användningen av endomyokardiell biopsi (EMB) har visat att vissa icke-ischemiska hjärtsvikt är förknippade med myokardsjukdom, bland vilka myokardit och dilaterad kardiomyopati är de vanligaste. Även om patogenesen för ickeischemisk kardiomyopati fortfarande är oklar är det känt att dessa sjukdomar oftast orsakas av mikrobiella infektioner (t.ex. virus) och autoimmuna sjukdomar , med fysiska och kemiska faktorer (t.ex. alkohol) och läkemedelsbiverkningar som också bidrar i mindre utsträckning.

Det har nyligen visats att viruspopulationer i myokardiet ständigt förändras, och vår förståelse av de patofysiologiska processerna som leder till hjärtmuskelskador förbättras gradvis. I en jämförelse av patienter före och efter behandling genom utförandet av en andra myokardbiopsi fann Kuhl et al. att hjärtfunktionen uppvisade större återhämtning hos patienter som övergick från viruspositiva till virusnegativa än hos dem som fortsatte att vara viruspositiva, och ansåg därför att virusets persistens var en prognosticerande faktor för prognosen. Såvitt vi vet har det dock inte gjorts någon metaanalys eller systematisk granskning av virusens inverkan på prognosen för hjärtmuskelskador och ingen bedömning av huruvida kardiomyocyter bidrar till bedömningen av de kliniska resultaten.

Syftet med den här studien var att undersöka vilken roll virus spelar vid myokardit och dilaterad kardiomyopati och att utvärdera om förekomsten eller frånvaron av virus har ett potentiellt värde som en prediktor för överlevnadsfrekvensen vid icke-transplantation.

2. Material och metoder

2.1. Sökstrategi och urvalskriterier

Prospektiva och retrospektiva kohortstudier som rör misstänkt myokardit eller idiopatisk kardiomyopati, myokardbiopsi och påvisande av virus och som publicerades mellan den 1 januari 1964 och den 14 augusti 2018 söktes i Embase, PubMed och Cochrane-biblioteket med sökorden ”congestive cardiomyopathy”, ”dilated cardiomyopathy”, ”cardiomyopathy”, ”myocarditis”, ”carditis”, ”myocardial biopsy”, ”endomyocardial biopsy”, ”cardiac biopsies” och ”heart muscle biopsy”.” Litteratursökningen genomfördes oberoende av två av författarna (Wen-Hao Chen och You-Sheng Guo) och citatsökningar gjordes även på relaterade artiklar för att säkerställa att en fullständig litteratursökning hade genomförts. Den fullständiga texten i varje artikel som hittades granskades av två granskare (Huan-Ji Zhang och Dong-Hui Zhang) för att avgöra om studien uppfyllde inklusionskriterierna (se nedan). En av författarna (Wen-Hao Chen) gjorde sedan en genomgång av den fullständiga texten och det slutliga urvalet av artiklar som skulle ingå i denna studie.

2.2. Inklusions- och uteslutningskriterier

För att inkluderas i denna studie behövde forskningen uppfylla följande kriterier: (1) kohortstudie, (2) patienter över 18 år med misstänkt myokardit eller dilaterad kardiomyopati, (3) accepterad myokardbiopsi och påvisande av ett virus i myokardvävnaden.

Alla studier som uppfyllde ett eller flera av följande kriterier var uteslutna: (1) Icke-engelsk litteratur, konferenssammanfattning eller fallrapport. (2) Patienter under 18 år, med kranskärlssjukdom (koronarstenos > 50 %) eller ingen myokardbiopsi. (3) Hjärttransplantation eller tydliga patogenesfaktorer (t.ex, hjärtamyloidos, peripartum kardiomyopati, infektion med humant immunbristvirus (HIV), systemisk lupus erythematosus); (4) ingen virusnegativ kontrollgrupp eller en oförmåga att extrahera nyckeldata.

