Samband mellan takykardi, högt blodtryck och metabola avvikelser

Det finns en mängd bevis som visar att en förhöjd hjärtfrekvens i vila är förknippad med en större risk för att utveckla bestående hypertoni och ökad kardiovaskulär sjuklighet och dödlighet.1234 Orsaken till detta samband är inte klar; det kan vara relaterat till observationer i vissa studier av ett samband mellan takykardi och andra riskfaktorer, t.ex. högt blodtryck (BP), rökning och alkoholkonsumtion.234567 Dessutom är det inte väl känt om den kardiovaskulära risken som är relaterad till hjärtfrekvensen är jämnt fördelad över hjärtfrekvensintervallet eller om den är speciell för en delmängd av befolkningen med ”onormalt” höga hjärtfrekvensnivåer. En annan aspekt som behöver klargöras är om den höga hjärtfrekvensen återspeglar en onormal inneboende reglering av pacemakern eller om den beror på den alarmreaktion som är förknippad med läkarbesöket och andra miljöstimuli.

För att belysa denna kontroversiella fråga har vi studerat fördelningen av hjärtfrekvensen och dess förhållande till blodtrycket och andra kliniska variabler i tre vita populationer. Det första syftet med vår undersökning var att fastställa om variationen av hjärtfrekvensen i dessa populationer kunde förklaras av en enda normalfördelning eller av en blandning av två fördelningar. För att separera de två subpopulationerna använde vi univariat blandningsanalys, ett statistiskt test som utarbetats i Ann Arbor-laboratoriet.8 Om två subpopulationer med ”normal” och ”onormalt” hög hjärtfrekvens kunde identifieras, studerade vi om de skilde sig åt när det gällde blodtryck, lipider, glukos efter belastning och insulin, när det fanns tillgängligt. Slutligen jämförde vi i två populationer där dygnets ambulatoriska hjärtfrekvens och blodtryck registrerades, fördelningen av klinikens hjärtfrekvens med fördelningen av den hjärtfrekvens som uppmättes under ambulatoriska förhållanden.

Metoder

Datasetaljuppsättningarna från tre populationer som studerats i olika länder undersöktes (tabell 1). En nordeuropeisk allmänpopulation (belgisk),9 en nordamerikansk allmänpopulation (Tecumseh Blood Pressure Study, USA),10 och en hypertensiv population i stadium I som ingick i en italiensk multicenterstudie (HARVEST-studien)11 analyserades. Åldern på försökspersonerna varierade från 20 till 88 år i den belgiska befolkningen, från 17 till 41 år i Tecumseh-studien och från 18 till 45 år i HARVEST-studien. Detaljerad information om de tre populationernas kliniska egenskaper har rapporterats utförligt på annat håll.9101112 Alla studier godkändes av de lokala institutionella etikprövningskommittéerna och försökspersonerna gav informerat samtycke. De förfaranden som användes i dessa studier var i enlighet med institutionella riktlinjer.

BP och hjärtfrekvens i de tre studierna bedömdes i enlighet med rekommendationerna från de internationella vetenskapliga sällskapen, men förhållandena under vilka de mättes och antalet avläsningar på vilka de beräknades skilde sig åt från studie till studie (tabell 1). I Tecumseh- och HARVEST-studierna togs blodtryck och hjärtfrekvens av en läkare, medan de i den belgiska studien mättes med en automatisk apparat (Dinamap, Critikon Co). Antalet mätningar i de tre studierna varierade från två till sex (tabell 1). Blodtryck och hjärtfrekvens mättes i liggande läge i HARVEST-studien och i sittande läge i de andra två studierna.

