PMC

INLEDNING

I interventionsstudier är det ofta en del av deltagarna som inte följer protokollet. Dessa ”protokollbrott” kan vara av olika slag: En eller flera deltagare får av någon anledning inte de respektive interventioner som de randomiserats till, får oavsiktligt en intervention som är avsedd för den andra försöksarmen, får en förbjuden samtidig intervention eller är inte tillgängliga för bedömning av det planerade utfallet, antingen på grund av att de förlorat sin uppföljning eller av någon annan anledning. Under analysen av resultaten av studien är forskaren frestad att utesluta sådana ”avvikande” deltagare. Motivet är inte bedrägeri, utan integritet, för att se till att jämförelser görs mellan de deltagare i varje försöksarm som strikt följde den planerade behandlingen, så att den verkliga effekten av den ena interventionen jämfört med den andra kan bedömas.

Trots den uppenbara attraktionskraften hos detta tillvägagångssätt ger sådan uteslutning upphov till flera problem. Dessa inkluderar:

1. Det strider mot principen om randomisering. I en tvåarmad studie säkerställer randomiseringen jämförbarhet mellan de två grupperna, dvs. balanserade för kända och okända störande faktorer eller prognostiska faktorer, endast så som de ursprungligen randomiserades. När vissa deltagare i en av eller båda grupperna utesluts kan de återstående deltagarna i de två grupperna inte längre anses vara balanserade. Problemet blir större när antalet uteslutningar ökar

2. I vissa fall är den bristande efterlevnaden relaterad till en viss intervention eller till sjukdomens svårighetsgrad. Till exempel kan oförmåga att fullfölja den planerade behandlingen eller uppkomsten av oacceptabla biverkningar vara vanligare hos patienter med svår sjukdom. Dessutom kan dessa inträffa oftare i den aktiva behandlingsarmen än i placeboarmen. Om de deltagare som inte fullföljer behandlingen eller uppföljningen enligt planerna utesluts skulle detta leda till att patienter med svår sjukdom i den behandlade gruppen utesluts på olika sätt, varvid den kvarvarande gruppen sannolikt inte kommer att likna den ursprungliga grupp som erhölls vid randomiseringen. Detta kan få behandlingen att se bättre ut än vad den faktiskt är

3. Exkludering av deltagare i en eller båda grupperna, särskilt om deras antal är stort, kan leda till en betydande minskning av urvalsstorleken och därmed av studiens effekt

4. Exklusioner kan införa en bias. Ofta kontrolleras beslutet att utesluta en viss deltagare, åtminstone till viss del, av prövaren, som kan frestas att utesluta patienter som inte mår bra i en viss arm

5. Syftet med en prövning är att bedöma hur stor andel av personerna i en grupp som kan förväntas gynnas av en viss behandling. De som inte fullföljer behandlingen kan naturligtvis inte förväntas dra nytta av den. Andelen respondenter bland dem som fullföljer behandlingen ger således en överdriven uppskattning av behandlingseffekten – detta återspeglar inte exakt den gynnsamma effekt som kan förväntas i klinisk praxis bland dem som förskrivs denna särskilda behandling.

För att undvika (eller minimera) dessa problem rekommenderas att ”intention-to-treat (ITT)-analys” används. Principen för ITT-analys är att alla deltagare ska analyseras i den grupp som de hade randomiserats till, dvs. som om de hade fått den intervention som de skulle ha fått, oavsett vilken behandling de faktiskt fick. Fisher definierar ITT som en analys som ”inkluderar alla randomiserade patienter i de grupper som de slumpmässigt tilldelats, oavsett om de följt inträdeskriterierna, oavsett vilken behandling de faktiskt fått och oavsett om de senare dragit sig ur behandlingen eller avvikit från protokollet.”

Användningen av ITT-analys säkerställer att jämförbarheten mellan grupperna bibehålls, så som den uppnåtts genom randomisering, upprätthåller urvalsstorleken och eliminerar bias. Dessutom representerar de resultat som erhålls i en sådan analys närmare klinisk praxis, eftersom de handlar om interventionens ”effektivitet” snarare än om ”effekt”. Med tanke på dessa fördelar betraktas ITT idag som en defacto standard för analys av kliniska prövningar, även om en minoritet anser att detta tillvägagångssätt är för konservativt.

Däremot hänvisar per-protokoll-analys (PP) till att endast de patienter som strikt följt protokollet inkluderas i analysen. PP-analysen ger en uppskattning av den verkliga effekten av en intervention, dvs. bland dem som fullföljde behandlingen som planerat. Som diskuterats ovan representerar dess resultat dock inte den verkliga situationen och det är troligt att den visar en överdriven behandlingseffekt.

Riktlinjerna CONSORT för rapportering av ”randomiserade kontrollerade randomiserade studier i parallella grupper” rekommenderar att både ITT- och PP-analyser ska rapporteras för alla planerade utfall för att läsarna ska kunna tolka effekten av en intervention.

Det finns förstås vissa specialsituationer. Till exempel anses det särskilt viktigt att använda PP-analyser i noninferioritetsstudier. En detaljerad diskussion om detta ligger utanför ramen för denna artikel, men kommer att göras i en senare artikel i denna serie.

En randomiserad studie som nyligen publicerades i New England Journal of Medicine jämförde tidig (interventionsarm) med fördröjd (standardarm) introduktion av allergiframkallande livsmedel i kosten för ammade barn. Det primära resultatet var utveckling av allergi mot något livsmedel mellan 1 och 3 års ålder. Resultaten från ITT-analysen (1162 deltagare) visade ingen skillnad mellan grupperna för det primära resultatet (interventionsarm: 32/567 jämfört med standardarm: 42/595 ; P = ns). En PP-analys (732 deltagare) visade dock en signifikant lägre frekvens av födoämnesallergi i interventionsarmen jämfört med standardarmen (5/208 jämfört med 38/524 ; P = 0,01). Det är intressant att notera att endast 32 % (208/652) av deltagarna i interventionsarmen följde protokollet jämfört med 88 % (524/595) av deltagarna i standardarmen. The authors have offered several explanations for this lack of compliance. Importantly, and in our opinion rightly, they gave precedence to the results of the ITT analysis over those of the PP analysis, and concluded that ”the trial did not show the efficacy of early introduction of allergenic foods.”