Ocella

Förutom dessa ”lagstadgade studier” har andra studier med olika utformning genomförts. Sammanlagt finns det två prospektiva kohortstudier (se tabell 1): den amerikanska säkerhetsstudien Ingenix efter godkännandet, den europeiska säkerhetsstudien EURAS (European Active Surveillance Study) efter godkännandet. I en förlängning av EURAS-studien, Long-Term Active Surveillance Study (LASS), rekryterades inte fler försökspersoner, men man fortsatte att bedöma risken för VTE. Det finns tre retrospektiva kohortstudier: en studie i USA finansierad av FDA (se tabell 1) och två från Danmark . Det finns två fall-kontrollstudier: den nederländska MEGA-studieanalysen och den tyska fall-kontrollstudien . Det finns två nested fall-kontrollstudier som utvärderade risken för icke-fatal idiopatisk VTE: PharMetrics-studien och GPRD-studien . Resultaten av alla dessa studier presenteras i figur 1.

Figur 11: VTE-risk med Yasmin i förhållande till LNG-innehållande kokainbindande medel (justerad risk#)

Riskkvoter visas på en logaritmisk skala; Riskkvot < 1 indikerar en lägre risk för VTE för DRSP, > 1 indikerar en ökad risk för VTE för DRSP.
*Komparatorn ”Andra COCs”, inklusive LNG-innehållande COCs
† LASS är en förlängning av EURAS-studien
#Vissa justeringsfaktorer är markerade med versaler: a) nuvarande kraftig rökning, b) högt blodtryck, c) fetma, d) familjehistoria, e) ålder, f) BMI, g) användningstid, h) VTE-historia, i) inklusionsperiod, j) kalenderår, k) utbildning, l) användningstid, m) paritet, n) kronisk sjukdom, o) samtidig medicinering, p) rökning, q) exponeringstid, r) plats

(Referenser: Ingenix 1, EURAS (European Active Surveillance Study) 2, LASS (Long-Term Active Surveillance Study) , FDA-finansierad studie 3, dansk 4, dansk återanalys 5, MEGA-studie 6, tysk fall-kontrollstudie 7, PharMetrics 8, GPRD-studie 9)

Och även om de absoluta VTE-frekvenserna är högre för användare av hormonella preventivmedel jämfört med icke-användare, så är frekvensen under graviditet ännu högre, särskilt under postpartumperioden (se figur 2). Risken för VTE hos kvinnor som använder COC har uppskattats till 3 till 9 per 10 000 kvinnoår. Risken för VTE är högst under det första användningsåret. Uppgifter från en stor, prospektiv kohortstudie om säkerheten hos olika kokainbindande medel tyder på att denna ökade risk, jämfört med risken hos icke-användare av kokainbindande medel, är störst under de första sex månaderna av användning av kokainbindande medel. Uppgifter från denna säkerhetsstudie tyder på att den största risken för VTE föreligger efter att man för första gången börjat använda ett kokainpreparat eller börjat använda samma eller ett annat kokainpreparat på nytt (efter ett p-pillerfritt intervall på minst 4 veckor).

Risken för tromboembolisk sjukdom på grund av orala preventivmedel försvinner gradvis efter att användningen av kokainpreparat har avbrutits.

Figur 2 visar risken för att utveckla en VTE för kvinnor som inte är gravida och inte använder orala preventivmedel, för kvinnor som använder orala preventivmedel, för gravida kvinnor och för kvinnor i postpartumperioden. För att sätta risken för att utveckla en VTE i perspektiv: Om 10 000 kvinnor som inte är gravida och inte använder orala preventivmedel följs under ett år kommer mellan 1 och 5 av dessa kvinnor att utveckla en VTE.

Figur 22: Sannolikhet för att utveckla en VTE

Om möjligt, Sluta med OCELLA minst 4 veckor före och till och med 2 veckor efter större operationer eller andra operationer som är kända för att ha en förhöjd risk för tromboembolism.