I de belgiska och HARVEST-studierna registrerades blodtryck och hjärtfrekvens även med hjälp av 24-timmars ambulatorisk övervakning. I båda studierna användes endast apparater som validerats enligt rekommendationerna från British Hypertension Society13 och Association for the Advancement of Medical Instrumentation14 . De metoder som användes vid tillämpningen av instrumenten och analysen av registreringarna har rapporterats utförligt på annat håll.1516

Medicinsk historia och antropometriska data togs i alla studier, och fasteblodsprover togs för rutinbiokemi. I den belgiska studien bestämdes även serumglukos efter en 75 g glukosbelastning, och i Tecumseh-studien mättes fastande insulin. Andra detaljer om de metoder som användes i studierna har publicerats tidigare.9101112

Statistisk analys

Har hjärtfrekvensens oberoende samband med blodtrycket i de tre populationerna undersöktes med hjälp av multipel framåtriktad stegvis regressionsanalys, med blodtrycket som beroende variabel och hjärtfrekvens, ålder, kroppsmasseindex (BMI), rökning, alkoholintag och fysiska aktivitetsvanor som oberoende variabler.

Fördelningen av hjärtfrekvensen i populationerna stratifierade efter kön bedömdes med Shapiro-Wilk-testet, och om en icke-normal fördelning förelåg inspekterades data med Q-Q-plotten. Q-Q-plotten plottar empiriska kvantifieringar mot teoretiska kvantifieringar för normalfördelning.17 När fördelningen av den undersökta variabeln har samma form som referensfördelningen är Q-Q-plotten linjär (fig. 1c). När fördelningen är snedfördelad och/eller kurtosen skiljer sig från 0, avviker en eller båda ändarna av diagrammet från referenslinjen (figur 1a). För att mer objektivt avgöra när punktmönstret avviker från jämförelselinjen kan 95 % konfidensgränser för den normala Q-Q-plotten uppskattas.17 För en bättre visuell inspektion har plottarna därefter tillsats genom att subtrahera värdena för jämförelselinjen från datapunkterna.18 Med detta tillvägagångssätt blir avvikelser från referensvärdet lättare att se (fig. 1b och 1d).

I de populationer där hjärtfrekvensfördelningen var skev använde vi univariat blandningsanalys för att avgöra om den till synes heterogena populationen bestod av mer än en homogen normal subpopulation.8 Blandningsanalys är en teknik som används inom de biologiska vetenskaperna för att undersöka sannolikheten för att en blandning av normalfördelningar bättre förklarar variationen i en egenskap än en enskild fördelning. Typiskt sett resulterar överlappning mellan subpopulationerna i observationer som kan klassificeras i någon av grupperna. Individer tilldelades de två subpopulationerna med hjälp av en klassificeringsregel baserad på en sannolikhet som minimerade det förväntade totala antalet felklassificeringar och möjliggjorde identifiering av en tillförlitlig gränsnivå mellan de två grupperna. I de populationer där de två subpopulationerna skiljde sig åt med avseende på ålder och BMI genererades en efterföljande blandningsanalys efter justering för de ovannämnda variablerna. Ytterligare detaljer om detta statistiska förfarande har publicerats på annat håll.19

För jämförelser mellan undergrupper användes Student’s t-test för kontinuerliga variabler och χ2 för kategoriska variabler. I de subpopulationer där ålder, BMI, rökning, alkoholintag och fysisk aktivitet var signifikant olika användes ett förfarande med en allmän linjär modell för att beräkna blodtrycksnivåer och biokemiska parametrar justerade för ovan nämnda störfaktorer.

Data uttrycks som medelvärde±SEM, om inget annat anges. Signifikans accepterades vid P<.05.

Resultat

I alla populationer var den genomsnittliga hjärtfrekvensen högre hos kvinnorna än hos männen och lägre i den belgiska populationen, där den hade uppmätts med en automatisk apparat (tabell 1). BMI var liknande i de tre populationerna och var större hos det manliga könet.

Regressionsanalyser

För att bedöma sambandet mellan hjärtfrekvens och systoliskt blodtryck, diastoliskt blodtryck och medelblodtryck utfördes en serie multivariata regressionsanalyser (se ”Metoder” för modellen). För att göra det kortfattat redovisas endast resultaten för medel-BP (tabell 2). I alla populationer visade sig hjärtfrekvensen vara en betydande oberoende prediktor för BP hos både män och kvinnor. Sambandet mellan BP och hjärtfrekvens var dock mycket starkare hos männen än hos kvinnorna. Hos männen förklarade hjärtfrekvensen 10 %, 12,2 % och 4,9 % av variansen i genomsnittligt blodtryck i populationerna Belgian, Tecumseh och HARVEST. Motsvarande värden för kvinnorna var 3,1 %, 3,8 % respektive 4,3 %.

