Joe Jackson inledde sin professionella basebollkarriär 1908 i Philadelphia Athletics. Under sina två första år var Jackson upp och ner mellan de mindre och de större ligorna och spelade endast tio matcher med Athletics. Jackson blev alltmer missnöjd och byttes 1911 till Cleveland Naps där han spelade sin första hela säsong. Clevelands organisation skulle så småningom kallas Indians 1915. Det året hade Jackson ett slagsnitt på 0,408, ett rekord som fortfarande gäller för rookiesäsonger. När Jackson kom in i sin karriärs bästa ålder slog han 0,395 och ledde American League i tripplar 1912. Året därpå ledde Jackson ligan med 197 träffar och 0,551 slugging average.
I augusti 1915 byttes Jackson till Chicago White Sox. Även i sin nya omgivning fortsatte hans enorma karriär. År 1917 lyckades Jackson och White Sox med den största bedriften i hela basebollen, en titel i World Series. Under serien slog Jackson 0,307 och ledde White Sox till seger över New York Giants.
1919 befann sig Jackson och White Sox återigen i kampen om ännu en World Series-ring. Jackson slog .351 under den ordinarie säsongen och .375 med perfekt fältarbete i World Series. De starkt favorittippade Sox befann sig i en förlorande kamp mot Cincinnati Reds. Under nästa år, medan han slog .385 och ledde den amerikanska ligan i tripplar, blev Jackson avstängd efter anklagelser om att åtta medlemmar av White Sox kastade den föregående World Series. 1921 frikände en jury i Chicago Jackson från att ha hjälpt till att fixa World Series 1919, men Kenesaw Mountain Landis, Basebollens första kommissionär, gick emot domen och bannlyste alla åtta spelare, inklusive Joe Jackson, från baseboll på livstid.