Starta OCELLA tidigast 4 veckor efter förlossningen, hos kvinnor som inte ammar. Risken för postpartumtromboembolism minskar efter den tredje postpartumveckan, medan risken för ägglossning ökar efter den tredje postpartumveckan.

Användning av COCs ökar också risken för arteriella tromboser som stroke och hjärtinfarkt, särskilt hos kvinnor med andra riskfaktorer för dessa händelser.

KOK:er har visat sig öka både den relativa och den tillskrivna risken för cerebrovaskulära händelser (trombotiska och hemorragiska slaganfall), även om risken i allmänhet är störst bland äldre (>35 år), hypertoniska kvinnor som också röker. COCs ökar också risken för stroke hos kvinnor med andra underliggande riskfaktorer. Orala preventivmedel måste användas med försiktighet hos kvinnor med riskfaktorer för kardiovaskulär sjukdom.

Stoppa OCELLA vid oförklarlig synförlust, proptos, diplopi, papillödem eller retinala kärlskador. Utvärdera omedelbart för retinal venetrombos.

Hyperkalemi

OCELLA innehåller 3 mg av gestagenet DRSP, som har antimineralokortikoid aktivitet, inklusive potential för hyperkalemi hos högriskpatienter, jämförbar med en 25 mg dos spironolakton. OCELLA är kontraindicerat hos patienter med tillstånd som predisponerar för hyperkalemi (det vill säga nedsatt njurfunktion, nedsatt leverfunktion och binjureinsufficiens). Kvinnor som får daglig, långvarig behandling av kroniska tillstånd eller sjukdomar med läkemedel som kan öka serumkaliumkoncentrationen bör få sin serumkaliumkoncentration kontrollerad under den första behandlingscykeln. Läkemedel som kan öka serumkaliumkoncentrationen inkluderar ACE-hämmare, angiotensin-II-receptorantagonister, kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott, heparin, aldosteronantagonister och NSAID. Överväg att övervaka serumkaliumkoncentrationen hos högriskpatienter som tar en stark CYP3A4-hämmare långsiktigt och samtidigt. Starka CYP3A4-hämmare innefattar azolantifunger (t.ex. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol), hiv/HCV-proteashämmare (t.ex, indinavir, boceprevir) och klaritromycin.

Bröstcancer och reproduktionsorgan

Kvinnor som för närvarande har eller har haft bröstcancer ska inte använda OCELLA eftersom bröstcancer är en hormonellt känslig tumör.

Det finns betydande bevis för att kokainbindande medel inte ökar incidensen av bröstcancer. Även om vissa tidigare studier har antytt att kokainpreparat kan öka förekomsten av bröstcancer har nyare studier inte bekräftat sådana resultat.

En del studier tyder på att kokainpreparat är förknippade med en ökad risk för livmoderhalscancer eller intraepitelial neoplasi. Det finns dock en kontrovers om i vilken utsträckning dessa fynd kan bero på skillnader i sexuellt beteende och andra faktorer.

Leversjukdom

Sluta med OCELLA om gulsot utvecklas. Steroidhormoner kan metaboliseras dåligt hos patienter med nedsatt leverfunktion. Akuta eller kroniska störningar i leverfunktionen kan göra det nödvändigt att avbryta användningen av COC tills markörer för leverfunktionen återgår till det normala och COC-orsak har uteslutits.

Hepatiska adenom är förknippade med COC-användning. En uppskattning av den tillskrivna risken är 3,3 fall/100 000 COC-användare. Ruptur av hepatiska adenom kan orsaka dödsfall genom intraabdominell blödning.

Studier har visat en ökad risk för utveckling av hepatocellulärt karcinom hos långvariga (>8 år) COC-användare. Den tillskrivna risken för levercancer hos COC-användare är dock mindre än ett fall per miljon användare.

Orala preventivmedelsrelaterad kolestas kan förekomma hos kvinnor med en historia av graviditetsrelaterad kolestas. Kvinnor med en historia av COC-relaterad kolestas kan få tillståndet återkommande vid efterföljande COC-användning.