I de belgiska och HARVEST-populationerna kunde sambandet mellan 24-timmars BP och 24-timmars hjärtfrekvens också studeras. I båda studierna var sambandet mellan BP och hjärtfrekvens svagare för 24-timmarsmätning än för klinisk mätning.

Fördelning av hjärtfrekvens i populationerna

För männen i de tre populationerna var den kliniska hjärtfrekvensfördelningen icke-normal (P<.0001 enligt Shapiro-Wilk-testet), med positiva koefficienter för skevhet i alla studier (intervall, .57 till .82). Hos kvinnorna var hjärtfrekvensen icke-normalt fördelad endast i Tecumseh-populationen (P<.0001), med en snedhetskoefficient på .49, och var normalt fördelad i de belgiska och HARVEST-studierna.

Hjärtfrekvensens Q-Q-plot var linjär hos kvinnorna i de belgiska och HARVEST-populationerna. Däremot observerades en tydlig avvikelse från den övre delen av referenslinjen (normal) mot högre värden för hjärtfrekvensen hos männen i de tre populationerna och kvinnorna från Tecumseh. Resultaten för HARVEST-populationen illustreras i figur 1.

I både den belgiska och HARVEST-studien uppvisade 24-timmars hjärtfrekvens som registrerades utanför sjukhuset en normalfördelning.

Klassificering med hjälp av blandningsanalys

I de män och kvinnor där Q-Q-plotten uppvisade en skev fördelning, identifierade blandningsanalysen två undergrupper. I figur 2 redovisas de resultat som avser Tecumseh-populationen. I alla populationer hade den större gruppen lägre värden för hjärtfrekvensen (”normal” hjärtfrekvens) och den mindre gruppen högre värden (”hög” hjärtfrekvens). Efter klassificering kunde vi med hjälp av det test som diskuteras i Schork och Schork19 förkasta hypotesen om en enda skev fördelning till förmån för en blandning av två fördelningar (alla P<.0001).

Herthatsfrekvensens brytpunkt mellan de två subpopulationerna varierade från population till population och inom Tecumseh-populationen var den något högre hos det kvinnliga könet (tabell 3). Som förväntat fanns det lägsta cutoff-värdet hos männen i den belgiska studien. Andelen manliga försökspersoner med hög hjärtfrekvens varierade från 8,4 % (belgisk population) till 19,3 % (Tecumseh-populationen).

Ålder, BMI och livsstilsfaktorer per hjärtfrekvensgrupp

I HARVEST-studien tenderade åldern att vara lägre hos försökspersoner med hög hjärtfrekvens (tabell 3). Hos de belgiska männen var BMI högre bland försökspersonerna med hög hjärtfrekvens. Inga signifikanta skillnader i BMI hittades i de andra två populationerna. Män med hög hjärtfrekvens var mer stillasittande än män med normal hjärtfrekvens i HARVEST-studien (P=.004). Inga signifikanta skillnader i rökning eller alkoholkonsumtion hittades enligt hjärtfrekvensnivåer.

Belgiska och HARVEST-män med takykardi på grundval av klinikmätning hade också högre värden för ambulatorisk hjärtfrekvens jämfört med försökspersoner med normal klinisk hjärtfrekvens. Genomsnittlig 24-timmars hjärtfrekvens var 78,4±1,9 slag per minut (bpm) hos de belgiska männen med hög klinisk hjärtfrekvens och 70,0±0,4 bpm hos dem med normal hjärtfrekvens (P<.0001). Motsvarande värden för HARVEST-männen var 76,5±0,8 bpm respektive 70,5±0,3 bpm (P<.0001).

