Deltagare
Figur 1.
Figur 1. Inskrivning, randomisering och uppföljning.
Vi rekryterade 1054 deltagare (inklusive 228 från den interna pilotstudien på ett enda center) på 26 platser i Storbritannien (median, 8 deltagare per plats; interkvartilintervall, 4 till 24) mellan juni 2010 och oktober 2015. Av de 42 deltagare som inte fullföljde uppföljningen hade 39 inga slutpunktsdata registrerats; den modifierade avsikts-till-behandling-analysen omfattade därför 1015 deltagare. Per-protokoll-analysen inkluderade 909 deltagare (figur 1).
Tabell 1.
Tabell 1. Grundläggande egenskaper hos deltagarna i studien.
Deltagarna var väl matchade med avseende på baslinjegenskaper (tabell 1 och tabell S1 i det kompletterande tillägget). 639 av de 1 054 deltagarna (60,6 %) hade metallvarurelaterad infektion, och 80 (7,6 %) behandlades utan kirurgiskt ingrepp. Infektionsdiagnosen vid baslinjen fastställdes på grundval av kliniska fynd hos 558 av 1054 deltagare (52,9 %) och, i de fall där prover lämnats in, på grundval av mikrobiologiska fynd hos 802 av 1003 deltagare (80,0 %) och histologiska fynd hos 543 av 636 (85,4 %). Ytterligare uppgifter finns i tabell S1A i det kompletterande tillägget. Utredarna och en oberoende bedömningskommitté med medlemmar som inte kände till behandlingsgruppstilldelningen använde fördefinierade kriterier, som beskrivs i det kompletterande tillägget, för att fastställa den diagnostiska säkerheten vid baslinjen: 954 deltagare (90,5 %) hade definitiv infektion, 23 (2,2 %) hade sannolik infektion och 76 (7,2 %) hade möjlig infektion (data var inte tillgängliga för 1 deltagare).
Rutt och varaktighet för antibiotikabehandling
Figur 2.
Figur 2. Antibiotikabehandlingens väg och varaktighet.
Panel A visar andelen deltagare som fick intravenös antibiotika från början av behandlingsepisoden (dvs. datumet för definitiv kirurgi eller, om kirurgi inte utfördes, början av planerad kurativ antibiotikabehandling) till och med dag 60. Deltagare som slumpmässigt hade tilldelats oral behandling och som fick intravenös behandling gjorde detta eftersom de ordinerades intravenösa antibiotika i upp till 5 dagar för en interkursiv infektion som inte var relaterad till den inträffade ortopediska infektionen (tillåtet enligt protokollet), inte kunde eller ville ta oral behandling av någon anledning (sekundär slutpunkt), efter randomiseringen ansågs det att det inte fanns några lämpliga orala alternativ för antibiotikabehandling på grundval av framväxande känslighetsresultat (sekundär slutpunkt) eller hade haft ett potentiellt behandlingsfel (primär slutpunkt). De flesta deltagare som slumpmässigt hade tilldelats intravenös behandling men som fick oral behandling under samma period gjorde det på grund av misslyckad intravenös tillgång (sekundär slutpunkt). Panel B visar den procentuella andelen deltagare som fick någon antibiotika genom den slutliga uppföljningen. Den vertikala linjen anger 6 veckor efter behandlingsstart (dvs. slutet av interventionsperioden).
De flesta deltagarna (93,3 % av deltagarna i den intravenösa gruppen och 89,3 % av deltagarna i den orala gruppen) påbörjade sin slumpmässigt tilldelade behandlingsregim inom 7 dagar efter operationen eller efter att antibiotikabehandlingen påbörjats. I den intravenösa gruppen minskade andelen deltagare som fick intravenös behandling långsamt för att sedan sjunka avsevärt efter 6 veckor, vilket återspeglar planerade behandlingsförändringar. Under samma period fick cirka 10 % av deltagarna i den orala gruppen intravenös behandling vid någon tidpunkt (figur 2A). Antibiotikabehandlingen fortsatte efter 6 veckor för 805 av 1049 deltagare (76,7 %); medianen för den totala behandlingstiden var 78 dagar (interkvartilintervall, 42-99) i den intravenösa gruppen och 71 dagar (interkvartilintervall, 43-94) i den orala gruppen (P=0,63) (figur 2B).