De viktigaste utfallen var dödsfall, hjärttransplantation och sjukhusvistelse på grund av dödlig arytmi eller hjärtsvikt. Om en studie rapporterade både kardiovaskulära dödsfall och endpoints för dödsfall av alla orsaker föredrogs det förstnämnda.

2.3. Kvalitetsbedömning

Newcastle-Ottawa-skalan (NOS) tillämpades på alla studier som uppfyllde inklusionskriterierna. NOS bedömer studierna utifrån tre huvudelement (urval, jämförbarhet och resultat), som kan uppnå maximala poäng på 4, 2 respektive 3 stjärnor, för att ge en sammanlagd maximal poäng på 9 stjärnor . Det anses allmänt att en studie måste uppnå en poäng på >6 stjärnor för att anses vara av hög kvalitet. NOS är mycket mångsidig och tillförlitlig och rekommenderas ofta för att utvärdera kvaliteten på kohortstudier i Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 . Poängsättningen genomfördes av två av författarna (Dong-Hui Zhang och Huan-Ji Zhang). När det fanns inkonsekvenser i kvalitetsbedömningen beslutade en annan författare (Wen-Hao Chen) vilken poäng som skulle antas.

2.4. Dataextraktion

Följande data extraherades från var och en av de artiklar som ingick i den här studien: försteförfattarens namn, publiceringsår, land, studiedesign, efterföljande period, grupper och antal patienter, ålder, första diagnos, metoder för virusdetektion och virustyper, resultat och all information om artikelns kvalitet. Överlevnadsdata tillhandahölls vanligen som hjärttransplantationsfri överlevnad. Dessutom hämtades hazardkvot (HR), -värde, Kaplan-Meieröverlevnadskurva och 95 % konfidensintervall (95 % CI) från relaterade artiklar. Om resultaten från samma studie för en viss riskfaktor hade publicerats i mer än ett manuskript användes artikeln med de mest fullständiga uppgifterna eller, om uppgifterna var desamma, användes resultaten från den senaste publikationen. Denna process slutfördes av You-Sheng Guo.

2.5. Datasyntes

Resultaten presenteras som log hazardkvot (logHR) och standardfel (SE), som i vissa fall kunde extraheras direkt från artiklarna. När inga specifika uppgifter tillhandahölls för HR och 95 % CI beräknades logHR och SE genom att extrahera Kaplan-Meier-överlevnadskurvor med hjälp av Engauge Digitizer version 10.1 enligt Tierneys programvaruhandledning .

Heterogenitet definierades som eller . En modell med fasta effekter kan användas när ingen heterogenitet upptäcks, medan en modell med slumpmässiga effekter bör användas när heterogeniteten är statistiskt signifikant. Vikten av varje studie beräknades med hjälp av den omvända variansmetoden och justerades i effektmodellen. Resultaten för de viruspositiva och virusnegativa grupperna jämfördes genom att undersöka HR och 95 % CI: om HR var >1 och 95 % CI inte innehöll 1, var de två grupperna signifikant olika, och den viruspositiva gruppen hade ett sämre resultat än den virusnegativa gruppen. Alla ovanstående analyser presenterades med hjälp av RevMan5.3. Dessutom undersöktes publikationsbias genom att utföra Eggers test i Stata12.

3. Resultat

3.1. Egenskaper hos de utvalda studierna

Totalt skannade vi 9183 artiklar från PubMed, Embase och Cochrane-biblioteket. 9111 av dessa exkluderades till följd av borttagning av dubbletter och registersortering (inget omnämnande av ett virus, fallrapport, översikt, kommentar, konferensabstrakt, icke-engelsk publikation, relaterad till barn, hjärttransplantation, hiv-infektion, peripartumkardiomyopati). Fulltextgranskning resulterade i att ytterligare 62 artiklar exkluderades på grund av olämpligt ämne, ingen relevant endpoint, ingen kontrollgrupp eller inga överlevnadsdata eller på grund av att de var en översikt eller från samma studie som en annan rapport. Detta resulterade i att 10 artiklar som omfattade 1006 patienter med misstänkt myokardit eller dilaterad kardiomyopati bekräftad med EMB valdes ut för att ingå i metaanalysen: (1) Why et al. , (2) Figulla et al. , (3) Fujioka et al. , (4) Caforio et al. , (5) Kindermann et al. , (6) Nowalany-Kozielska et al. , (7) Tebbe et al. , (8) Karatolios et al. , (9) Kuethe et al. , and (10) Hjalmarsson et al. . The screening process is shown in Figure 1 and the characteristics of the selected studies are provided in Tables 1 and 2.

