Njurarnas blodflöde

Detta kapitel är relevant för avsnitt G4(ii) i 2017 års kursplan för CICM Primary Syllabus, som förväntar sig att examinanden ska ”beskriva fördelningen av blodvolym och blodflöde i de olika regionala cirkulationerna … inklusive autoregulering …”. Dessa inkluderar, men är inte begränsade till, hjärn- och ryggmärgscirkulationen, den hepatiska och splanchniska cirkulationen, den koronära cirkulationen, den renala cirkulationen och den utero-placentala cirkulationen”. Njurcirkulationen har kommit upp flera gånger i tidigare uppsatser:

• Fråga 3 från den andra uppsatsen 2015
• Fråga 11 från den första uppsatsen 2012
• Fråga 12 från den andra uppsatsen 2008
• Fråga 6(s.2) från den andra uppsatsen 2007

Som för cerebral och hepatisk ämnesomsättning var det svårt att hitta en lämplig plats för detta kapitel i revisionsstrukturen. Är det renalt? Är det cirkulatoriskt? I slutändan hade författaren ansett att det skulle vara relativt säkert att placera detta under den kardiovaskulära rubriken, såvida inte diskussionen hamnar farligt nära ämnet glomerulär filtration eller solutrensning.

Sammanfattningsvis:

Det finns mycket högkvalitativt material i den peer-reviewed litteraturen, och CICM-examensaspiranten är bortskämd med valmöjligheter, även om han eller hon väljer att inte betala för någonting. Stein (1990) är gammal, men kort, bra och gratis. Braam et al (2014) är ny, bra, gratis men lång. Just (2007) är också ny och gratis, men realistiskt sett skulle ingen kandidat till det primära CICM-examensprovet någonsin behöva så mycket detaljer som den.

Renal kärlförsörjning

Varje njure försörjs av en njurartär, som i princip är en stor muskelartär och en huvudgren av aorta. Var och en är ungefär 4-5 cm lång och 5-10 mm i diameter, där den ena vanligtvis är lite större än den andra. Strax innan de kommer in i parenkymet tenderar de mänskliga njurartärerna att dela sig i främre och bakre huvudgrenar, som i sin tur delar sig i segmentartärer. Inne i njuren finns det ingen anastomos mellan dessa artärer, dvs. varje gren är en slutgren och ischemi i en segmentär artär kommer att skapa regional ischemi i det område där den är fördelad (Bertram, 2000).

Sammanfattningsvis kan njurens arteriella och venösa cirkulation presenteras som en sekventiell lista över kärl:

• Njurartären, en gren av aorta
• Njurartärens främre och bakre huvudgrenar
• Segmentartärer (stora ändartärer)
• Interlobar artärer, som går in i njurvävnaden vid gränsen mellan cortex och medulla
• Arcuate arteries, som har ett bågformigt förlopp mellan cortex och medulla
• Kortikala radiella artärer, som stiger radiellt upp från centrum mot njurkapseln
• Afferenta arterioler, som försörjer glomerulus
• Glomerulära kapillärer,
• Efferenta arterioler, som dränerar glomerulus och går ner i märgen
• Peritubulära kapillärer, som omger de kortikala tubuli
• Vasa recta, de nedåtgående och uppåtgående raka kärlen som omger Henle-slingan längs dess väg in i njurmärgen
• Arcuate veins, i vilka de stigande vasa recta rinner ut
• Interlobulära vener, som samlar upp blodet från de bågformiga venerna
• Njurvenen, som rinner ut i den nedre hålvenen

Diagrammen här är återgivna från den utmärkta ”Structural organisation of the mammalian kidney” av Kriz & Kaissling (1992). I efterhand måste man erkänna att de ursprungliga bilderna inte behövde de tillagda kommentarerna och den barnsliga färgsättningen. Men…

Njurkärlens fysiologiska betydelse för njurens filtreringsfunktion diskuteras på annat håll. I detta kärlfokuserade kapitel är det förmodligen viktigt att fokusera på de mest unika egenskaperna hos den renala mikrocirkulationen:

• Njurcirkulationen har två kapillärnätverk:
  • Ett kapillärnät med högt tryck, som är de glomerulära kapillärerna
  • Ett kapillärnät med lågt tryck, de peritubulära kapillärerna
• Motståndet hos de afferenta och efferenta arteriolerna, på vardera sidan av de glomerulära högtryckskapillärerna, är en viktig kontrollmekanism för den glomerulära filtrationen

Renalt blodflöde

Totalt slutar cirka 20-25 procent av den totala hjärtminutvolymen med att strömma genom njurarna. Det slutar med ca 400 ml/100g vävnad/min, eller ca 1000 ml per minut; dvs. ungefär åtta gånger mer än hjärnan. Detta kommer naturligtvis att vara ganska olika beroende på vems njurar man mäter; till exempel fick Bergström (1959) resultat som varierade från 660 ml/min till 2190 ml/min från en grupp friska frivilliga.

