Malarone

KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

Beståndsdelarna i MALARONE, atovaquone och proguanilhydroklorid, stör två olika vägar som är involverade i biosyntesen av pyrimidiner som krävs för nukleinsyrereplikation. Atovaquon är en selektiv hämmare av parasiternas mitokondriella elektrontransport. Proguanilhydroklorid utövar sin effekt främst genom metaboliten cykloguanil, en dihydrofolatreduktashämmare.Hämning av dihydrofolatreduktas i malariaparasiten stör syntesen av desoxythymidylat.

Farmakodynamik

Ingen prövningar av MALARONEsfarmakodynamik har genomförts.

Farmakokinetik

Absorption

Atovaquone är en starkt lipofil förening med låg vattenlöslighet. Biotillgängligheten avatovaquon uppvisar betydande interindividuell variabilitet.

Dietfett som intas tillsammans medatovaquon ökar absorptionshastigheten och absorptionsomfattningen och ökar AUC 2-3 gånger och Cmax 5 gånger jämfört med fastande. Den absoluta biotillgängligheten för tablettformuleringen av atovaquone när den tas med mat är 23 %. MALARONE tabletter ska tas med mat eller en mjölkdryck.

Distribution

Atovaquon är starkt proteinbundet ( > 99 %) i koncentrationsområdet 1 till 90 mcg/mL. En populationsfarmakokinetisk analys visade att den synliga distributionsvolymen för atovakon (V/F) hos vuxna och pediatriska patienter efter oral administrering är cirka 8,8 L/kg.

Proguanil är proteinbundet till 75 %.En populationsfarmakokinetisk analys visade att den synliga V/F förproguanil hos vuxna och pediatriska patienter > 15 år gamla med en kroppsvikt på 31-110 kg varierade från 1,617 till 2,502 L. Hos pediatriska patienter ≤ 15 år med kroppsvikter från 11 till 56 kg varierade V/F för proguanil från 462 till 966 L.

I human plasma påverkades bindningen av atovaquon och proguanil inte av närvaron av det andra.

Metabolism

I en studie där 14C-märkt atovaquon administrerades till friska frivilliga återfanns mer än 94 % av dosen som oförändrat atovaquon i avföringen under 21 dagar. Det fanns liten eller ingen utsöndring av atovaquon i urinen (mindre än 0,6 %). Det finns indirekta bevis för att atovakon kan genomgå en begränsad metabolism; en specifik metabolit har dock inte identifierats. Mellan 40 och 60 % av proguanil utsöndras av njurarna. Proguanil metaboliseras till cykloguanil (främst via CYP2C19)och 4-chlorfenylbiguanid. De viktigaste elimineringsvägarna är hepatisk biotransformation och renal utsöndring.

Eliminering

Den eliminerande halveringstiden för atovaquon är cirka 2 till 3 dagar hos vuxna patienter.

Den eliminerande halveringstiden för proguanil är 12 till 21 timmar hos både vuxna patienter och pediatriska patienter, men kan vara längre hos individer som är långsamma metaboliserare.

En populationsfarmakokinetisk analys hos vuxna och pediatriska patienter visade att det skenbara clearance (CL/F) för både atovaquon och proguanil är relaterat till kroppsvikten. Värdena CL/F för både atovaquone och proguanil hos personer med kroppsvikt ≥ 11 kg visas i tabell 4.

Tabell 4: Apparent clearance för atovaquone och proguanil hos patienter som funktion av kroppsvikt

Farmakokinetiken för atovaquone och proguanil hos patienter med kroppsvikt under 11 kg har inte karakteriserats tillräckligt.

Pediatrik

Farmakokinetiken förproguanil och cykloguanil är likartad hos vuxna patienter och barnpatienter.Eliminationshalveringstiden för atovaquon är dock kortare hos barnpatienter (1-2 dagar) än hos vuxna patienter (2-3 dagar). I kliniska prövningar låg plasmatrågkoncentrationerna av atovaquon och proguanil hos barnpatienter som vägde 5 till 40 kg inom det intervall som observerades hos vuxna efter dosering enligt kroppsvikt.

Geriatrik

I en enkeldosstudie jämfördes farmakokinetiken för atovaquon, proguanil och cykloguanil hos 13 äldre personer (ålder 65 till 79 år) med 13 yngre personer (ålder 30 till 45 år). Hos de äldre personerna ökade graden av systemisk exponering (AUC) av cykloguanil (punktskattning = 2,36, 90 % KI = 1,70, 3,28). Tmax var längre hos äldre personer (median 8 timmar) jämfört med yngre personer (median 4 timmar) och den genomsnittliga elimineringshalveringstiden var längre hos äldre personer (median 14,9 timmar) jämfört med yngre personer (median 8,3 timmar).

