Oligodendrocyter och Schwann-celler
Oligodendrocyter och Schwann-celler har som huvudfunktion att bilda myelin. Myelin fungerar som isolator för axonsegmenten och är en förutsättning för den höga nervledningshastigheten, på upp till 200 m/sekund. Föreningen av gliaceller med axoner finns även hos ryggradslösa djur. Axonuppsugande celler som liknar Remak-cellerna hos ryggradsdjuren finns hos de flesta ryggradslösa djur. Bildandet av myelin genom oligodendrocyter och Schwann-celler är fylogenetiskt sett en uppfinning av ryggradsdjuren för cirka 400 miljoner år sedan. Alla ryggradsdjur utom käklösa fiskar (hagfiskar och nejonögon) har oligodendrocyter. Myelinets tillkomst i evolutionen gav en skjuts åt utvecklingen av ryggradsdjuren och i synnerhet deras nervsystem. Inte ens de flesta neurovetare uppskattar oligodendrocyternas betydelse för ryggradsdjurens utveckling. Även om det verkar vara allmänt känt att antalet neuroner ökar med hjärnans evolutionära utveckling till upp till 100 miljarder hos människan, är det inte lika uppenbart att alla dessa neuroner kan kopplas samman på ett komplext sätt endast tack vare myelin. Detta kan enkelt illustreras med följande exempel. För att öka nervledningshastigheten är en strategi att bilda myelin och en annan att öka axonens diameter. Jätteaxonerna i bläckfiskar har en diameter på upp till 1 mm och uppnår ledningshastigheter som är jämförbara med myeliniserade motoriska axoner. Den mänskliga synnerven har cirka 1 miljon myeliniserade axoner som leder med hög hastighet. En jätteaxonversion av bläckfisk med 1 miljon axoner med en diameter på 1 mm skulle motsvara en axondiameter på 0,75 m. Med tanke på att den mänskliga hjärnan består av upp till 50 % vit substans är det uppenbart att den höga konnektiviteten i den mänskliga hjärnan skulle vara omöjlig utan bildandet av myelin.
Oligodendrocyternas morfologi
Alla vita substansbanor innehåller oligodendrocyter som bildar myelin. Oligodendrocyter finns dock även i grå substans. Även om oligodendrocyter är mycket välkända som de myelinbildande cellerna i det centrala nervsystemet finns det även oligodendrocyter som inte är direkt kopplade till myelinskidan. Dessa satellit-oligodendrocyter finns företrädesvis i den grå substansen och har hittills okända funktioner, som möjligen kan ha till uppgift att reglera den joniska homeostasen på samma sätt som astrocyter. Endast näthinnan hos råtta, mus och människa saknar myeliniserande oligodendrocyter, kaninens och kycklingens näthinna är båda delvis myeliniserade. De myelinbildande oligodendrocyterna har flera processer (upp till 40) som ansluter till ett myelinsegment. Var och en av dessa segment är flera hundra mikrometer lång och kallas också internod. Segmenten avbryts av strukturer som kallas Ranviers knutpunkt och som är mindre än en mikrometer lång. Vid noden är axonet, jämfört med internodalregionen, inte omslutet av myelin. Slutet av det intermodala segmentet innehåller mer cytoplasma och bildar en så kallad paranodal slinga som skapar septatliknande korsningar med axonet. Dessutom kommer astrocytprocesser i kontakt med axonmembranet vid nodalregionen.
Likt astrocyter är oligodendrocyter också sammankopplade genom gap junctions som bildas av connexiner. Det finns olika connexinproteiner för oligodendrocyter jämfört med astrocyter. Mutationer i connexinproteinerna leder till hypomyelinisering och till mänskliga patologier som leukodystrofier.