Figure 1

Process for inclusion of eligible documents.

The quality scores of the 10 studies ranged from 7 to 9 (Table 3), indicating that they were all high-quality studies according to the NOS. Only 3 of the 10 studies provided HR values and 95% CIs. Therefore, we used Tierney’s method (as recommended by the Cochrane Handbook) to extract the number of people, the number of events, and the Kaplan–Meier curve from each article, allowing us to calculate the HR value and its interval. Five of the studies were from Germany, while one was from each of Japan, Italy, the United Kingdom, Poland, and Switzerland, and none of the studies were included in other publications. The sample sizes ranged from 26 to 293 patients, with a total of 440 patients in the virus-positive group and 566 patients in the virus-negative group. The shortest follow-up period was only 6–12 months , while the longest was 112 ± 57 months .

Rörande utgångsdata från de 10 kohortstudierna rapporterade Figulla et al. att förmaksflimmer var vanligare i den viruspositiva gruppen än i den virusnegativa gruppen (35 % respektive 14 %; ) och att myofibrillernas volymfraktion också skiljde sig signifikant åt mellan de två grupperna (57,5 ± 4,3 respektive 55,1 ± 3,1; ). Vidare rapporterade Caforio et al. att klinisk vänster hjärtsvikt och höger hjärtsvikt var vanligare i den viruspositiva gruppen än i den virusnegativa gruppen ( respektive 0,01). Det fanns dock inga statistiskt signifikanta skillnader mellan grupperna i någon av de andra kohortstudierna. Endast Kindermann et al. rapporterade hjärtmortalitet och dödlighet av alla orsaker som primär endpoint (prioritering av hjärtrelaterade dödsfall), medan alla andra studier rapporterade dödlighet av alla orsaker och hjärttransplantation.

3.2. Långtidsprognos för viruspositiva patienter

En hög grad av heterogenitet observerades i datasetet (, ), så vi använde en modell med slumpmässiga effekter för att analysera data. Detta visade att det inte fanns någon signifikant skillnad i långtidsprognosen för patienter med viruspositiv och virusnegativ hjärtmuskelvävnad (HR = 1,40, 95 % KI = 0,93-2,12, ; figur 2).

Figur 2

Prognos hos viruspositiva jämfört med virusnegativa.

3.3. Känslighetsanalys

För att undersöka källan till heterogeniteten i datasetet utförde vi en känslighetsanalys. Vi fann att borttagandet av Figulla et al:s studie gjorde att heterogeniteten minskade från () till () och ledde till en signifikant skillnad i långtidsprognosen för de viruspositiva och virusnegativa grupperna (HR = 1,52, 95 % KI = 1,08-2,13, , ). Därför utförde vi en subgruppsanalys för att ytterligare utforska källan till heterogenitet.

3.4. Subgruppsanalys

3.4.1. Specifik vs ospecifik behandling

I Figulla et al:s studie hade fyra patienter i den viruspositiva gruppen en progressiv försämring av hjärtfunktionen, men detta förbättrades efter administrering av interferon alfa, och samma behandling användes även av Karatolios et al. . Därför utfördes en subgruppsanalys för denna behandling. Vi fann att i avsaknad av specifik behandling var den virusnegativa gruppen förknippad med en bättre prognos än den viruspositiva gruppen (HR = 1,40, 95 % CI = 1.06-1,86, ; figur 3).

Figur 3

Specifik behandling.