Njurfunktionsnedsättning

På patienter med lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 50 till 80 ml/min) ligger data för oralt clearance och/eller AUC för atovaquon, proguanil och cykloguanil inom intervallet för värden som observerats hos patienter med normal njurfunktion (kreatininclearance > 80 ml/min). Hos patienter med måttligt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30 till 50 mL/min) reducerades det genomsnittliga orala clearancevärdet för proguanil med cirka 35 % jämfört med patienter med normal njurfunktion (kreatininclearancevärde > 80 mL/min) och det orala clearancevärdet för atovaquon var jämförbart mellan patienter med normal njurfunktion och lätt nedsatt njurfunktion. Det finns inga uppgifter om användningen av MALARONE för långtidsprofylax (över 2 månader) hos personer med måttligt nedsatt njurfunktion. Hos patienter med gravt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance < 30mL/min) reduceras atovaquons Cmax och AUC, men elimineringshalveringstiderna för proguanil och cykloguanil förlängs, med motsvarande ökningar av AUC, vilket resulterar i risken för läkemedelsackumulering och toxicitet vid upprepad dosering .

Hepatisk nedsättning

I en enkeldosstudie jämfördes farmakokinetiken föratovaquone, proguanil och cykloguanil hos 13 försökspersoner med nedsatt leverfunktion (9 milda, 4 måttliga, enligt Child-Pugh-metoden)med 13 försökspersoner med normal leverfunktion. Hos försökspersoner med lätt eller måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner fanns det inga markanta skillnader ( < 50 %) i hastigheten eller omfattningen av den systemiska exponeringen av atovaquone.Hos försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion var dock elimineringshalveringstiden för atovaquone förlängd (punktuppskattning = 1,28, 90 % KI = 1,00 till 1,63). Proguanils AUC, Cmax och dess elimineringshalveringstid ökade hos personer med lätt nedsatt leverfunktion jämfört med friska personer (tabell 5). Dessutom ökade proguanils AUC och dess elimineringshalveringstid hos försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion jämfört med friska försökspersoner. I överensstämmelse med ökningen av proguanils AUC fanns det markanta minskningar av systemexponeringen av cykloguanil (Cmax och AUC) och en ökning av dess elimineringshalveringstid hos försökspersoner med lindrig leverfunktionsnedsättning jämfört med friska frivilliga (tabell 5). Det fanns få mätbara cykloguanilkoncentrationer hos försökspersoner med måttligt nedsatt leverfunktion. Farmakokinetiken för atovaquon, proguanil och cykloguanil efter administrering av MALARONE har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion.

Tabell 5: Punktskattningar (90 % KI) för parametrar för proguanil och cykloguanil hos personer med lätt och måttligt nedsatt leverfunktionjämfört med friska frivilliga

Läkemedelsinteraktioner

Det finns inga farmakokinetiska interaktioner mellan atovaquon och proguanil vid den rekommenderade dosen.

Atovaquone är starkt proteinbundet ( > 99%) men tränger inte undan andra starkt proteinbundna läkemedel invitro.

Proguanil metaboliseras främst av CYP2C19. Potentiella farmakokinetiska interaktioner mellan proguanilor cycloguanil och andra läkemedel som är CYP2C19-substrat eller -hämmare är okända.

Rifampin/Rifabutin: Samtidig administrering av rifampin eller rifabutin är känd för att minska koncentrationerna av atovaquon med cirka 50 % respektive 34 %. Mekanismerna för dessa interaktioner är okända.

Tetracylin: Samtidig behandling med tetracyklin har förknippats med en minskning av plasmakoncentrationerna av atovaquone med cirka 40 %.

Metoklopramid: Samtidig behandling med metoklopramid har förknippats med minskad biotillgänglighet av atovaquone.

Indinavir: Samtidig administrering av atovakon (750 mg BID med föda i 14 dagar) och indinavir (800 mg TID utan föda i 14 dagar) resulterade inte i någon förändring av AUC och Cmax av indinavir i stationärt tillstånd men resulterade i en minskning av Ctroug av indinavir (23 % minskning ).