Risk för leverenzymförhöjningar vid samtidig behandling av hepatit C

Under kliniska prövningar med kombinationsläkemedelsregimen för hepatit C som innehåller ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, med eller utan dasabuvir, var ALT-förhöjningar som var större än 5 gånger den övre gränsen för normalvärdet (ULN), inklusive i vissa fall större än 20 gånger ULN, signifikant mer frekventa hos kvinnor som använde etinylöstradiolhaltiga läkemedel, som till exempel COC. Avbryt Ocella innan behandling med kombinationsläkemedelsregimen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, med eller utan dasabuvir påbörjas . Ocella kan återupptas cirka 2 veckor efter avslutad behandling med kombinationsläkemedelsregimen mot hepatit C.

Hög blodtryck

För kvinnor med välkontrollerad hypertoni, övervaka blodtrycket och stoppa OCELLA om blodtrycket stiger signifikant. Kvinnor med okontrollerad hypertoni eller hypertoni med kärlsjukdom ska inte använda COCs.

En ökning av blodtrycket har rapporterats hos kvinnor som tar COCs, och denna ökning är mer sannolik hos äldre kvinnor och vid långvarig användning. Förekomsten av hypertoni ökar med ökande koncentration av gestagen.

Gallblåsesjukdom

Studier tyder på en liten ökad relativ risk för att utveckla gallblåsesjukdom bland COC-användare.

Kolhydrat- och lipidmetaboliska effekter

Kontrollera noggrant prediabetiska och diabetiska kvinnor som tar OCELLA. COCs kan minska glukostoleransen på ett dosrelaterat sätt.

Överväg alternativa preventivmedel för kvinnor med okontrollerad dyslipidemi. En liten andel av kvinnorna kommer att få negativa lipidförändringar när de tar COCs.

Kvinnor med hypertriglyceridemi, eller en familjehistoria av detta, kan ha en ökad risk för pankreatit när de använder COCs.

Huvudvärk

Om en kvinna som tar OCELLA utvecklar ny huvudvärk som är återkommande, ihållande eller allvarlig, utvärdera orsaken och avbryta OCELLA om det är indicerat.

En ökning av frekvensen eller svårighetsgraden av migrän under användning av COC (som kan vara prodromal för en cerebrovaskulär händelse) kan vara en anledning att omedelbart avbryta användningen av COC.

Blödningsoregelbundenheter

Omedelbar (genombrottsblödning eller intracyklisk) blödning och fläckar förekommer ibland hos patienter som använder COC, särskilt under de tre första månaderna av användningen. Om blödningen kvarstår eller uppträder efter tidigare regelbundna cykler, kontrollera orsaker som graviditet eller malignitet. Om patologi och graviditet utesluts kan blödningsoregelbundenheterna lösa sig med tiden eller med ett byte till ett annat COC.

Data från tio kliniska prövningar av preventivmedels effektivitet (N=2 467) visar att andelen kvinnor som tog OCELLA och upplevde oplanerade blödningar minskade med tiden från 12 % vid cykel 2 till 6 % (cykel 13). Totalt 24 försökspersoner av 2 837 i OCELLA-studierna (<1 %) avbröt behandlingen på grund av blödningsbesvär. Dessa beskrivs som metrorrhagi, vaginal blödning, menorrhagi, onormal uttagsblödning och menometrorrhagi.

Den genomsnittliga varaktigheten av planerade blödningsepisoder hos majoriteten av försökspersonerna (86 %-88 %) var 4-7 dagar. Kvinnor som använder OCELLA kan uppleva avsaknad av abstinensblödning, även om de inte är gravida. Baserat på ämnesdagböcker från prövningar av preventivmedelseffekt, under cyklerna 2-13, upplevde 1-11 % av kvinnorna per cykel ingen abstinensblödning. Vissa kvinnor kan få amenorré eller oligomenorré efter p-piller, särskilt när ett sådant tillstånd fanns i förväg.