Blodtryck och resultat av blodprover efter hjärtrytmegrupp

I tabell 4 visas blodtrycket justerat för förväxlingsfaktorer (se ”Metoder”) hos försökspersonerna med normal hjärtfrekvens och hög hjärtfrekvens. Hos männen i alla populationer var både det systoliska och diastoliska blodtrycket högre hos försökspersonerna med hög hjärtfrekvens. Skillnaden mellan grupperna i diastoliskt blodtryck nådde inte upp till statistisk signifikans i HARVEST-populationen. Inga skillnader i blodtryck enligt hjärtfrekvensnivåerna hittades hos kvinnorna från Tecumseh.

För männen var det totala kolesterolet och triglyceriderna justerade för confounders (se ”Metoder”) mer förhöjda hos försökspersonerna med hög hjärtfrekvens än hos dem med normal hjärtfrekvens. Skillnaderna var signifikanta i Tecumseh- (4,8±0,1 mmol/L jämfört med 4,6±0,04 mmol/L; P=.03) och HARVEST-studierna (5,3±0,1 mmol/L jämfört med 5,1±0,03 mmol/L; P=.02) när det gällde kolesterol och i den belgiska befolkningen när det gällde triglycerider (4,2±0,5 mmol/L jämfört med 3,1±0,1 mmol/L; P=.04). Inga hjärtfrekvensrelaterade skillnader i lipider hittades hos kvinnorna från Tecumseh.

I de belgiska männen visade sig glukos efter belastning vara mycket högre hos försökspersonerna med hög hjärtfrekvens än hos dem med normal hjärtfrekvens, 5,9±0,2 mmol/L hos de förstnämnda och 5,0±0,1 mmol/L hos de sistnämnda (P<.0001). Liknande resultat erhölls för fasteinsulin i Tecumseh-studien (fig. 3): Hos försökspersoner med hög hjärtfrekvens var insulinet signifikant förhöjt jämfört med dem med normal hjärtfrekvens. Skillnaden var större hos det manliga könet.

Diskussion

Förra studier har visat att klinisk hjärtfrekvens i vila är en oberoende riskfaktor för kardiovaskulär sjukdom hos vuxna i allmänhet och kranskärlssjukdom i synnerhet.1234 Patogenesen för sambandet mellan förhöjd hjärtfrekvens och kardiovaskulär sjukdom är dock fortfarande oklar. Ett antal mekanismer för detta samband har postulerats. Uppgifter från djurmodeller tyder på att den aterogena effekten av hög hjärtfrekvens kan vara relaterad till dess effekter på blodflödesegenskaperna, vilket skulle gynna förekomsten av skador på artärväggarna.2021 Enligt vissa författare kan takykardi bara vara ett tecken på dålig fysiologisk kondition och/eller en subklinisk förlust av hjärtreserven.34 Dessutom har det postulerats att en förhöjd hjärtfrekvens kan återspegla en högre konsumtion av tobak eller alkohol,34 vilket är välkända riskfaktorer för hjärt- och kärlsjukdom. En del av effekten på kranskärlssjukdom har tillskrivits högt blodtryck, som i flera studier föreföll konsekvent positivt korrelerat med pulsfrekvensen,567 men arten av detta samband är fortfarande oklar.

Metodologiska frågor

I den här studien har sambandet mellan pulsfrekvens och blodtryck bedömts genom analys av tre populationer. För att bedöma om skillnader i levnadsvanor kan påverka förhållandet mellan takykardi och hypertoni och andra kardiovaskulära riskfaktorer studerade vi två västerländska generalpopulationer från olika geografiska områden.910 Analysen av HARVEST-dataset11 gjorde det möjligt för oss att undersöka om förhållandet mellan takykardi, förhöjt blodtryck och metabola avvikelser gällde även i en hypertonipopulation och att jämföra resultaten av klinikmätningar med dem som erhållits med hjälp av 24-timmarsinspelningar.