Oppenbarligen är detta blodflöde helt orelaterat till njurarnas metaboliska aktivitet. Totalt sett utvinner njurarna endast ca 10-15 % av det levererade syret, och den renala venösa syremättnaden är därför relativt hög (~ 85 %). Av detta skulle man kunna dra slutsatsen att cellerna i njurarna ständigt måste omges av ett lyxigt överskott av syre, men så är faktiskt inte fallet. Allt blodflöde tenderar att gå till cortex (där glomeruli finns), cirka 500 ml/100 g/min eller 95 % av det totala blodflödet, medan märgen endast får ett blodflöde på 20-100 ml/min. Och det är i märgen som alla de hårt arbetande tubulära cellerna befinner sig och har fullt upp med att suga ut allt natrium ur tubulära vätskan. Detta är ingen billig process ur metabolisk synvinkel, eftersom 99,5 % av det filtrerade natriumet måste återvinnas, och därför har njurmärgen en mycket hög metabolisk aktivitet i förhållande till sin massa – den utgör bara 0,5 % av den totala kroppsmassan, men använder 7 % av det totala syret.

Som man kan förvänta sig, med denna typ av syreförbrukning, är njurmärgen förmodligen kroniskt syrefattig och har en ganska hög syreuttagskvot. Leichtweiss et al (1969) uppmätte faktiskt en njurmedullär pO2 på omkring 8-10 mmHg. Vad värre är är att de interlobulära kärlen och vasa recta ligger nära varandra i märgen, vilket gör att syre kan diffundera från det arteriella blodet direkt till det venösa, vilket berövar den djupare medullära vävnaden. Slutligen måste njurblodflödet till märgen vara lågt, annars kommer alla de omsorgsfullt konstruerade koncentrationsgradienterna att sköljas bort. Sammanfattningsvis, för att kunna koncentrera vår urin måste vi hålla njurmärgen alltid på gränsen till syrebrist.

Det mest energikrävande som njurarna gör är alltså reabsorptionen av natrium, som sker i njurmärgen. Och mängden natrium som levereras till njuren är beroende av den glomerulära filtrationshastigheten, som beror på blodflödet. Njurens metaboliska behov bestäms alltså av blodflödet och inte tvärtom. Med andra ord, om du perfunderar njuren med mindre blod kommer det att finnas mindre natrium att pumpa och därmed mindre metaboliskt bränsle som krävs. Som ett resultat varierar den renala syreextraktionen inte överdrivet mycket med olika blodflödeshastigheter (Levy, 1960).

Autoreglering av det renala blodflödet

Då blodflödet genom njuren är en viktig bestämningsfaktor för den glomerulära filtartionen och lösningsmedelsclearance, är det rimligt att man vill att det ska förbli stabilt över ett brett spektrum av systemiska förhållanden. Detta är faktiskt vad som observeras. Följande auktoregulationsdiagram, ett förhållande mellan njurblodflödet och det systemiska artärtrycket, brukar användas som stöd för detta koncept i läroböcker:

Det finns många permutationer av detta diagram, och det är så allestädes närvarande att författare har slutat att hänvisa till det i fackpublikationer. Här är ett par representativa exempel från officiellt klingande källor (Burke et al, 2014 och Ravera et al, 2006):

Den här grafen är troligen så otroligt varierande och dåligt refererad för att den inte tillhör någon enskild författare. Idén att njuren upprätthåller ett stabilt blodflöde vid förändrat perfusionstryck upptäcktes först i samband med en hemorragisk chockmodell av Rein & Rossler (1929), men sedan utförde bokstavligen hundratals författare tusentals experiment där man utforskade alla möjliga cirkulatoriska permutationer, och alla producerade någon form av tryck-flödeskurva. Här erbjuds en representativ bild (vald i princip slumpmässigt) från en artikel av Rothe et al (1971). Den visar de flesta av de viktiga egenskaperna.

Det finns en markant variation bland läroböcker och förlag när det gäller hur denna graf märks och presenteras, där många väljer att använda faktiska flödesvärden i stället för relativa, eller systoliskt arteriellt tryck i stället för medelvärdet. Vissa (som författaren ovan) anger inte vilket tryck de mäter. Att memorera specifika tryckvärden i samband med provet blir därför ännu mer löjligt. Om ens behov av fullständighet kräver en siffra, kan man göra värre än att låna från de högskoleexamensansvariga, som i sitt svar på frågan rapporterade att blodflödet till njurarna förblir ”konstant vid ett arteriellt blodtryck på 75-160 mmHg”. I slutändan är den viktigaste funktionen att märka på detta diagram en platå med ”normalt” flöde, som ses i vissa normala blodtrycksintervall.