Om abstinensblödning inte inträffar, överväg möjligheten av graviditet. Om patienten inte har följt det föreskrivna doseringsschemat (missat en eller flera aktiva tabletter eller börjat ta dem en dag senare än hon borde ha gjort), överväg möjligheten till graviditet vid tidpunkten för den första uteblivna menstruationen och vidta lämpliga diagnostiska åtgärder. Om patienten har följt det föreskrivna schemat och missar två på varandra följande menstruationer, uteslut graviditet.

COC-användning före eller under tidig graviditet

Extensiva epidemiologiska studier har inte visat någon ökad risk för fosterskador hos kvinnor som har använt orala preventivmedel före graviditeten. Studier tyder inte heller på någon teratogen effekt när kokainpreparat tas oavsiktligt under tidig graviditet, särskilt när det gäller hjärtmissbildningar och missbildningar av lemmar.

Den administrering av orala preventivmedel som framkallar abstinensblödning bör inte användas som ett test för graviditet .

Depression

Kvinnor med en historia av depression bör observeras noggrant och OCELLA avbrytas om depressionen återkommer i allvarlig grad.

Interferens med laboratorietester

Användningen av kokainbindande medel kan förändra resultaten av vissa laboratorietester, till exempel koagulationsfaktorer, lipider, glukostolerans och bindningsproteiner. Kvinnor på sköldkörtelhormonersättningsbehandling kan behöva ökade doser av sköldkörtelhormon eftersom serumkoncentrationerna av sköldkörtelbindande globulin ökar vid användning av COCs .

DRSP orsakar en ökning av reninaktiviteten i plasma och aldosteron i plasma som induceras av dess milda antimineralokortikoidaktivitet.

Övervakning

En kvinna som tar kokainpreparat bör ha ett årligt besök hos sin vårdgivare för kontroll av blodtrycket och för annan indikerad hälsovård.

Andra tillstånd

För kvinnor med ärftligt angioödem kan exogena östrogener framkalla eller förvärra symtom på angioödem. Chloasma kan ibland förekomma, särskilt hos kvinnor med en historia av chloasma gravidarum. Kvinnor med tendens till chloasma bör undvika exponering för sol eller ultraviolett strålning medan de tar COCs.

Patientrådgivningsinformation

Rådgiva patienten att läsa den FDA-godkända patientmärkningen (PATIENTINFORMATION).

• Rådgiva patienterna att cigarettrökning ökar risken för allvarliga kardiovaskulära händelser vid användning av COCs, och att kvinnor som är över 35 år och röker inte bör använda COCs.
• Rådgivning till patienterna om att den ökade risken för VTE jämfört med icke-användare av kokainpiller är störst efter att man för första gången börjat använda en kokainpiller eller börjat använda samma eller en annan kokainpiller på nytt (efter ett pillerfritt intervall på minst 4 veckor).
• Rådgivning till patienterna om informationen om risken för VTE med kokainpiller som innehåller DRSP jämfört med kokainpiller som innehåller levonorgestrel eller vissa andra progestiner.
• Rådgivning till patienterna om att OCELLA inte skyddar mot hiv-infektion (aids) och andra sexuellt överförbara sjukdomar.
• Rådgivning till patienterna om Varningar och försiktighetsåtgärder i samband med COC:er.
• Rådgivning till patienterna om att OCELLA innehåller DRSP. Drospirenon kan öka kaliumhalten. Patienter bör rådas att informera sin vårdgivare om de har njur-, lever- eller binjuresjukdom eftersom användning av OCELLA i närvaro av dessa tillstånd kan orsaka allvarliga hjärt- och hälsoproblem. De bör också informera sin vårdgivare om de för närvarande står på daglig, långvarig behandling (NSAID, kaliumsparande diuretika, kaliumtillskott, ACE-hämmare, angiotensin-II-receptorantagonister, heparin eller aldosteronantagonister) för ett kroniskt tillstånd eller om de tar starka CYP3A4-hämmare.
• Informera patienterna om att OCELLA inte är indicerat under graviditet. Om graviditet inträffar under behandling med OCELLA, instruera patienten att avbryta fortsatt intag.
• Rådgiva patienterna att ta en tablett dagligen genom munnen vid samma tidpunkt varje dag. Instruera patienterna om vad de ska göra om tabletter missas. Se avsnittet ”Vad ska man göra om man missar tabletter” i FDA-godkänd patientmärkning.
• Rådgiv patienter att använda en reserv- eller alternativ preventivmetod när enzyminducerare används tillsammans med COCs.
• Rådgiv patienter som ammar eller som önskar amma att COCs kan minska bröstmjölksproduktionen. Detta är mindre troligt att inträffa om amningen är väletablerad.
• Rådgivning till alla patienter som börjar med COCs postpartum, och som ännu inte har haft mens, att använda en ytterligare preventivmetod tills hon har tagit en gul tablett under 7 dagar i följd.
• Rådgivning till patienter om att amenorré kan förekomma. Uteslut graviditet vid amenorré i två eller fler på varandra följande cykler.