Primär analys
Definitivt behandlingssvikt, definierat enligt kliniska, mikrobiologiska eller histologiska kriterier (tabell S2 i tilläggsbilagan) och bedömt av en slutpunktskommitté med medlemmar som inte kände till tilldelningen av behandlingsgrupper, inträffade hos 74 av 506 deltagare (14,6 %) i den intravenösa gruppen och 67 av 509 (13,2 %) i den orala gruppen. De saknade slutpunktsdata för 39 av 1 054 deltagare (3,7 %) har räknats ut (tabell S3 i tilläggsbilagan). Skillnaden i risken för slutgiltigt behandlingssvikt (oral grupp jämfört med intravenös grupp) i intention-to-treat-populationen var -1,4 procentenheter (90 % konfidensintervall , -4,9 till 2,2; 95 % KI, -5,6 till 2,9), och uppfyllde därmed kriterierna för icke-underlägsenhet baserade på antingen 7,5 procentenheters marginal eller 5 procentenheters marginal.
Figur 3.
Figur 3. Skillnader i risk enligt den utförda analysen.
Punktskattningarna för skillnaderna i felfrekvenser visas med 90 % (tjocka linjer) och 95 % (tunna linjer) dubbelsidiga konfidensintervall. Icke-underlägsenhetsmarginalen anges av den vertikala streckade linjen. Användningen av tvåsidiga 90-procentiga konfidensintervall var förspecificerad i prövningsprotokollet i enlighet med beräkningen av urvalsstorlek. Eftersom tvåsidiga 95-procentiga konfidensintervall numera också är vanligt förekommande i icke-förbättringsstudier visas de här för att bedöma resultatens känslighet för en förändring av signifikansnivån. I intention-to-treat-populationen imputerades saknade data med hjälp av multipel imputering genom kedjade ekvationer. Den modifierade intention-to-treat-populationen inkluderade endast deltagare med fullständiga slutpunktsdata. Känslighetsanalysen för det värsta fallet visar resultaten baserat på det värsta antagandet att, för deltagare med saknade data, alla deltagare som slumpmässigt tilldelades oral behandling och inga deltagare som slumpmässigt tilldelades intravenös behandling hade definitiva behandlingsmisslyckanden, och därmed införs den värsta möjliga bias mot den orala strategin.
De modifierade intention-to-treat- och per-protokoll-analyserna överensstämde med intention-to-treat-analysen (figur 3), liksom en explorativ bayesiansk analys som uppskattade en sannolikhet på 0,1 % och 12,7 % att oral behandling var minst 5 procentenheter respektive minst 1 procentenhet sämre än intravenös behandling. Ett ”värsta fall”-scenario för saknade data (dvs. ett scenario där man antog att, för deltagare med saknade data, alla som slumpmässigt tilldelats oral behandling och ingen av dem som slumpmässigt tilldelats intravenös behandling hade definitiva behandlingsmisslyckanden) överensstämde med icke-underlägsenhet när marginalen på 7,5 procentenheter användes.
Det fanns inga tecken på heterogenitet enligt centrum (P=0,51) (Fig. S1 i det kompletterande tillägget). Inga fördefinierade eller post hoc-subgruppsanalyser visade en utfallsfördel av antingen intravenös eller oral behandling (P>0,05 för alla analyser av heterogenitet) (Fig. S2 i tilläggsbilagan), och det fanns inga bevis för en signifikant skillnad mellan grupperna när det gäller tiden till behandlingsutfall (P=0.57) (Fig. S3 i den kompletterande bilagan).
Sekundära slutpunkter
I den modifierade intention-to-treat-populationen inträffade sannolika eller möjliga behandlingsmisslyckanden hos 6 av 506 deltagare (1,2 %) i den intravenösa gruppen och 10 av 509 deltagare (2,0 %) i den orala gruppen. Skillnaden (oral minus intravenös) i risken för något behandlingsfel (definitivt, troligt eller möjligt) var -0,7 procentenheter (90 % KI, -4,4 till 3,1; 95 % KI, -5,1 till 3,8) (tabell S4 i den kompletterande bilagan). Medlemmarna i slutpunktskommittén var enhälliga i sin kategorisering av 136 av 141 fall (96 %) som definitivt behandlingssvikt och 13 av 16 fall (81 %) som troligt eller möjligt behandlingssvikt. Konsensus om de återstående 8 fallen uppnåddes genom diskussion.
Tabell 2.
Tabell 2. Allvarliga biverkningar och sekundära slutpunkter.