Mikrobiologi

Aktivitet in vitro och in vivo

Atovaquon och cykloguanil (anaktiv metabolit av proguanil) är aktiva mot de erytrocytiska ochdexoerytrocytiska stadierna av Plasmodium spp. Förbättrad effekt av kombinationen jämfört med enbart atovaquone eller proguanilhydroklorid visades i kliniska prövningar hos både immuna och icke-immuna patienter.

Medicineresistens

Stammar av P. falciparum med minskad känslighet för enbart atovaquone eller proguanil/cycloguanil kan väljas ut in vitro eller in vivo. Kombinationen av atovaquon och proguanilhydroklorid är kanske inte effektiv för behandling av rekrescent malaria som utvecklas efter tidigare behandling med kombinationen.

Toxikologi och/eller farmakologi hos djur

Fibrovaskulär proliferation i höger förmak, pyelonefrit, hypocellularitet i benmärgen, lymfoid atrofi och gastrit/enterit observerades hos hundar som behandlades med proguanilhydroklorid i 6 månader i en dos av 12 mg/kg/dag (ungefär 3,9 gånger den rekommenderade dagliga dosen för människa för malariaprofylax på mg/m2-basis). Hyperplasi i gallgångarna, atrofi av slemhinnan i gallblåsan och interstitiell pneumoni observerades hos hundar som behandlades med proguanilhydroklorid i 6 månader i en dos av 4 mg/kg/dag (ungefär 1,3 gånger den rekommenderade dagliga dosen för malariaprofylax för människor på mg/m2-basis). Mucosal hyperplasi i cecum och renal tubulär basofili observerades hos råttor som behandlades med proguanilhydroklorid i 6 månader i en dos av 20 mg/kg/dag (ungefär 1,6 gånger den rekommenderade dagliga dosen till människa för malariaprofylax på mg/m2-basis). oönskade effekter på hjärta, lungor, lever och gallblåsa som observerades hos hundar och njureffekter som observerades hos råttor visade sig inte vara reversibla.

Kliniska studier

Förebyggande av P. falciparum-malaria

MALARONE utvärderades för profylax av P. falciparum-malaria i 5 kliniska prövningar i malariaendemiska områden och i 3 aktivt kontrollerade prövningar hos icke-immuna resenärer till malariaendemiska områden.

Tre placebokontrollerade försök av 10 till 12 veckors längd genomfördes bland invånare i malariaendemiska områden i Kenya,Zambia och Gabon. Medelåldern hos försökspersonerna var 30 (intervall 17-55), 32 (intervall 16-64) respektive 10 (intervall 5-16) år. Av totalt 669 randomiserade patienter (inklusive 264 pediatriska patienter i åldern 5-16 år) drogs 103 tillbaka av andra skäl än falciparummalaria eller läkemedelsrelaterade biverkningar (55 % av dessa förlorades vid uppföljningen och 45 % drogs tillbaka på grund av protokollsbrott).Resultaten listas i tabell 6.

Tabell 6: Prevention av parasitemiaa iPlacebo-kontrollerade kliniska prövningar av MALARONE för profylax av P.falciparum-malaria hos invånare i malaria-positiva områden.Endemiska områden

	MALARONE	Placebo
Total number of patients randomized	326	343
Failed to complete study	57	46
Developed parasitemia (P. falciparum)	2	92
aFree of parasitemia during the 10 to 12-week period of prophylactic therapy.

In another study, 330 Gabonesepediatric patients (weighing 13 to 40 kg, and aged 4 to 14 years) who hadreceived successful open-label radical cure treatment with artesunate, wererandomized to receive either MALARONE (dosage based on body weight) or placeboin a double-blind fashion for 12 weeks. Blood smears were obtained weekly andany time malaria was suspected. Nineteen of the 165 children given MALARONE and18 of 165 patients given placebo withdrew from the study for reasons other thanparasitemia (primary reason was lost to follow-up). En av 150 utvärderingsbara patienter ( < 1 %) som fick MALARONE utvecklade P. falciparum-parasitemi under tiden som de fick profylax med MALARONE jämfört med 31 (22 %) av de 144 utvärderingsbara placebo-mottagarna.

I en 10-veckorsstudie på 175 sydafrikanska försökspersoner som rörde sig i malariaendemiska områden och fick profylax med 1 MALARONETablett dagligen utvecklades parasitemi hos 1 försöksperson som missade flera doser av medicinering. Eftersom ingen placebokontroll ingick var incidensen av malaria i denna studie inte känd.