Oligodendrocyternas utveckling
Myelinbildningen börjar hos gnagare ungefär vid födseln och är avslutad omkring två månader efter födseln. Hos människor börjar den under andra halvan av fosterlivet och börjar i ryggmärgen. Dess högsta aktivitet är under det första året postnatalt medan den fortsätter upp till 20 års ålder. Det noteras generellt att större axoner bildar tjockare myelin. Under utvecklingen uppstår oligodendrocyter från prekursorer som finns i den subventrikulära zonen, t.ex. den subventrikulära zonen i de laterala ventriklarna för storhjärnan eller den fjärde ventrikeln för lillhjärnan. I ryggmärgen har oligodendrocyterna sitt ursprung i de ventrala regionerna av neuralröret och i synnerven vandrar de in i nerven från den tredje ventrikeln. Det är oligodendrocytprekursorcellerna som vandrar till sin destination där de sedan differentieras till de mer mogna oligodendrocyterna. Proliferationen av oligodendrocytförstadiecellerna styrs av ett antal tillväxtfaktorer som frigörs främst från neuronerna men även från astrocyter, t.ex. av platelet derived growth factor (PDGF) eller fibroblast growth factor (FGF). Dessutom verkar en inneboende klocka inte bara räkna celldelningen utan också känna av tiden. Således styr inneboende mekanismer och miljön den korrekta mängden oligodendrocyter som krävs för myelinisering. Oligodendrocyter som produceras i överskott (vilket sker under normala förhållanden) elimineras genom apoptos.
Oligodendrocytförstadieceller, som fortfarande kan ge upphov till astrocyter och oligodendrocyter, finns inte bara under utvecklingen utan även i den mogna hjärnan som kallas vuxna oligodendrocytförstadieceller. De anses vara en källa för remyelinisering vid demyeliniserande sjukdomar som multipel skleros. Det finns ett antal olika markörer som hjälper till att identifiera dessa prekursorceller, t.ex. transkriptionsfaktorn Olig-2 eller proteoglykanen NG2. Dessa NG2-positiva celler har nyligen fått stor uppmärksamhet. Även om de har förmågan att utvecklas till astrocyter och oligodendrocyter verkar huvudvägen vara begränsad till oligodendrocytlinjen. Dessa vuxna prekursorceller verkar interagera med axoner. De uttrycker glutamatreceptorer och känner av axonens aktivitet, som frigör glutamat på ett aktivitetsberoende sätt. Detta verkar vara en potentiell mekanism för hur axoner kan kontrollera differentieringen av oligodendrocytförstadieceller.
Schwann-celler
Schwann-celler är de cellulära motsvarigheterna till oligodendrocyter i det perifera nervsystemet. På samma sätt som oligodendrocyter bildar de myelinskidan. Till skillnad från oligodendrocyten är varje Schwanncell associerad med endast ett axonsegment. Även om den myelinstruktur som bildas av oligodendrocyter och Schwann-celler har en liknande ultrastruktur består den inte av en identisk uppsättning proteiner. Medan centralt och perifert myelin delar det grundläggande proteinet myelin saknar det perifera nervsystemet myelinassocierat glykoprotein eller proteolipidprotein, men uttrycker proteinerna P0 och PMP22. Under utvecklingen härstammar Schwann-cellerna från odifferentierade migrerande neural crest-celler. De omogna Schwanncellerna producerar antingen myeliniserande eller icke-myeliniserande Schwannceller. De senare omsluter löst flera axoner utan att bilda myelin.
Neuronala cellkroppar i sensoriska sympatiska och parasympatiska ganglier är omgivna av tillplattade hölje-liknande celler som kallas satellitceller. Axonterminalerna vid en neuromuskulär korsning är också täckta av specialiserade gliaceller, nämligen terminalglia.
Myelinskidor
Myelinskidan bildas genom att axonet omsluts av oligodendrocyt- eller Schwann-cellprocesser. Den intracellulära avdelningen är mycket komprimerad och sträcker sig endast över 30 Angström och framträder i elektronmikroskopet som en enda linje, kallad major dense line. Lipiddubbelskiktets yttre yta framträder som en distinkt linje som skiljs åt av det extracellulära utrymmet. Därför definieras detta som den dubbla intraperiodiska linjen. På grund av denna enorma komprimering är myelin rent hydrerat och dess torrvikt innehåller cirka 70 % lipider och 30 % proteiner. Det finns ett antal mycket specifika proteiner som endast finns i myelin och som är nödvändiga för bildandet av denna struktur. De viktigaste proteinerna i det centrala nervsystemets myelin är myelinassocierat glykoprotein (MAG), myelinbaserat protein (MBP), myelinoligodendrocytglykoprotein (MOG), proteolipidprotein (PLP)/DM20 och PMP22. Dessa proteiner produceras uteslutande av myelinbildande celler, nämligen oligodendrocyter i det centrala nervsystemet eller av Schwann-celler i det perifera nervsystemet, och fungerar därför som utmärkta markörer för myeliniserande celler. Inom myelinlagren finns slags banor som innehåller ett cytoplasmatiskt avstånd som kallas Schmidt-Lantermann-incisurer. Dessa ger trofiskt stöd till myelin.