Den statistiska analysen av dessa populationer gjorde det möjligt för oss att upptäcka om underliggande faktorer kan ha en liten effekt (mikrofena faktorer) eller en stor effekt (megafena faktorer) på den totala fördelningen av hjärtfrekvensen.22 De flesta kvantitativa egenskaper som hjärtfrekvensen påverkas endast av mikrofena faktorer, som kan vara en produkt av det individuella genomet, miljöpåverkan och deras interaktion.22 Megafena faktorer är sällsynta, men när de finns tenderar de att förskjuta genomsnittsvärdet i den drabbade subgruppen från genomsnittsvärdet hos de personer som inte är drabbade. I detta fall är det troligt att en blandning av två fördelningar förklarar variationen i egenskapen bättre än en enda fördelning. Eftersom fördelningen av hjärtfrekvensen hos de flesta av våra försökspersoner var skev ville vi kontrollera om skevheten berodde på att det fanns två statistiskt skilda populationer. För att göra detta använde vi univariat blandningsanalys, vilket är ett helt objektivt sätt att upptäcka förekomsten av mer än en homogen subpopulation inom en till synes heterogen population.8

Förekomst och klinisk betydelse av takykardi

I den här studien fann vi ett nära samband mellan blodtryck och hjärtfrekvens i alla populationer, och sambandet kvarstod efter justering för andra faktorer som potentiellt påverkar hjärtfrekvensen. Sambandet var starkare hos det manliga könet. Det bör dock påpekas att hjärtfrekvensen endast förklarade en liten del av variansen i BP (4,9 % till 12,2 % hos männen). Även om sambandet mellan hjärtfrekvens och blodtryck verkar vara starkt ur statistisk synvinkel är den kliniska betydelsen av detta samband således minimal. Å andra sidan visade blandningsanalysen att hos männen i alla populationer förklarades detta samband till största delen av en subpopulation av personer med ”hög” hjärtfrekvens som hade högre BP-nivåer. Andelen manliga försökspersoner med takykardi varierade från 8,4 % till 19,3 %. Bland kvinnorna kunde en åtskillnad mellan personer med hög och normal hjärtfrekvens endast konstateras i Tecumseh-studien, men ingen skillnad i blodtryck observerades mellan de två subpopulationerna. En könsrelaterad skillnad i sambandet mellan hjärtfrekvens och blodtryck har tidigare rapporterats av andra författare.25

En annan intressant upptäckt i den aktuella analysen är att män med takykardi också hade höga värden på kolesterol och triglycerider, högt fasteinsulin och förhöjt glukos efter belastning, vilket är karakteristiska drag för insulinresistenssyndromet23 . Detta kan förklara varför personer med förhöjd hjärtfrekvens utvecklar ett ihållande högt blodtryck senare i livet, vilket dokumenterats i prospektiva studier som utförts på antingen unga24 eller vuxna individer.125 Ett högre blodtryck, övervikt och störningar i glukosmetabolismen är alla välkända riskfaktorer för framtida högt blodtryck. Den klustring av dessa riskfaktorer tillsammans med dyslipidemi, kallad syndrom X,23 som konstaterades i den aktuella analysen i subpopulationerna med hög hjärtfrekvens kan förklara varför den kardiovaskulära morbiditeten är högre hos individer med takykardi.