Denna autoreglering sker på nivån för den afferenta arteriole, strax innan blodet kommer in i glomerulus. Den sker genom tre huvudmekanismer: en snabb myogenisk mekanism, en långsammare mekanism som är relaterad till saltleveranshastigheten till de juxtaglomerulära cellerna (tubuloglomerulär återkoppling) och en tredje mekanism som är ännu långsammare och som inte har en särskilt tillfredsställande förklaring.

Myogen renal blodflödesauktoregulering

Denna egenskap hos renala afferenta arterioler är i själva verket gemensam för praktiskt taget alla andra typer av arterioler, och tycks vara en inneboende egenskap hos glatt muskulatur (i den bemärkelsen att endotelet uppenbarligen inte är nödvändigt för detta, eftersom arterioler som berövats sitt endotel fortfarande gör detta). Kort sagt, när trycket (sträckningen) på väggen i en arteriole ökar, drar sig arteriole ihop som svar. Detta ökar det vaskulära motståndet, och därför förblir flödet detsamma trots att tryckgradienten har förändrats. Detta är en mycket snabb process (från noll till sammandragning på mindre än 10 sekunder) och den bidrar med cirka 50 % av njurkärlens totala regleringskapacitet. Mekanismen är, såvitt man kan säga, relaterad till membrandepolarisering som sker som svar på sträckning, men exakt vad som utlöser detta och hur det sker på molekylär nivå är ingen riktigt säker på. Schubert & Mulvany (1999) behandlar detta mer detaljerat än vad som någonsin skulle vara nödvändigt för examensändamål, och läsaren hänvisas dit om han eller hon vill ha något mer än bara en kort översikt.

Reglering av njurblodflödet genom tubulo-glomerulär återkoppling

Till skillnad från det myogena svaret är tubuloglomerulär återkoppling (TGF) något som är unikt för njurarna. Den beskrivs briljant av Volker Vallon (2003); utan att gå in på alltför många detaljer kan denna mekanism sammanfattas på följande sätt:

• Saltreabsorption från Henles slinga är en aktiv process
• Denna process är i hög grad beroende av mängden tillgängligt salt, dvs. på hastigheten av det tubulära vätskeflödet
• Ett ökat glomerulärt blodflöde ökar flödet av tubulär vätska (eftersom det ökar den glomerulära filtrationen)
• Det ökade glomerulära blodflödet ökar alltså mängden salt som reabsorberas av Henle-loopen, Detta ökar salttillförseln till macula densa
• Förändringar i saltkoncentrationen registreras av macula densa via Na+-K+-2Cl-kotransportern (NKCC2) i dess luminalmembran.
• Detta ger en ökning av ATP-frisättning från macula densa-cellerna
• ATP aktiverar sedan antingen specifika purinreceptorer på den afferenta artären eller omvandlas till adenosin (som sedan verkar på A1-adenosinreceptorer).
• Nettoeffekten är att ökad saltleverans till nefronet resulterar i minskat glomerulärt blodflöde, vilket minskar saltleveransen (dvs. detta är en negativ återkopplingsmekanism

Denna mekanism är betydligt långsammare än myogen reglering. För att grovt rekonstruera några faktiska djurdata från Just (2007) visas nedan tidsförloppet för dessa mekanismer.

Som du kan se beskrivs en tredje regleringsmekanism av vissa författare, men den är troligen inte särskilt viktig (den står för mindre än 15 % av den totala regleringskapaciteten) och – viktigast av allt – den nämns vanligen inte i läroböcker och i CICM:s officiella SAQ-svar. Denna mekanism kan påvisas genom att upphäva den tubuloglomerulära återkopplingen med frusemid. Ett långsamt autoregulatoriskt svar ses fortfarande, men det är tydligt orelaterat till den renala saltleveransen.

Effekt av sympatisk innervation

Det autonoma nervsystemet innerverar och kontrollerar cirkulationen i njuren på ett sätt som är reglerande men inte autoregulatoriskt, i den bemärkelsen att denna mekanism inte reagerar på förändringar i trycket för att hålla flödet stabilt. I stället ökas eller minskas blodflödet till njurarna avsiktligt av detta kontrollsystem. Det finns mycket bättre genomgångar av detta ämne i litteraturen (t.ex. Johns et al, 2011).