Två aktivt kontrollerade studier genomfördes på icke-immuniserade resenärer som besökte ett malariaendemiskt område. Den genomsnittliga restiden var 18 dagar (mellan 2 och 38 dagar). Av totalt 1 998 randomiserade patienter som fick MALARONE eller kontrollerat läkemedel avbröt 24 från studien före uppföljningsutvärdering 60 dagar efter att de lämnat det endemiska området. Nio av dessa förlorades vid uppföljningen, två drog sig tillbaka på grund av en oönskad upplevelse och 13 avbröt behandlingen av andra skäl. These trials were not large enough to allow forstatements of comparative efficacy. In addition, the true exposure rate to P.falciparum malaria in both trials is unknown. The results are listed inTable 7.

Table 7: Prevention of Parasitemiaa inActive-Controlled Clinical Trials of MALARONE for Prophylaxis of P.falciparumMalaria in Non-Immune Travelers

	MALARONE	Mefloquine	Chloroquine plus Proguanil
Total number of randomized patients who received study drug	1,004	483	511
Failed to complete study	14	6	4
Developed parasitemia (P. falciparum)	0	0	3
aFree of parasitemia during the period of prophylactictherapy.

En tredje randomiserad, öppen studie genomfördes som inkluderade 221 i övrigt friska pediatriska patienter (som vägde ≥ 11 kg och var mellan 2 och 17 år gamla) som riskerade att smittas av malaria genom att resa till ett endemiskt område. 15 dagars genomsnittlig restid (intervallet 1 till 30 dagar). Profylax med MALARONE (n = 110, dosering baserad på kroppsvikt) inleddes 1-2 dagar innan man reste in i det endemiska området och pågick till 7 dagar efter det att man lämnat området. En kontrollgrupp (n = 111) fick profylax med klorokin/proguanil som doserades enligt WHO:s riktlinjer. Inga fall av malaria inträffade i någon av barngrupperna. Studien var dock inte tillräckligt stor för att man skulle kunna uttala sig om jämförande effektivitet. Dessutom är den verkliga exponeringsgraden för P. falciparum-malaria i denna studie okänd.

Kausal profylax

I separata prövningar med ett litet antal frivilliga har atovaquon och proguanilhydroklorid oberoende av varandra visat sig ha en kausal profylaktisk aktivitet riktad mot P. falciparums parasiter i leverstadiet. Sex patienter som fick en engångsdos av atovakon 250 mg 24 timmar före malariautmaning var skyddade från att utveckla malaria, medan alla fyra placebobehandlade patienter utvecklade malaria.

Under de fyra veckorna efter det att profylaxen upphörde hos de deltagare i den kliniska studien som var kvar i malariaendemiska områden och som fanns tillgängliga för utvärdering, utvecklades malaria hos 24 av 211 (11,4 %) försökspersoner som fick placebo och hos 9 av 328 (2,7 %) som fick MALARONE. Nya infektioner kunde inte särskiljas från återkommande infektioner, men alla utom en av infektionerna hos patienter som behandlades med MALARONE inträffade mer än 15 dagar efter det att behandlingen avbrutits. Det enda fall som inträffade dag 8 efter det att behandlingen med MALARONE hade upphört representerar troligen ett misslyckande av profylaxen med MALARONE.

Möjligheten att fördröjda fall av P. falciparum malariamöjligen kan inträffa en tid efter det att profylaxen med MALARONE har upphört kan inte uteslutas. Därför bör återvändande resenärer som utvecklar febril sjukdom undersökas för malaria.

Behandling av akuta, okomplicerade P. falciparum-malariainfektioner

I tre kliniska fas II-prövningar utvärderades enbart atovacon, enbart proguanilhydroklorid och kombinationen av atovacon och proguanilhydroklorid för behandling av akut, okomplicerad malaria orsakad av P. falciparum. Bland 156 utvärderingsbara patienter var den parasitologiska kureraten (eliminering av parasitemi utan återkommande parasitemi under uppföljning i 28 dagar) 59/89 (66 %) med enbart atovaquon, 1/17 (6 %) med enbart proguanilhydroklorid och 50/50 (100 %) med kombinationen av atovaquon och proguanilhydroklorid.