3.4.2. Polymerasekedjereaktion (PCR) jämfört med ickePCR-teknik

Varken Why et al. eller Figulla et al. använde PCR-teknik för att upptäcka virus i myokardvävnad, utan använde istället molekylär hybridisering respektive in situ-hybridisering. Däremot använde de övriga åtta studierna känsligare PCR-tekniker för att upptäcka viralt DNA eller RNA. Vi fann dock att även om användningen av PCR-teknik kunde förklara en del av heterogeniteten, påverkade den inte det övergripande resultatet (HR = 1,32, 95 % KI = 0,99-1.74, ; figur 4).

Figur 4

Metoder för upptäckt av virus.

3.4.3. Vänster ventrikulär vs. höger ventrikulär EMB

Sju av studierna utförde vänster ventrikulär EMB, medan tre utförde höger ventrikulär EMB. Bland de förstnämnda studierna var det endast Kindermann et al. som utförde punktionen under kardiovaskulär magnetresonanstomografi (CMR) och ekokardiografi. Subgruppsanalysen visade att virusnegativ högerkammarvävnad var en skyddsfaktor för en god prognos (HR = 2,08, 95 % KI = 1,07-4,04, ; figur 5).

Figur 5

Vänster- och högerkammarbiopsi av myokardiet.

3.4.4. Myokardit och dilaterad kardiomyopati

Myokardit anses allmänt vara en av orsakerna till progression till dilaterad kardiomyopati. Den preliminära diagnosen för populationen i denna studie omfattar myokardit och dilaterad kardiomyopati. Vi försöker gruppera dessa två diagnoser och har en efterföljande metaanalys för att ta reda på sambandet mellan olika prognoser och myokardiell virusinfektion. Resultaten visade att prognosen inte var relaterad till om myokardiet var infekterat med virus i varken myokarditgruppen eller dilaterad kardiomyopatigruppen. (Myokarditgruppen HR = 1,57, 95 % CI = 0,91-2,72, ; Dilaterad kardiomyopati HR = 1,22, 95 % CI = 0,60-2,50, ; Figur 6).

Figure 6

Myocarditis and dilated cardiomyopathy.

3.5. Publication Bias

We found that there was no publication bias using Egger’s test (; Figure 7 and Table 4).

Figure 7

Publication bias.

Std_Eff Coef. Std. Err. Slope −0.08622 0.423287 −0.20 0.844 −1.062322 0.889882 Bias 0.86987 0.994077 0.88 0.407 −1.422481 3.162211

Table 4

The value in publication bias.

4. Discussion

In this meta-analysis, data from 10 cohort studies that included a total of 1006 patients with suspected myocarditis or dilated cardiomyopathy who underwent EMB were used to compare the long-term prognosis of patients with virus-positive and virus-negative myocardial tissue. The pooled results suggested that virus-positive patients did not have a worse prognosis than virus-negative patients, which is similar to the findings of most cohort studies. However, we believed that these results were not entirely reliable due to the high level of heterogeneity in the dataset (although the random effects model was used). Som bekräftelse på detta föreslog en subgruppsanalys att viruspositiva patienter med misstänkt myokardit och kardiomyopati kan ha en sämre prognos när ingen specifik behandling används eller högerkammar-EMB utförs.

Figulla et al. och Karatolios et al. använde specifika behandlingar på sina patienter under sina studier . I en metaanalys från 2016 av nio randomiserade kontrollerade studier fann man att patienter som fick en specifik behandling uppvisade en signifikant förbättring av hjärtfunktionen jämfört med dem som fick placebo (skillnad = 0,10, 95 % KI = 0,00-0,21), men det fanns ingen signifikant skillnad i mortalitet eller hjärttransplantation mellan de två grupperna (oddskvot = 1,33, 95 % KI = 0,77-2,31) . Därför kan specifik behandling ha varit en källa till heterogeniteten i den aktuella studien.