Inte alla axoner hos ryggradsdjur är myeliniserade, men i allmänhet är axoner som är större än 1 mikrometer myeliniserade. Nya studier visar att axonerna ger en signal till oligodendrocyten som bestämmer tjockleken på myelinskidan. En viktig signalmekanism som axonet tillhandahåller är via tillväxtfaktorn neuregulin-1 som binder till ErbB-receptortyrosinkinaser som uttrycks av oligodendrocyter. En liknande signalmekanism finns också i Schwann-celler. Denna interaktion leder till ett definierat förhållande mellan axondiametern och axondiametern plus myelinskidan, det så kallade g-förhållandet, som vanligen ligger mellan 0,6 och 0,7 .
Det har länge spekulerats i att myeliniserande celler ger metaboliskt stöd till axonerna. Man kan spekulera i att glykolytiska produkter som härrör från glia, t.ex. pyruvat eller laktat, frigörs och tas upp av axonet. Detta kan vara ännu viktigare för det perifera nervsystemet eftersom metaboliter från soman skulle behöva transporteras över sträckor på mer än en meter hos stora djur.
Myelin möjliggör saltatorisk nervledning
Ranvierknutan innehåller en hög densitet av natriumkanaler, vilket möjliggör det som kallas saltatorisk ledning (från det latinska ordet ´saltare´ som betyder ”hoppa”), dvs. generering av aktionspotentialer endast vid knutan. Handlingspotentialen utlöses alltså endast vid noden och sprids sedan passivt och därmed snabbt till nästa nod där nästa aktionspotential genereras. Handlingspotentialen hoppar alltså från knutpunkt till knutpunkt. Detta är inte bara snabbare utan förbrukar också mycket mindre energi, eftersom natriumjoner ackumuleras endast vid noden och där bara behöver transporteras tillbaka till det extracellulära utrymmet på grund av Na+/K+-ATPasets aktivitet. Före myelinbildningen är natriumkanalerna slumpmässigt fördelade längs axonets längd. Vid tiden för glialens inkapsling börjar dock natriumkanalerna bilda lösa kluster på den plats som senare blir Ranvierknutan. Därefter, efter bildandet av kompakt myelin, försvinner natriumkanalerna från membranet under myelinskidan och grupperar sig endast vid noden. Denna gruppering främjas av proteininteraktioner mellan det myeliniserande cellmembranet och det axonala membranet som involverar celladhesionmolekyler som gliomedin, neurofascin och NCAM. K+-kanaler är mindre stringent koncentrerade i nodalregionen.
Myeliniserande celler och sjukdomar
Den vanligaste sjukdomen som involverar oligodendrocyter är multipel skleros. Den orsakas av en förlust av myelin i definierade områden i hjärnan och ryggmärgen och leder därmed till en försämring av den axonala ledningen. Återhämtning kan ske på grund av re-myelinisering, men ofta förekommer återfall som leder till kontinuerlig neurodegeneration. Den primära orsaken till förlusten av oligodendrocyter är ännu okänd. Det är uppenbart att den demyeliniserade regionen innehåller inflammatoriska celler som infiltrerande lymfocyter och makrofager samt aktiverade mikroglia. Dessa celler kan förstärka eller till och med initiera skadekaskaden. Andra ärftliga myelinsjukdomar i det centrala nervsystemet är Pelizaeus-Merzbachers sjukdom och Pelizaeus-Merzbacher-liknande sjukdomar samt andra former av leukodystrophier. De flesta av de genetiskt betingade patologierna är förknippade med mutationer i myelinproteiner eller connexiner, de molekylära enheter som bildar gap junctions. På samma sätt som i det centrala nervsystemet leder mutationer i Schwanncellernas myelin- eller gap junction-proteiner till neuropatier som Charcot-Marie-Tooth-sjukdomen. Detta gör det uppenbart att den perifera myelinbildningen också är nödvändig för ryggradsdjurens överlevnad.
Adpterat från: Kettenmann H.; Verkhratsky A. (2011) Neuroglia – Living Nerve Glue, Fortschritte der Neurologie und Psychiatrie 79: 588-597