MALARONE utvärderades för behandling av akut, okomplicerad malaria orsakad av P. falciparum i 8 randomiserade, öppna, kontrollerade kliniska fas III-studier (N = 1 030 inskrivna i båda behandlingsgrupperna). Medelåldern hos försökspersonerna var 27 år och 16 % var barn ≤ 12 år. 74 % av försökspersonerna var män. Utvärderingsbara patienter var de vars resultat efter 28 dagar var känt. Av 471 utvärderingsbara patienter som behandlades med motsvarande 4 MALARONE-tabletter en gång dagligen i 3 dagar hade 464 ett känsligt svar (eliminering av parasitemi utan återkommande parasitemi under uppföljning i 28 dagar) (tabell 8). Sju patienter hade ett svar med RI-resistens (eliminering av parasitemi men med återkommande parasitemi mellan 7 och 28 dagar efter behandlingsstart). I dessa prövningar var svaret på behandling med MALARONE likvärdigt med behandling med jämförelseläkemedlet i 4 prövningar.

Tabell 8: Parasitologiskt svar i 8 kliniska prövningar av MALARONE för behandling av P.falciparum malaria

Studieplats	MALARONEa		Komparator
	Patienter som kan bedömas (n)	% Sensitive Responseb	Drug(s)	Evaluable Patients (n)	% Sensitive Responseb
Brazil	74	98.60%	Quinine and tetracycline	76	100.00%
Thailand	79	100.00%	Mefloquine	79	86.10%
Francec	21	100.00%	Halofantrine	18	100.00%
Kenyac,d	81	93.80%	Halofantrine	83	90.40%
Zambia	80	100.00%	Pyrimethamine/ sulfadoxine (P/S)	80	98.80%
Gabonc	63	98.40%	Amodiaquine	63	81.00%
Philippines	54	100.00%	Chloroquine (Cq) Cq and P/S	23 32	30.4% 87,5%
Peru	19	100,00%	Chlorokin P/S		13 7	7.7% 100,0%
a MALARONE = 1 000 mg atovaquon och 400 mg proguanilhydroklorid (eller motsvarande baserat på kroppsvikt för patienter som väger ≤ 40 kg) en gång dagligen i 3 dagar. b Eliminering av parasitemi utan återkommande parasitemi under uppföljning i 28 dagar. c Patienter som endast lagts in på sjukhus för akut vård. Uppföljning utförs på patienter som inte är inlagda. d Studie på pediatriska patienter i åldern 3-12 år.

När dessa 8 prövningar sammanfördes och ytterligare 2 prövningar där MALARONE används ensamt (utan jämförelsearm) lades till i analysen var den totala effekten (eliminering av parasitemi utan återkommande parasitemi under uppföljning i 28 dagar) hos 521 utvärderingsbara patienter 98.Effektiviteten av MALARONE vid behandling av den erytrocytiska fasen av nonfalciparum-malaria bedömdes hos ett litet antal patienter. Av de 23 patienter i Thailand som infekterades med P. vivax och behandlades med atovaquone/proguanilhydroklorid 1 000 mg/400 mg dagligen i 3 dagar, försvann parasitemin hos 21 (91,3 %) efter 7 dagar. Parasitåterfall förekom ofta när P. vivax-malaria behandlades enbart med MALARONE.Återfallande malaria, inklusive P. vivax och P. ovale, kräver ytterligare behandling för att förhindra återfall.

Den effektiva effekten av MALARONE vid behandling av akut okomplicerad P.falciparum-malaria hos barn som väger ≥ 5 och < 11 kg undersöktes i en öppen, randomiserad studie som genomfördes i Gabon. Patienterna fick antingen MALARONE (2 eller 3 MALARONE Pediatric Tablets en gång dagligen beroende på kroppsvikt) i 3 dagar (n = 100) eller amodiaquin (10 mg/kg/dag) i 3 dagar (n = 100). I denna studie krossades MALARONE-tabletterna och blandades med kondenserad mjölk strax före administrering. Ett adekvat kliniskt svar (eliminering av parasitemi utan återkommande parasitemi under 28 dagars uppföljning) uppnåddes hos 95 % (87/92) av de utvärderingsbara pediatriska patienter som fick MALARONE och hos 53 % (41/78) av de utvärderingsbara som fick amodiaquin. Ett svar på RI-resistens (eliminering av parasitemiaber med återkommande parasitemi mellan 7 och 28 dagar efter behandlingsstart)noterades hos 3 % respektive 40 % av patienterna. Två fall av RIII-resistens (stigande parasitantal trots behandling) rapporterades hos de patienter som fick MALARONE. Det fanns 4 fall av RIII i amodiaquinarmen.