Latent infektion
Latent virusinfektion av sensoriska neuronala nervceller innebär att virjonen binder sig till ändarna av de neuronala axonerna och kommer in i axonet, troligen med hjälp av samma molekyler som för den lytiska infektionen som beskrivs ovan. Kapsidet rör sig längs axonet genom retrograd transport till den neuronala cellkroppen, där virusgenomet släpps ut i neuronalkärnan. Genomet cirkulariseras och laddas långsamt med histoner på grund av den lilla poolen av fria histoner i den vilande neuronen. Trots detta är den lytiska gentranskriptionen begränsad på grund av bristen på lokalisering av VP16 till neuronalkärnan och den cytoplasmatiska lokaliseringen av minst ett av de värdproteiner som bildar ett komplex med VP16 för att aktivera IE-genuttrycket. Den viktigaste virusgen som transkriberas är genen som kodar för det latensassocierade transkriptet (LAT), som är ett långt (mer än 10 kb) icke-kodande primärt transkript av RNA. LAT bearbetas genom skarvning för att ge ett stabilt 2 kb cirkulärt intron och flera mikroRNA (miRNA). LAT-uttrycket verkar för att främja den infekterade neuronens överlevnad genom att öka heterokromatinet på det virala genomet och minska det virala lytiska genuttrycket och hämma apoptos. LAT ökar nivåerna av den fakultativa heterokromatinmarkören H3K9me3 (histon H3 lysin 3 rest trimetylerad), möjligen genom att rekrytera histonmetyltransferaset Polycomb repressive complex 2. Facultativt heterokromatin verkar vara idealiskt för latent HSV-kromatin eftersom det är tystande, men det skulle utgöra en form av kromatin som är redo för reaktivering.
Under upprätthållandet av latent infektion finns det ett minimalt men påvisbart uttryck av HSV-lytiska gener. Eftersom neuronen är en vilande cell kan virusets DNA-genom upprätthållas stabilt utan att replikera eller bindas till värdkromosomer. Vissa har hävdat att CD8+ T-celler som omger den latent infekterade neuronen upprätthåller den latenta infektionen, men en alternativ förklaring är att de riktar in sig på reaktiverande neuroner. I vilket fall som helst leder neuronala skador, stress och/eller aktivering till kinasignalvägar som tros fosforylera histoner i viruskromatinet för att möjliggöra en generaliserad transkription av det latenta genomet för att ge tillräckligt med VP16 för att utlösa den lytiska transkriptionskaskaden. Detta gör det möjligt för åtminstone en begränsad mängd viralt genuttryck att bilda kapslar, och kapslar eller virioner rör sig längs axonet genom anterograd transport för att frigöra reaktiverade vid de axonala ändarna för att orsaka en återkommande infektion. Det har diskuterats om den reaktiverande neuronen överlever eller inte, men neuronernas överlevnad är troligen omvänt proportionell mot nivån på det reaktiverade genuttrycket och inte en helt eller inget-effekt.