Leptinreceptorbrist orsakas av mutationer i LEPR-genen. Denna gen ger instruktioner för tillverkning av ett protein som kallas leptinreceptor och som är inblandat i regleringen av kroppsvikt. Leptinreceptorproteinet finns på ytan av celler i många organ och vävnader i kroppen, inklusive en del av hjärnan som kallas hypotalamus
. Hypotalamus styr hunger och törst samt andra funktioner som sömn, humör och kroppstemperatur. Den reglerar också frisättningen av många hormoner som har funktioner i hela kroppen.
Leptinreceptorn slås på (aktiveras) av ett hormon som kallas leptin som fäster (binder) till receptorn och passar in i den som en nyckel i ett lås. Normalt släpper kroppens fettceller ut leptin i proportion till sin storlek. När fettcellerna blir större producerar de mer leptin. Denna ökning av leptin indikerar att fettdepåerna ökar. I hypotalamus utlöser leptinets bindning till sin receptor en rad kemiska signaler som påverkar hungern och bidrar till att ge en känsla av mättnad (satiety).
LEPR-genmutationer som orsakar leptinreceptorbrist hindrar receptorn från att reagera på leptin, vilket leder till den överdrivna hunger och viktuppgång som förknippas med denna sjukdom. Eftersom hypogonadotropisk hypogonadism förekommer vid leptinreceptorbrist föreslår forskarna att leptinreceptorsignalering också är involverad i regleringen av kroppens svar på hormoner som styr den sexuella utvecklingen, och att detta svar påverkas av LEPR-genmutationer. Mekanismen för denna effekt är dock okänd.