Nonklinisk toxikologi

Carcinogenes, mutagenes, försämrad fertilitet

I en 24 månader lång karcinogenicitetsstudie med oral administrering på möss som doserats med 10 mg/kg/dag DRSP ensam eller 1 + 0.01, 3 + 0,03 och 10 + 0,1 mg/kg/dag DRSP och EE, 0,1 till 2 gånger exponeringen (AUC av DRSP) hos kvinnor som tar en preventivmedelsdos, fanns det en ökning av karcinom i hardranskörteln i den grupp som fick den höga dosen av enbart DRSP. I en liknande studie på råttor som fick 10 mg/kg/dag enbart DRSP eller 0,3 + 0,003, 3 + 0,03 och 10 + 0,1 mg/kg/dag DRSP och EE, 0,8 till 10 gånger exponeringen för kvinnor som tar en preventivmedelsdos, fanns det en ökad incidens av godartade och totala (godartade och elakartade) feokromocytom av binjure i den grupp som fick den höga dosen av DRSP. Mutagenesestudier för DRSP genomfördes in vivo och in vitro och inga tecken på mutagen aktivitet observerades.

Användning i specifika populationer

Graviditet

Det finns liten eller ingen ökad risk för fosterskador hos kvinnor som oavsiktligt använder preventivmedel under tidig graviditet. Epidemiologiska studier och metaanalyser har inte funnit någon ökad risk för genitala eller icke-genitala missbildningar (inklusive hjärtmissbildningar och missbildningar i form av reducering av lemmar) efter exponering för låga doser COC före befruktning eller under tidig graviditet.

Administrering av COC för att framkalla abstinensblödning ska inte användas som ett test för graviditet. COCs ska inte användas under graviditet för att behandla hotad eller vanemässig abort.

Kvinnor som inte ammar kan börja med COCs tidigast fyra veckor postpartum.

Sjuksköterskor

Om det är möjligt ska du råda den ammande mamman att använda andra former av preventivmedel tills hon har avvänt sitt barn. Östrogeninnehållande COCs kan minska mjölkproduktionen hos ammande mödrar. Det är mindre sannolikt att detta inträffar när amningen är väl etablerad; det kan dock inträffa när som helst hos vissa kvinnor. Små mängder av orala preventivmedelssteroider och/eller metaboliter finns i bröstmjölk.

Efter oral administrering av OCELLA utsöndrades cirka 0,02 % av DRSP-dosen i bröstmjölk hos postpartumkvinnor inom 24 timmar. Detta resulterar i en maximal daglig dos på cirka 0,003 mg DRSP hos ett spädbarn.

Pediatrisk användning

Säkerheten och effekten av OCELLA har fastställts hos kvinnor i reproduktiv ålder. Effekten förväntas vara densamma för postpubertala ungdomar under 18 år och för användare 18 år och äldre. Användning av denna produkt före menarche är inte indicerad.

Geriatrisk användning

OCELLA har inte studerats hos postmenopausala kvinnor och är inte indicerat i denna population.