Subgruppsanalysen visade också att detektion av viruspositiva vävnader i en biopsi av höger kammare var förknippad med en sämre prognos. Yilmaz et al. tidigare funnit att biventrikulär biopsi har ett högre diagnostiskt värde för myokardit och kardiomyopati än en selektiv biopsi av en enda ventrikel () och att vid biventrikulär biopsi tycktes vävnaden från vänster kammare vara mer diagnostiskt relevant än vävnaden från höger kammare (18,7 % jämfört med 7,9 %; ). Ingen av de studier som ingick i denna metaanalys företog biventrikulära biopsier. Dessutom omfattade tre studier som genomförde högerkammarbiopsier och två av de sju studier som genomförde vänsterkammarbiopsier specifik behandling, vilket kan ha haft förväxlingseffekter. Därför krävs ytterligare forskning för att avgöra om högerkammarbiopsi är mer värdefull för att bedöma prognosen.

Åtta av studierna använde PCR för att upptäcka virus. Why et al. och Figulla et al. använde dock de mindre känsliga metoderna molekylär hybridisering och in situ-hybridisering. Införandet av dessa studier i metaanalysen gjorde att heterogeniteten nådde 47 %. Detektionsmetoden visade sig dock inte ha någon signifikant effekt på resultaten i subgruppsanalysen.

Denna metaanalys hade följande begränsningar: (1) försökspersoner som hade fått en hjärttransplantation eller som var yngre än 18 år exkluderades från analysen. (2) Alla studier som ingick i analysen var kohortstudier, vissa urvalsstorlekar var små och en förlust av bias var oundviklig. (3) Överlevnad vid utebliven transplantation användes som det observerade utfallet, och studier som inkluderade förändringar i hjärtfunktion och ventrikulära storlekar som endpoints ingick inte; (4) Icke-engelsk litteratur uteslöts från analysen och de flesta forskningsdata kom från europeiska populationer, med endast en asiatisk population från Japan inkluderad. (5) Ingen av studierna genomförde en andra EMB före uppföljningsperiodens slut, så det var inte möjligt att veta om viruset kvarstod i myokardiet och dess effekt på funktionen. (6) Uppföljningstiderna varierade väsentligt mellan studierna. Dessutom bör det noteras att Why et al:s studie inkluderade ett 6-årigt barn. Vi anser dock att detta inte kommer att ha haft någon betydande inverkan på studiens resultat och att det kan ha funnits en större bias om det hade uteslutits. Vidare inkluderades inte studier som omfattade kardiell amyloidos i denna analys på grund av deras dåliga prognos och det faktum att de är benägna till falskt positiva .

Få studier har hittills undersökt inverkan av myokardiella virus på överlevnadsprognosen. Därför krävs större, multicenterkohortstudier för att få en bättre förståelse för detta.

5. Slutsatser

Slutsatsen är att förekomsten av ett virus i myokardiet inte tycks ha någon effekt på långtidsprognosen hos patienter med misstänkt myokardit eller dilaterad kardiomyopati. Subgruppsanalyser visade dock att detta var en riskfaktor för dålig prognos hos patienter som inte fick specifik behandling eller som genomgick biopsi av höger kammare, vilket tyder på att aktiv antiviral behandling kan förbättra prognosen för viruspositiva patienter med kardiomyopati. Samtidigt kommer en tidig myokardbiopsi för att utesluta förekomsten av virusinfektioner i myokardiet att hjälpa till att bedöma prognosen och justera behandlingsstrategierna när man överväger myokardit eller kardiomyopati vid oförklarlig hjärtsvikt.

Datatillgänglighet

Den data som används för att stödja slutsatserna i den här studien är tillgänglig från motsvarande författare på begäran.

Intressekonflikter

Författarna har inga intressekonflikter att deklarera.

Finansiering

Denna forskning har inte fått något specifikt finansiellt stöd.

Acknowledgments

Vi är mycket tacksamma mot Huan-Ji Zhang, Dong-hui Zhang och You-Sheng Guo från Cardiovascular Center of the Eighth Affiliated Hospital, Sun Yat-Sen University för deras bidrag till denna artikel. Huan-Ji Zhang har gett stor hjälp med att granska och revidera artikeln.