Då vi i den här studien hävdar att en av de viktigaste bestämningsfaktorerna för fördelningen av hjärtfrekvensen i den allmänna befolkningen är en megafenisk faktor, verkar det lämpligt att diskutera denna faktors karaktär och försöka klargöra det patofysiologiska sambandet mellan takykardi, högt blodtryck och de metabola avvikelserna. Som nämnts ovan fann vi i alla manliga populationer en skev fördelning av klinisk hjärtfrekvens och en mycket signifikant korrelation mellan klinisk hjärtfrekvens och kliniskt blodtryck. När vi studerade hjärtfrekvens och blodtryck som uppmättes utanför sjukhuset under ambulanta förhållanden uppvisade hjärtfrekvensen ingen skev fördelning, och dess samband med blodtrycket var svagare. Det är känt att blodtryck och hjärtfrekvens som mäts på kliniken delvis återspeglar läkarens larmreaktion, som kan variera kraftigt från individ till individ.26 Dessutom har det visats att blodtryck och hjärtfrekvens varierar riktningsmässigt på samma sätt som svar på stressfaktorer i det dagliga livet, vilket tyder på att centrala influenser verkar samstämmigt på hjärtat och artärerna.27 Sammantaget tyder dessa resultat på att det sympatiska nervsystemet spelar en viktig roll i kontrollen av hjärtfrekvensen och blodtrycket och tyder på att i de undergrupper av försökspersoner som identifierats som takykardi genom blandningsanalys är sympatisk överaktivitet verksam. Om man antar att takykardi är en markör för onormal autonom kontroll är det lättare att förstå varför den är förknippad med de klassiska dragen hos insulinresistenssyndromet och varför den på lång sikt kan leda till ateroskleros och dess komplikationer. Det har faktiskt visats att sympatisk överaktivitet kan orsaka insulinresistens genom både α- och β-stimulering. Vasokonstriktion medierad av α-adrenerga receptorer verkar försämra skelettmuskulaturens förmåga att använda glukos,28 och α-adrenerg blockad har visat sig förbättra insulinkänsligheten.29 Akut stimulering av β-receptorer med epinefrininfusion orsakar insulinresistens som kan vändas med propranolol.30 Även kronisk β-adrenerg stimulering kan leda till insulinresistens, genom omvandling från en liten till en större andel insulinresistenta snabbkopplande fibrer i skelettmuskulaturen.31 Sambandet mellan hyperinsulinemi och lipidavvikelser har länge varit känt, och de mekanismer som är ansvariga för detta samband har klarlagts.23

Kliniska implikationer

Det inbördes samband mellan hjärtfrekvens, blodtryck och metaboliska avvikelser som visades i den aktuella analysen hos män tyder på att även om takykardi kan avspegla ett kortsiktigt känslomässigt svar på mätförhållandena, så bör det inte betraktas som oskyldigt. Flera bevis tyder på att det så kallade vitrockfenomenet är förknippat med en högre frekvens av skador på målorganen vid hypertoni.101532 Uppgifterna i den aktuella studien kräver således en översyn av attityderna till personer med hög hjärtfrekvens vid klinisk undersökning och föreslår att dessa personer inte ska avfärdas som helt enkelt ”nervösa”. Vi kunde dock inte ge ett generellt fördelningsvärde för att skilja mellan personer med normal och hög hjärtfrekvens.

Tröskelvärdet mellan takykardi och normal hjärtfrekvens som identifierades genom blandningsanalys varierade från 75 till 85 bpm i de tre populationerna. Dessa skillnader beror på variationen i mätningen av hjärtfrekvensen. Faktum är att gränsvärdet var lägre (75 bpm) i den belgiska populationen, där man använde en automatisk apparat och därmed undvek den psykologiska stress som är kopplad till läkarens närvaro. De internationella vetenskapliga sällskapen har fastställt strikta regler för mätning av blodtrycket, medan det inte finns några särskilda rekommendationer för bedömning av hjärtfrekvensen. Ändå är variabilitetskällor vanligare vid mätning av hjärtfrekvensen, som i hög grad kan påverkas av den metod som används (EKG kontra pulsfrekvens) eller av kroppens position. Beräkningen av hjärtfrekvensen kan också påverkas av antalet mätningar, som varierade från två till sex i våra populationer, längden på vilotiden före mätningen/mätningarna eller den tid på dygnet då hjärtfrekvensen mäts.

I den här studien gav vi betydande bevis för den kliniska betydelsen av takykardi, som bör betraktas av kliniker som en viktig riskfaktor för kardiovaskulära sjukdomar. För att fastställa vilka hjärtfrekvensnivåer som bör betraktas som farliga bör de metoder som används för att mäta hjärtfrekvensen noggrant standardiseras i framtida studier.

Reprints requests to Prof Paolo Palatini, MD, Clinica Medica 1, University of Padova, via Giustiniani, 2, 35126 Padova, Italy.