Patienter med nedsatt njurfunktion

OCELLA är kontraindicerat hos patienter med nedsatt njurfunktion .

I försökspersoner med ett kreatininclearance (CLcr) på 50-79 ml/min var DRSP-koncentrationerna i serum jämförbara med dem i en kontrollgrupp med CLcr ≥ 80 ml/min. Hos försökspersoner med CLcr på 30-49 mL/min var DRSP-koncentrationerna i serum i genomsnitt 37 % högre än i kontrollgruppen. Dessutom finns det en potential att utveckla hyperkalemi hos försökspersoner med nedsatt njurfunktion vars serumkalium ligger i det övre referensområdet och som samtidigt använder kaliumsparande läkemedel .

Patienter med nedsatt leverfunktion

OCELLA är kontraindicerat hos patienter med hepatisk sjukdom . Den genomsnittliga exponeringen för DRSP hos kvinnor med måttligt nedsatt leverfunktion är ungefär tre gånger högre än exponeringen hos kvinnor med normal leverfunktion. OCELLA har inte studerats hos kvinnor med gravt nedsatt leverfunktion.

Race

Ingen kliniskt signifikant skillnad observerades mellan farmakokinetiken för DRSP eller EE hos japanska jämfört med kaukasiska kvinnor .

1. Seeger, J.D., Loughlin, J., Eng, P.M., Clifford, C.R., Cutone, J. och Walker, A.M. (2007). Risk för tromboembolism hos kvinnor som tar etinylestradiol/drospirenon och andra orala preventivmedel. Obstet Gynecol 110, 587-593.

2. Dinger, J.C., Heinemann, L.A. och Kuhl-Habich, D. (2007). Säkerheten hos ett drospirenoninnehållande oralt preventivmedel: slutresultat från European Active Surveillance Study on oral contraceptives baserat på 142 475 kvinnoår av observation. Contraception 75, 344-354.

3. Kombinerade hormonella preventivmedel och risken för kardiovaskulära endpoints. Sidney, S. (primary author) http://www.fda.gov/downloads/Drugs/DrugSafety/UCM277384.pdf, accessed Oct 27, 2011.

4. Lidegaard, O., Lokkegaard, E., Svendsen, A.L., and Agger, C. (2009). Hormonella preventivmedel och risk för venös tromboembolism: nationell uppföljningsstudie. BMJ 339, b2890.

5. Lidegaard, O., Nielsen, L.H., Skovlund, C.W., Skjeldestad, F.E. och Lokkegaard, E. (2011). Risk för venös tromboembolism vid användning av orala preventivmedel som innehåller olika gestagen- och östrogendoser: Dansk kohortstudie, 2001-9. BMJ 343, d6423.

6. van Hylckama Vlieg, A., Helmerhorst, F.M., Vandenbroucke, J.P., Doggen, C.J. och Rosendaal, F.R. (2009). Den venösa trombotiska risken med orala preventivmedel, effekter av östrogendos och gestagentyp: resultat från fall-kontrollstudien MEGA. BMJ 339, b2921.

7. Dinger, J., Assmann, A., Mohner, S. och Minh, T.D. (2010). Risk för venös tromboembolism och användning av dienogest- och drospirenoninnehållande orala preventivmedel: resultat från en tysk fall-kontrollstudie. J Fam Plann Reprod Health Care 36, 123-129.

8. Jick, S.S. och Hernandez, R.K. (2011). Risk för icke-fatal venös tromboembolism hos kvinnor som använder orala preventivmedel som innehåller drospirenon jämfört med kvinnor som använder orala preventivmedel som innehåller levonorgestrel: fall-kontrollstudie med hjälp av amerikanska skadeuppgifter. BMJ 342, d2151.

9. Parkin, L., Sharples, K., Hernandez, R.K. och Jick, S.S. (2011). Risk för venös tromboembolism hos användare av orala preventivmedel som innehåller drospirenon eller levonorgestrel: nested case-control study based on UK General Practice Research Database. BMJ 342, d2139.