Sympatisk innervation av njurarna: Njurens kärlstrukturer är innerverade av sympatiska fibrer som utgår från omkring T11-L3. Dessa preganglionära fibrer passerar sedan till ganglier, som kan vara mycket varierande mellan individer – paravertebrala, prevertebrala, aorticorenala, splanchniska, celiakala och superior mesenteriska ganglier är alla legitima möjligheter, och det finns ingen förutsägbar ”ryggmärgsnivå”. För att göra det hela ännu mer komplicerat får varje njure innerveras av olika nivåer och grupper av ganglier. Därifrån kommer postganglionära sympatiska fibrer in i njuren tillsammans med njurartären och delar sig i ett nätverk av enskilda fibrer som tränger in i cortex och medulla. Barajas et al (1992) följde dem tålmodigt till sina destinationer och fann sympatiska nervändar på flera ställen, inklusive de uppenbara (afferenta och efferenta arterioler) samt överraskande ställen (t.ex. de granulära cellerna i den juxtaglomerulära apparaten, segment av tubuli etc.). Vid närmare granskning är dessa nervändar fulla av noradrenalin.

Effekten av en stabil sympatisk tonus: Under normala omständigheter, med ett trevligt lugnt autonomt nervsystem, slutar det lilla inflytande som de sympatiska nerverna utövar med att döljas under täcket av renal myogenisk och tubuloglomerulär autoreglering. Man ser det aldrig riktigt. Även om deras effekt är subtil är den dock helt klart ett betydande inflytande. När Kompanowska-Jezierska et al (2001) denerverade några råttnjurar ökade det kortikala blodflödet med 25 %, vilket illustrerar storleken på den normala vilande sympatiska tonen.

Effekten av att aktivera njursympatiska fibrer: När det autonoma nervsystemet retas upp av ett kraftfullt stimuli (t.ex. ett chocktillstånd eller en avskyvärt oförskämd kollega) uppstår flera effekter:

• Vasokonstriktion av njurkärlen
• Ökad natrium- och vattenreabsorption i tubuli
• Ökad reninfrisättning från de juxtaglomerulära cellerna

Den renala vasokonstriktionen, som tidigare var tyst i bakgrunden, blir nu mycket kraftigare. Den åsidosätter inte så mycket den renala autoregleringen av blodflödet, utan ändrar snarare formen på autoregleringskurvan. Här illustrerar en graf som lånar från Stadlbauer et al (2008) och Persson (1990) detta koncept:

Det här är troligen meningsfullt i samband med en helkroppsreaktion på något hemorragiskt. Försvaret av den cirkulerande volymen innefattar också nödvändigtvis att inte slösa blod på att perfundera njurarna. I själva verket vore det trevligt om de reglerade sitt eget blodflöde på ett sätt som sparar mer blod till resten av organismen.

Hur lågt kan man sjunka? I svaret på CICM-examen nämns 10 % som det lägsta värde till vilket det sympatiskt vasokonstrikerade njurblodflödet kan sjunka. Det kan vara en teoretisk siffra, och det är omöjligt att spåra varifrån den kom, men den verkar rimlig. När Dibona & Sawin (1999) torterade några njurar med elektriska stötar fick de fram detta diagram som tydligt visar att njurblodflödet kan sjunka till under 70 % vid tillräcklig stimulering.

Det är tänkbart att man kan öka den sympatiska stimuleringen och generera ännu mer vasokonstriktion. Var skulle det sluta? CICM-examinatorerna nämner 10 %, men det verkar vara en ganska godtycklig plats att sluta på. Det minsta flödet genom ett kärl är väl egentligen noll, åtminstone teoretiskt. Naturligtvis kommer man i praktiken aldrig att se sådana här saker i något kliniskt scenario med en levande patient, men detta är störd fysiologi. När Spencer et al (1954) injicerade en 3 µg bolus av noradrenalin direkt i de exponerade njurartärerna hos en hund var nollflödet exakt vad de fick:

Effekten av sympatisk aktivering på den glomerulära filtrationen är ofta minimal, åtminstone vid måttliga nivåer av aktivering. Utifrån den ovan nämnda grafen skulle man kunna anta att ett minskat njurblodflöde skulle leda till proportionellt minskad glomerulär filtration. Detta är dock inte fallet. Eller åtminstone är minskningen av den glomerulära filtrationen inte lika stor som minskningen av det renala blodflödet. Detta beror på att den efferenta tubulären drar ihop sig mycket mer än den afferenta, vilket tvingar mer blod genom glomerulus även när det renala blodflödet minskar. Toleransstimulans intervall är förvånansvärt stort. Mills et al (1960) gav sympatomimetiska läkemedel till hundar och observerade att om det inte fanns tillräckligt med vasokonstriktorer ombord för att höja blodtrycket med 40 %, förblev den glomerulära filtrationshastigheten i stort sett oförändrad.