Förtida avbrytande av den slumpmässigt tilldelade behandlingsstrategin var vanligare i den intravenösa gruppen än i den orala gruppen (99 av 523 deltagare jämfört med 67 av 523 , P=0,006), liksom komplikationer i samband med den intravenösa katetern (49 av 523 jämfört med 5 av 523 , P<0,001). Det fanns ingen signifikant skillnad i förekomsten av C. difficile-associerad diarré (9 av 523 i den intravenösa gruppen och 5 av 523 i den orala gruppen, P = 0,30) eller i andelen deltagare som rapporterade minst en allvarlig biverkning (146 av 527 i den intravenösa gruppen och 138 av 527 (26,2 %) i den orala gruppen, P = 0,58) (tabell 2). Medianvärdet för sjukhusvistelsen var signifikant längre i den intravenösa gruppen än i den orala gruppen (14 dagar jämfört med 11 dagar , P<0,001) (Fig. S4 i det kompletterande appendixet).
Patientrapporterade resultatmått
Medianvärdet för EQ-5D-3L-poäng, Oxford Hip Score och Oxford Knee Score förbättrades över tid i båda grupperna. Vid dag 120 och 365 skiljde sig varken EQ-5D-3L eller Oxford Hip Score signifikant mellan grupperna (P=0,61 respektive P=0,18), men bättre Oxford Knee Score observerades i den orala gruppen än i den intravenösa gruppen vid båda tidpunkterna (P=0,01 respektive P=0,04) (tabell S5 i den kompletterande bilagan).
Tillhörighet till behandlingen
Moriskypoäng på 6 eller högre (vilket indikerar medelhög eller hög följsamhet) vid dag 42, vilket vi tolkar som att det indikerar en begränsad risk för följsamhetsrelaterat behandlingsfel, rapporterades av 75 av de 80 deltagarna (93,8 %) i den intravenösa gruppen som administrerade sin egen medicinering och av 283 av 323 deltagare (87,6 %) i den orala gruppen (tabell S6 i det kompletterande tillägget). Data från deltagarna i den orala gruppen, vars följsamhet övervakades med hjälp av ett system för övervakning av läkemedelshändelser, visade att följsamheten dos för dos var högre än 95 % hos 56 av 62 deltagare (90,3 %); 154 av 4060 planerade doser (3.8 %) togs inte (tabell S7 i den kompletterande bilagan).
Planerad antibiotikabehandling
De intravenösa och orala antibiotikaregimer som ursprungligen hade planerats av deltagarnas läkare dokumenterades före randomisering för 917 respektive 945 deltagare. De vanligaste planerade intravenösa antibiotika var glykopeptider (380 av 917 deltagare ) och cefalosporiner (345 av 917 ) (tabell S8 i det kompletterande tillägget). De vanligast planerade orala antibiotika (exklusive rifampicin) var kinoloner (414 av 945 deltagare) och orala kombinationsbehandlingar (133 av 945) (tabell S9 i det kompletterande tillägget). Resultaten varierade inte signifikant mellan grupperna beroende på planerat intravenöst eller oralt antibiotikum (P=0,42 respektive P=0,80 för heterogenitet) (Fig. S2 i det kompletterande tillägget). De faktiskt förskrivna antibiotika (exklusive rifampin), definierade genom användning i minst 7 dagar under den inledande 6-veckors behandlingsperioden, var oftast glykopeptider (214 av 521 deltagare ) och cefalosporiner (173 av 521 ) i den intravenösa gruppen och kinoloner (191 av 523 ) och kombinationsbehandling (87 av 523 ) i den orala gruppen (tabell S10 i det kompletterande tillägget).
Den avsedda användningen av kompletterande oralt rifampin analyserades separat; det ingick med planerad intravenös behandling för 142 av 917 deltagare (15,5 %) och med planerad oral behandling för 487 av 945 deltagare (51,5 %). Resultaten varierade inte signifikant beroende på planerad användning av rifampin (P=0,22 för heterogenitet) (Fig. S2 i den kompletterande bilagan). Tillägg av kompletterande rifampin var tillåtet när som helst efter randomiseringen. 120 av 523 deltagare (22,9 %) i den intravenösa gruppen och 165 av 526 deltagare (31,4 %) i den orala gruppen fick rifampin i minst 6 veckor mellan randomiseringen och den slutliga uppföljningen (tabell S11 i det kompletterande tillägget).