Kära redaktör,
Vår grupp och andra har använt prekliniska in vitro- och in vivo-modeller som belyser de potentiella terapeutiska fördelarna med PPARβ/δ som måltavla för behandling av pulmonell arteriell hypertoni (PAH). Selektiva agonister av PPARβ/δ hämmar tillväxten av fibroblaster och lungartärernas vaskulära glatta muskelceller och förhindrar högerhjärtans hypertrofi i råttmodeller av PAH. Ytterligare arbete som publicerades i Pulmonary Circulation fastställde den transkriptomiska profilen och de vägar som är förknippade med aktivering av PPARβ/δ i en modell av pulmonell artärbandning och högerhjärtshypertrofi.1 Dessa resultat och det faktum att en förstärkning av PPARβ/δ är kopplad till ökad uthållighetsträningsprestanda2 stödjer idén om att läkemedel som verkar på denna väg skulle kunna vara fördelaktiga vid PAH. Det finns dock anledning till oro när det gäller åtminstone ett läkemedel som aktiverar PPARβ/δ, GW501516, som utvecklades av GlaxoSmithKline plc (GSK) i början av 2000-talet. Trots dessa farhågor och även om det inte har bekräftats hos människor, har det efter offentliggörandet av studier av uthållighetsträning på gnagare utvecklats en betydande underjordisk marknad för licensfri GW501516 (även kallad Endurobol eller Cardarine) i ett försök att förbättra människors idrottsprestationer.
PPARβ/δ-agonister, inklusive GW501516, har utvecklats för behandling av hyperlipidemi och andra kardiovaskulära sjukdomar. Ett antal kliniska prövningar har registrerats på clinicaltrials.gov (NCT00388180, NCT00318617, NCT00158899, NCT00841217). Även om kliniska långtidsdata inte finns tillgängliga har GW501516 förbättrat lipidprofilerna i korttidsstudier på människa.3-5 Säkerhetsproblem med GW501516 och eventuellt andra läkemedel i klassen har dock dykt upp. Av särskild betydelse är två sammanfattningar från GSK som visar att GW501516 orsakar cancer hos råttor6 och möss7 efter 104 veckors dosering. Även om ingen av dessa studier har publicerats i form av fullständiga artiklar med expertgranskning har dessa sammanfattningar haft stort inflytande. Fas 4-studien (NCT00841217) stoppades och varningar utfärdades av World Anti-Doping Agency,8 Health Canada,9 och senast i april 2018 klassificerades GW501516 som en giftig substans i Australien.10 Den exakta rollen för PPARβ/δ i cancer, särskilt hos människor, förblir dock oklar, eftersom rapporter fortsätter att dyka upp som visar att agonister antingen kan öka eller skydda mot olika cancerformer.11
Trots dessa kontroverser förblir PPARβ/δ ett potentiellt viktigt terapeutiskt mål för den framtida behandlingen av PAH. Nu måste mer forskning bedrivas för att fullt ut förstå de karcinogena (och andra) biverkningarna av läkemedel som aktiverar PPARβ/δ innan de kan omsättas i terapier för att behandla långvariga kroniska sjukdomar som PAH. När skadliga vägar väl kan särskiljas från skyddande vägar skulle det särskilt vara av stort intresse att undersöka om det finns eller kan utvecklas selektiva modulatorer som specifikt riktar sig mot PAH samtidigt som de skonar eventuell prokarcinogen aktivitet.