MEDSAFE

Publicerat: Juli 1998

Metformin och dödlig mjölkacidos

Informationen om detta ämne har uppdaterats. Läs den senaste informationen.

Prescriber Update 16: 22-24
juli 1998

Dr P Pillans,tidigare medicinsk bedömare,
Centre for Adverse Reactions Monitoring (CARM), Dunedin

Metformin är ett användbart antihyperglykemiskt medel, men en betydande dödlighet är förknippad med läkemedelsinducerad mjölkacidos. Betydande njur- och leversjukdom, alkoholism och tillstånd som är förknippade med hypoxi (t.ex. hjärt- och lungsjukdom, kirurgi) är kontraindikationer för användning av metformin. Andra riskfaktorer för metformininducerad laktacidos är sepsis, uttorkning, höga doser och stigande ålder.

Metformin är fortfarande en viktig rapporterad orsak till läkemedelsassocierad dödlighet i Nya Zeeland. Av de 12 fall av laktacidos i samband med metformin som rapporterats till CARM sedan 1977 har 2 fall inträffat under det senaste året och 8 fall hade en dödlig utgång.

Metformin användbart men liten risk för potentiellt dödlig laktacidos

Metformin är ett användbart terapeutiskt medel för överviktiga icke-insulinberoende diabetiker och för dem vars glykemi inte kan kontrolleras av monoterapi med sulfonylurea. Laktatacidos är en ovanlig men potentiellt dödlig biverkning. Den rapporterade frekvensen av laktacidos är 0,06 per 1 000 patientår, främst hos patienter med predisponerande faktorer.1

Exempel på fall av metformininducerad laktacidos som rapporterats till CARM inkluderar:

• En 69-årig man, med njur- och hjärtsjukdom, förskrevs metformin på grund av misslyckad glykemisk kontroll på glibenklamidmonoterapi. Han mådde bra i sex veckor, men utvecklade sedan laktacidos och avled inom tre dagar.
• Miljöacidos efter operation orsakade döden hos en 70-årig man vars metformin inte drogs in vid tidpunkten för operationen.
• En 56-årig kvinna, utan predisponerande sjukdom, dog av laktacidos efter en större bukoperation. Metformin drogs in endast till operationsdagen.

Kontraindicerat vid utpräglad njursjukdom

Nycko procent av metformin utsöndras oförändrat av njurarna och mjölksyraos uppträder vanligen hos patienter med njurinsufficiens2. Betydande njurfunktionsnedsättning (serumkreatinin >0,16 mmol/L) är en kontraindikation för användning av metformin, och lindrig njursjukdom ökar risken för laktacidos.

Metformin är också kontraindicerat vid kronisk leversjukdom på grund av den ökade risken för metforminassocierad laktacidos. Patienter med diabetes har ofta onormala leverfunktionstester sekundärt till fettlever vilket i sig inte är en kontraindikation. Andra kontraindikationer är tillstånd som är förknippade med hypoxi (t.ex. nyligen inträffad hjärtinfarkt, hjärtsvikt, lungsjukdom och kirurgi3) och alkoholism.

Rekommenderas inte under pre- och postoperativ period

Andra riskfaktorer för metforminassocierad laktacidos är sepsis, hög dosering, stigande ålder och dehydrering4. I situationer som predisponerar för dehydrering, t.ex. fasta inför operation eller kontraströntgen, ska metformin upphöra minst 48 timmar före ingreppet (eller vid intagning för ett akut ingrepp) och inte återupptas förrän patienten har återhämtat sig fullständigt och äter och dricker normalt. Glukosnivåerna hos patienter i katabola tillstånd, t.ex. sepsis eller under den postoperativa perioden, bör övervakas. Kortvarig insulinbehandling rekommenderas starkt.

Biguanidinterferens: laktatproduktion och ↓ clearance

Mjölksyraacidos tycks bero på biguanidinterferens som orsakar en ökad produktion och minskad clearance av laktat vilket leder till högre cellulära laktatnivåer. Den intracellulära redoxpotentialen skiftar då från aerob till anaerob metabolism. En minskning av pyruvatkarboxylasaktiviteten, det hastighetsbegränsande enzymet vid bildandet av glukos från laktat, kan också minska den hepatiska metabolismen av laktat.

Symtom ospecifika: anorexi, hyperpné, förändrat medvetande

Tillstånd och symtom på biguanidinducerad laktacidos är ospecifika och inkluderar anorexi, illamående, kräkningar, förändrat medvetande, hyperpné, buksmärta och törst. Läkare bör misstänka mjölkacidos hos patienter som uppvisar acidos, men utan tecken på hypoperfusion eller hypoxi.

Bearbetning innefattar biguanidavdrag, adekvat hydrering/cirkulationsstöd och korrigering av acidosen. Hemodialys kan vara användbart för både syra/baskontroll och läkemedelsclearance.

Öka dosen utöver 1,7 g/dag med försiktighet

En metformindos på 850 mg två gånger dagligen, eller 500 mg tre gånger dagligen, ger vanligen god diabeteskontroll. Försiktighet är nödvändig när man ökar den dagliga dosen utöver 1,7 g, särskilt hos äldre och personer med lindrig njursjukdom.

En betydande dödlighet (rapporterad så hög som 50 %3) är förknippad med biguanidinducerad laktacidos och uppmärksamheten bör riktas mot förebyggande genom medvetenhet om riskfaktorerna.

1. Wiholm BE, Myrhed M. Metformin-associerad laktacidos i Sverige 1977-1991. Eur J Clin Pharmacol 1993;44:589-91.
2. Gan SC, Barr J, Arieff AI, Pearl RG. Biguanidassocierad mjölkacidos. Arch Intern Med 1992;152:2333-6.
3. Gowardman JR, Havill J. Fatal metformininducerad mjölkacidos: fallrapport. NZ Med J 1995;108:230-1.
4. Bartley PC. Försiktighet vid användning av metformin. Fellowship Affairs (Royal Australasian College of Physicians) 1996;(Nov):5.